| 이상반응 |
1) 임상시험(젤잔즈정)
임상시험이 다양한 환경에서 수행되었기 때문에, 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 나타난 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상 환경에서 나타나는 이상반응 비율을 예측할 수 없다.
(1) 류마티스 관절염에 대한 임상시험
안전성 정보는 6-24개월로 각각 기간이 다른 6건의 이중 눈가림, 대조, 다기관 임상시험(시험 I-VI)을 포함한다.
이 시험에서 모든 환자는 중등도에서 중증의 류마티스관절염 환자였다. 이 약 투여군 환자의 평균 연령은 만 52.1세였으며 83.2%가 여성이었다.
장기 안전성 분석을 위한 피험자 분포는 (조기 개발 시험 단계를 포함한) 이중 눈가림, 대조 시험에 참여했고, 두 개의 장기 안전성 시험 중 하나에 참여한 모든 환자를 포함하였다. 장기 안전성 시험의 설계는 임상적 판단에 따라 용량 조절을 허용하였으며 이에 따라 장기 안전성 자료의 해석에는 제한이 있다.
총 6,194명의 환자(제 1상, 2상, 3상 및 장기 연장시험)가 이 약을 투여받았고, 평균 투여기간은 3.13년이었으며, 이 약에 8년까지의 지속적 노출을 근거로 한 누적 총 약물노출은 19,405.8환자-년이었다.
가장 흔하게 보고된 중대한 이상 반응은 중대한 감염이었다.
대조 임상시험에서 첫 3개월동안 가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통, 상기도감염, 코인두염, 설사, 구역 및 고혈압이었다.
이중 눈가림, 위약 또는 메토트렉세이트 대조 시험에서 이 약 투여 후 3개월의 노출 기간 동안 나타난 이상 반응으로 인해 투여 중단한 환자의 비율은 이 약을 투여한 환자의 3.8%, 위약을 투여한 환자의 3.2%이었다.
① 전반적인 감염
제3상 대조 임상시험에서, 0-3개월 동안의 감염률은 총 122명의 위약투여군 중 18.9%(23명)에 비해 이 약 단독투여5 mg 1일 2회 투여군(총 616명)에서 16.2% (100명), 10 mg 1일 2회 투여군(총 642명)에서 17.9% (115명)이었다. DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) 배경치료 제3상 대조 임상시험에서 0-3개월 동안 감염률은 DMARDs와 위약투여군 총 559명 중 18.4%(103명)에 비해 DMARDs와 이 약 5 mg 1일 2회 병용투여군(총 973명)에서 21.3%(207명), DMARDs와 이 약 10 mg 1일 2회 병용투여군(총 969명)에서 21.8% (211명)이었다.
이 약과 관련하여 가장 흔하게 보고된 감염은 상기도 감염, 코인두염 및 요로감염 (각각 환자의 4%, 3% 및 2%) 이었다.
장기 안전성시험에서 이 약의 총 노출 인구(총 4,867명)의 총 감염률은 100환자-년 당 46.1명이었고(5 mg 1일 2회 투여군 43.8명, 10 mg 1일 2회 투여군 47.2명), 단독투여군 총 1,750명 중 감염률은 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 각각 100환자-년 당 48.9명, 41.9명이었다. DMARDs 배경치료를 한 총 3,117명의 환자에서 감염률은 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 각각 100 환자-년 당 41.0명, 50.3명이었다.
② 중대한 감염
단독투여로 6개월 및 24개월 동안 진행된 대조 임상시험에서 중대한 감염의 발생률은 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 각각 100환자-년 당 1.7명, 1.6명이었고, 위약군에서는 100환자-년 당 0명이었다. 메토트렉세이트 단독투여군에서는 100 환자-년 당 1.9명이이었다.
DMARDs 배경치료로 6, 12, 24개월 동안 진행된 임상시험에서 중대한 감염의 발생률은 DMARDs 배경치료 위약 투여군에서 100환자-년 당 1.7명이었으며, DMARDs와 이 약 5 mg 1일 2회 병용투여군에서 100환자-년 당 3.6명, DMARDs와 이 약 10 mg 1일 2회 병용투여군에서 100 환자-년 당 3.4명이었다.
장기 안전성시험의 전체 노출환자에서, 중대한 감염의 전체 발생률은 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 각각 100환자-년 당 2.4명 및 3.0명이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 폐렴, 대상포진, 요로감염, 연조직염, 위장염, 게실염이었다. 기회감염의 사례가 보고되었다.
③ 결핵
임상시험에서, 이 약 투여 후 3개월의 노출 기간 동안, 위약을 투여한 환자, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 결핵이 보고되지 않았다.
이 약 투여 후 12개월의 노출 기간 동안 결핵은 이 약 5 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 0건, 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 6 건 (100환자-년 당 0.5 건)보고되었다. 이 약의 10 mg 과 5 mg 1일 2회 투여군간 비율 차이 (및 해당 95% 신뢰구간)는 100환자-년 당 0.5 (0.1, 0.9) 건이었다.
전신 결핵의 사례가 보고되었다. 결핵 진단 이전 이 약에 대한 노출기간의 중간값은 10 개월 (152일에서 960일 범위)이었다.
④ 기회 감염 (결핵 제외)
임상시험에서, 이 약 투여 후 3개월의 노출 기간 동안, 위약을 투여한 환자, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 기회 감염이 보고되지 않았다.
이 약 투여 후 12개월의 노출 기간 동안 기회 감염은 이 약 5 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 4건 (100환자-년 당 0.3 건), 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 4 건 (100환자-년 당 0.3 건)이 보고되었다. 이 약의 10 mg 과 5 mg 1일 2회 투여군간 비율 차이 (및 해당 95% 신뢰구간)는 100환자-년 당 0.0 (-0.5, 0.5) 건이었다.
기회 감염 진단 이전 이 약에 대한 노출기간의 중간값은 8 개월 (41일에서 698일 범위)이었다.
⑤ 바이러스 재활성화
임상시험에서, 일본 및 한국 환자에서의 대상포진 비율이 다른 모집단에 비해 높게 나타났다. 절대 림프구 수가 1,000 cells/mm3 미만인 환자에서 대상포진의 위험이 증가할 수 있다.
⑥ 악성 종양
임상시험에서, 이 약 투여 후 3개월의 노출 기간 동안, 위약을 받은 환자 중 0 명, 이 약 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회 투여한 환자 중 2 명 (100환자-년 당 0.3 건)에서 비흑색종 피부암 (non-melanoma skin cancer)을 제외한 악성 종양이 보고되었다. 이 약의 10 mg 과 5 mg 1일 2회 투여군간 비율 차이 (및 해당 95% 신뢰구간)는 100환자-년 당 0.3 (-0.1, 0.7) 건이었다.
이 약 투여 후 12개월의 노출 기간 동안, 비흑색종 피부암을 제외한 악성 종양은 이 약 5 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 5건 (100환자-년 당 0.4 건), 이 약 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 7 건 (100환자-년 당 0.6 건)이 보고되었다. 이 약의 10 mg 과 5 mg 1일 2회 투여군간 비율 차이 (및 해당 95% 신뢰구간)는 100환자-년 당 0.2 (-0.4, 0.7) 건이었다. 이러한 악성 종양 중 하나는 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에게서 0에서 12개월 사이에 나타난 림프종 사례였다.
장기 연장 시험에서 관찰된 악성 종양을 포함하여 가장 흔한 악성 종양의 종류는 폐암 및 유방암이었으며, 그 다음으로는 위암, 직장암, 신세포암, 전립선암, 림프종 및 악성 흑색종이었다.
⑦ 실험실 검사
· 림프구
임상시험에서, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여 환자 중 0.3 %에서 ALC가 500 cells/mm3 미만으로 감소하였다.
장기 안전성시험군에서, 이 약 5 mg 1일 2회 투여 및 10 mg 1일 2회 투여 환자 전체의 1.3%에서 ALC가 500 cells/mm3 미만으로 감소하였으며, 8.4%에서 ALC는 500-750 cells/mm3수치로 감소하였다.
ALC가 500 cells/mm3 미만으로 감소하는 것은 중대한 감염의 사례 증가와 관련이 있다.
· 호중구 수
임상시험에서, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여 환자 중 0.08 %에서 ANC가 1,000 cells/mm3 미만으로 감소하였다.
ANC가 500 cells/mm3 미만으로 감소한 경우는 어떤 치료군에서도 관찰되지 않았다.
호중구 감소증과 중대한 감염의 발생 간 확실한 인과관계는 없다.
장기 안전성 임상시험에서 확인된 ANC 감소의 형태와 발생률은 대조 임상 시험에서 관찰된 것과 일치하였다.
· 간 효소 시험
이 약으로 치료받은 환자에서 간 효소 수치가 정상 상한 수치 (upper limit of normal)의 3배 초과(3X ULN)로 증가한 것을 확인하였다. 간 효소 증가를 경험한 환자에서, 병용 DMARDs 용량의 감소, 이 약 투여 중단 혹은 투여량 감소와 같이 치료 요법을 변경한 경우, 간 효소가 감소하거나 정상화되었다.
단독요법의 대조 임상시험에서 (0-3개월) 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군간 ALT 또는 AST 증가의 발생률 차이는 관찰되지 않았다.
제3상 단독투여, 대조 임상시험(0-3개월, 시험 I)에서, 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 ALT가 정상상한수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하는 것이 각각 1.65%, 0.41%, 0%로 관찰되었다. 이 시험에서 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 AST가 정상상한수치의 3배초과(3X ULN)로 증가하는 것이 각각 1.65%, 0.41%, 0%로 관찰되었다.
제3상 단독투여 시험(0-24개월, 시험 VI)에서, 메토트렉세이트, 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 ALT가 정상상한수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하는 것이 각각 7.1%, 3.0%, 3.0%로 관찰되었다. 이 시험에서, 메토트렉세이트, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 AST가 정상상한수치의 3배초과(3X ULN)로 증가하는 것이 각각 3.3%, 1.6%, 1.5%에서 관찰되었다.
DMARDs 배경치료 제3상 대조 임상시험에서 (0-3개월, 시험 II-V), 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여 받은 환자에서 ALT가 정상 상한 수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하였으며 각각 0.9%, 1.24% 및 1.14% 증가한 것으로 관찰되었다. 이러한 시험에서 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여 받은 환자에서 AST가 정상 상한 수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하였으며 각각 0.72%, 0.5% 및 0.31% 증가한 것으로 관찰되었다.
이 약 10 mg을 1일 2회 투여 받은 환자에서 약 2.5개월에, 약물-유도 간 손상이 한 건 보고되었다. 환자의 AST 및 ALT는 정상 상한 수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하였으며, 빌리루빈은 정상 상한 수치의 2배 초과(2X ULN)로 증가하였다. 이 환자는 입원 및 간 생검이 필요했다.
· 지질
임상시험에서, 지질 변수(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 트리글리세라이드)의 용량-관련 증가가 이 약 투여후 1개월 시점에 관찰되었으며, 이후 안정되었다. 대조 임상시험에서 베이스라인에서부터 시험종료시까지(6-24개월) 지질 변수의 변화는 아래와 같다:
- LDL 콜레스테롤의 평균값은 12개월에서 이 약 5 mg 1일 2회 투여군에서 15%, 10 mg 1일 2회 투여군에서 20% 증가, 24개월에서 이 약 5 mg 1일 2회 투여군에서 16%, 10 mg 1일 2회 투여군에서 19% 증가.
- HDL 콜레스테롤의 평균값은 12개월에서 이 약 5 mg 1일 2회 투여군에서 17%, 10 mg 1일 2회 투여군에서 18% 증가, 24개월에서 이 약 5 mg 1일 2회 투여군에서 19%, 10 mg 1일 2회 투여군에서 20% 증가.
- LDL/HDL 비율의 평균값은 이 약을 투여한 환자에서 근본적으로 변하지 않았다.
임상 시험에서 LDL 콜레스테롤 및 ApoB의 증가는 스타틴 요법에 반응하여 이 약 투여 이전 수치로 감소하였다.
장기 안전성 임상시험에서 지질 변수의 증가는 대조 임상시험에서 나타난 것과 일치하였다.
· 혈청 크레아티닌
임상 시험에서, 이 약의 투여와 관련하여 혈청 크레아티닌의 용량-관련 증가가 관찰되었다. 12개월 안전성 분석에서 혈청 크레아티닌의 평균 증가값은 <0.1 mg/dL이었다. 그러나 장기 연장 시험에서 이 약 투여기간이 증가함에 따라, 최대 환자의 2 %가 임상시험계획서의 투여중단 기준인 베이스라인 대비 50% 이상의 크레아티닌 증가를 보여 이 약 투여를 중단하였다. 혈청 크레아티닌 증가의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.
(2) 류마티스 관절염 임상시험에서의 기타 이상 반응
이상반응은 기관계(System Organ Class; SOC) 및 다음의 빈도 정의에 따라 제시되어 있다. 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100-<1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000-<1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000), 빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음).
각 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 나열되어 있다.
표 3. 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응(류마티스 관절염)
| 기관계 |
매우 흔하게 (≥1/10) |
흔하게 (≥1/100-<1/10) |
흔하지 않게 (≥1/1,000-<1/100) |
드물게 (≥1/10,000-<1/1,000) |
빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음) |
| 감염 |
코인두염 |
폐렴, 인플루엔자, 대상포진, 요로감염, 부비동염c, 기관지염, 인두염c |
패혈증, 결핵, 폐구균 폐렴, 세균성 폐렴, 게실염, 신우신염, 연조직염, 세균성 관절염, 단순포진, 바이러스성 위장염, 바이러스 감염 |
중추신경계 결핵, 크립토코쿠스수막염, 요로성 패혈증, 파종성 결핵, 괴사 근막염, 세균혈증, 포도구균혈증, 폐포자충 폐렴, 뇌염, 비정형 미코박테륨 감염, 미코박테륨아비움복합체 감염, 거대세포바이러스 감염 |
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| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함) |
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비흑색종 피부암a |
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| 혈액 및 림프계 |
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백혈구감소증, 빈혈 |
림프구감소증, 호중구감소증 |
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| 면역계 |
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약물과민반응d |
| 대사 및 영양 |
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이상지질혈증, 고지혈증 |
탈수 |
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| 정신계 |
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불면증 |
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| 신경계 |
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두통 |
감각이상 |
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| 혈관계 |
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고혈압 |
정맥혈전색전증e |
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| 호흡기, 흉부 및 종격 |
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호흡곤란, 기침 |
부비동 울혈 |
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| 위장관 |
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복통, 구토, 설사, 구역, 위염, 소화불량 |
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| 간∙담도 |
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|
간지방증 |
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|
| 피부 및 피하조직 |
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발진 |
홍반, 가려움 |
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|
| 근골격계 및 결합조직 |
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근골격통증, 관절통 |
관절종창, 힘줄염 |
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|
| 전신 및 투여부위 |
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발열, 말초 부종, 피로 |
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| 검사 |
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간효소 증가, 혈액 콜레스테롤 증가, 체중 증가, 혈액크레아틴 인산활성효소 증가 |
아미노기전달효소 증가, 간기능 검사 이상, 감마 글루타밀 전달효소 증가, 혈액크레아티닌 증가, 저밀도지질단백질 증가 |
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| 손상, 중독 및 수술 후 합병증 |
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인대 염좌b, 근육긴장 |
|
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a 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다. ‘비흑색종 피부암’은 선호용어(PT)가 아니다: 빈도는 PT인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.
b 이전 PT이었던 ‘관절 염좌’가 MedDRA 17.0에 따라 ‘인대 염좌’로 대체되었다.
c 이 각각의 이상반응은 상기도 감염에 포함된다.
d 자발적 보고 자료(혈관부종 및 두드러기 등의 사례가 관찰됨).
e 정맥혈전색전증은 폐색전증과 심부정맥혈전증 및 망막 정맥 혈전증을 포함한다.
(3) 건선성 관절염에 대한 임상시험
활동성 건선성 관절염 환자(PsA)를 대상으로 2건의 이중맹검, 제3상 임상시험에서 이 약 5 mg 1일 2회 및 10 mg 1일 2회가 투여되었다.
PsA-I(NCT01877668)은 12개월 임상시험으로 기존의 비생물학적 DMARDs에 적절히 반응하지 않으며, 종양괴사인자(TNF) 억제제 투여경험이 없는 환자들이 등록되었다. PsA-I 시험은 3개월의 위약대조 기간을 포함하였고, 아달리무맙 투여군(12개월 동안 1회 40 mg을 매 2주마다 피하투여) 또한 포함하였다.
PsA-II(NCT01882439)은 6개월 동안의 임상시험으로 적어도 1개 이상의 TNF 억제제에 적절히 반응하지 않는 환자들이 등록되었다. 이 시험은 3개월의 위약대조 기간을 포함하였다.
이 2건의 제3상 임상시험에서, 무작위 배정된 238명의 환자들이 이 약 5 mg 1일 2회 투여, 무작위 배정된 236명의 환자들이 이 약 10 mg 1일 2회 투여받았다. 이 임상시험의 모든 환자들은 안정적인 용량의 비생물학적DMARDs 투여(대부분 메토트렉세이트를 투여(79%))가 요구되었다. 무작위 배정된 이 약 투여군 474명에는 65세 이상의 환자 45명(9.5%)과 베이스라인에서 당뇨병이 있었던 환자 66명(13.9%)가 포함되었다.
이 약을 투여받은 활동성 건선성 관절염 환자에서 관찰된 안전성 프로파일은 류마티스 관절염환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사하였다.
2) 시판 후 경험(젤잔즈정)
이 이상반응은 불특정 수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발생빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
혈관질환: 혈전증(폐색전증, 심부정맥혈전증, 동맥혈전증)
[국내 시판 후 조사결과]
○ 류마티스관절염 및 건선성관절염 환자에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 98개월 동안 류마티스관절염 환자 1,009명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.87%(261/1,009명, 388건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현빈도 |
기관계 |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 1.98%(20/1,009명, 23건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 3.07%(31/1,009명, 32건) |
| 흔하지 않게 (0.1~1%미만) |
전신 장애 및 투여 부위 병태 |
- |
안면 부종, 무력증, 흉부 불편감, 전신 부종, 얼굴 종창 |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴, 대상 포진, 연조직염, 세균성 관절염, 인플루엔자, 급성 신우신염, 편도 주위 농양, 진균성 부비동염 |
- |
| 손상, 중독 및 시술 병합증 |
- |
- |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
활액막염 |
류마티스 결절 |
| 각종 신경계 장애 |
단일 신경염 |
어지러움, 단일 신경염, 헤르페스 후 신경통 |
| 각종 위장관 장애 |
- |
변비, 입 궤양 형성 |
| 각종 심장 장애 |
- |
빈맥 |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
전립선암 |
- |
| 신장 및 요로장애 |
- |
배뇨 곤란 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격장애 |
간질성 폐 질환 |
습성 기침 |
| 각종 혈관 장애 |
심부 정맥 혈전증 |
- |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
- |
탈모, 피부염, 습진, 피부 장애 |
| 임상검사 |
- |
체중 감소 |
|
| 상호작용 |
1) 강력한 CYP3A4 억제제: 이 약은 강력한 CYP3A4 억제제 (예, 케토코나졸)와 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 증가한다. 케토코나졸과의 병용투여(토파시티닙의 단회 투여)시 토파시티닙의 AUC 및 Cmax 는 각각 103% 및 16% 증가하였다.
2) 중등도의 CYP3A4 및 강력한 CYP2C19 억제제: 이 약은 중등도의 CYP3A4 억제작용 및 강력한 CYP2C19 억제작용 모두를 나타내는 약물 (예, 플루코나졸)과 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 증가한다. 플루코나졸과의 병용 투여 시 토파시티닙의 AUC 및Cmax는 각각 79% 및 27%증가하였다.
3) 강력한 CYP3A4 유도제: 이 약은 강력한 CYP3A4 유도제 (예, 리팜핀)와 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 감소한다. 리팜핀과의 병용투여시, 토파시티닙의 AUC 및 Cmax는 각각 84% 및 74% 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용투여는 권장되지 않는다.
4) 면역억제제: 이 약은 강력한 면역 억제제 (예, 아자티오프린, 타크로리무스, 사이클로스포린)와 병용 투여하는 경우 면역억제 작용이 증가할 위험이 있다. 약한 CYP3A4억제제인 타크로리무스와 병용 투여 시 토파시티닙의 AUC는 21% 증가하고, Cmax는 9% 감소하였다. 중등도의 CYP3A4억제제인 사이클로스포린과의 병용 투여 시 토파시티닙의 AUC는 73% 증가하고, Cmax는 17% 감소하였다. 류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 궤양성 대장염 환자에서 강력한 면역 억제제와 다양한 용량의 이 약과의 병용에 대해 연구된 바 없다. 이 약은 생물학적 항류마티스제제 또는 강력한 면역억제제와 병용투여해서는 안된다.
5) 류마티스 관절염 환자에게 토파시티닙 1회 5 mg씩, 1일 2회 투여 시 도달하는 항정상태 총 Cmax 의 161배 및 유리(free) Cmax의 268배를 초과하는 농도로 실시한 in vitro 시험에서, 토파시티닙은 사람의 주요 약물대사 물질인 CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4)를 통해 대사되는 약물의 활성을 유의하게 억제하거나, 유도하지 않았다.
이러한 in vitro 결과와 같이 인체 약물 상호작용시험에서도 토파시티닙과 미다졸람(CYP3A4 기질)의 병용 투여 시 미다졸람의 약동학에 변화가 나타나지 않았다.
In vitro 시험은, 류마티스 관절염 환자에서 토파시티닙 1회5 mg, 1일 2회 투여시 도달하는 항정상태의 총 Cmax 및 유리(free) Cmax를 각각 538배, 893배 초과하는 농도에서, 이 약이 사람의 주요 약물대사 물질인 UGTs(uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases; UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7)의 활성을 유의하게 억제하지 않는다는 것을 보여준다.
In vitro자료에 의하면, 토파시티닙은 치료농도에서 P-glycoprotein, 유기음이온 수송 폴리펩티드, 유기음이온 또는 양이온 수송체와 같은 수송체를 억제할 가능성은 낮았다.
6) 건강한 여성 지원자에서 토파시티닙과 병용투여시 경구 피임제(레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올)의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
7) 메토트렉세이트와의 병용 투여(메토트렉세이트 15-25 mg을 1주 1회 투여)는 토파시티닙의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 토파시티닙을 메토트렉세이트 15-25 mg 1주 1회 투여와 병용 시, 메토트렉세이트의 AUC 및 Cmax가 각각 10% 및 13% 감소하였다. 이러한 메토트렉세이트 노출의 감소 정도에 따라 개별적인 메토트렉세이트 투여용량의 변경이 반드시 필요한 것은 아니다.
8) 토파시티닙의 병용 투여는 메트포르민의 약동학에 영향을 주지 않았으며, 이는 건강한 지원자에서 이 약이 유기 양이온 수송체(OCT2)를 저해하지 않는다는 것을 보여준다.
9) 류마티스 환자에서 토파시티닙의 경구 청소율은 시간에 따라 변하지 않으며, 이는 류마티스 관절염 환자에서 이 약이 CYP 효소 활성을 정상화(normalize)하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, 류마티스 관절염 환자에서 이 약을 CYP기질과 병용 투여 시 CYP 기질의 대사가 임상적으로 증가할 것으로 예상되지는 않는다.
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전문/일반
