| 이상반응 |
1) 임상시험에서 나타난 리세드론산나트륨정5mg을 투여한 군에서는 이상반응은 위약군과 유사하였다. 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도였고, 이로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다. 중증의 이상반응을 나타난 환자는 위약군에서 24.9%로 리세드론산나트륨정5mg을 투여한 환자(26.3%)와 유사하였다. 이상반응으로 인해 시험을 중단한 환자는 위약군과 리세드론산나트륨정5mg을 투여한 환자에서 각각 14.4%, 13.5%였다.
2% 이상의 빈도를 나타내고, 리세드론산나트륨정5mg을 투여한 군에서 위약군보다 빈번하게 나타난 이상반응은 아래와 같다.
| 골다공증에 대한 3상 임상시험에서 위약과 비교시 리세드론산나트륨정 투여군에서 보다 빈번하게 나타나는 이상반응 발현율 (2% 이상) |
| 전신계 |
위약 % (1914명) |
리세드론산나트륨정 5mg 투여군 % (1916명) |
| 전신계 감염 요통 동통 복통 목부위 통증 무력감 흉통 신생물 허니아 심혈관계 고혈압 심혈관질환 협심증 소화기계 오심 설사 고창 위염 위장관질환 직장질환 치과질환 혈액·림프계 반상출혈 빈혈 근골격계 관절통 관절 이상 근육통 골통증 골이상 다리경련 활액낭염 건이상 신경계 우울증 현기증 불면증 불안감 신경통 현훈 긴장항진 감각이상 호흡기계 인두염 비염 호흡곤란 폐렴 피부 및 부속기계 발진 가려움증 피부암 특수감각계 백내장 결막염 중이염 비뇨생식기계 요로감염 방광염 |
29.7 23.6 13.1 9.4 4.5 4.3 4.9 3.0 2.5 9.0 1.7 2.4 10.7 9.6 4.2 2.3 2.1 1.9 2.0 4.0 1.9 21.1 5.4 6.3 4.3 3.2 2.6 2.9 2.5 6.2 5.4 4.5 3.0 3.5 3.2 2.1 1.8 5.0 5.0 3.2 2.6 7.2 2.2 1.8 5.4 2.8 2.4 9.7 3.5 |
29.9 26.1 13.6 11.6 5.3 5.1 5.0 3.3 2.9 10.0 2.5 2.5 10.9 10.6 4.6 2.5 2.3 2.2 2.1 4.3 2.4 23.7 6.8 6.6 4.6 4.0 3.5 3.0 3.0 6.8 6.4 4.7 4.3 3.8 3.3 2.2 2.1 5.8 5.7 3.8 3.1 7.7 3.0 2.0 5.9 3.1 2.5 10.9 4.1 |
때때로 (0.1-1%) 십이지장염과 설염이 나타났다. 드물게(<0.1%) 비정상적인 각 기능 검사 결과가 보고되었다.
임상검사 수치는 무증후성(asymptomatic)의 혈중 칼슘과 인의 농도가 약간 감소하였다. 리세드론산나트륨정5mg을 6개월 동안 투여 받은 환자에게서 혈중 칼슘농도는 평균 0.8%, 혈중 인농도는 평균 2.7% 감소하였다. 리세드론산나트륨정5mg을 투여받은 군과 대조군 모두에게 9명(0.5%)씩 모두 18명에서 혈중 인농도가 8mg/dl이하로 나타났다. 혈중 인 농도 2mg/dl이하로 나타난 환자는 14명으로 리세드론산나트륨정5mg을 투여받은 환자에게 11명(0.6%), 대조군 환자에게 3명(0.2%)이었다.
내시경 소견에서 임상시험에서 참여한 환자의 상당수가 이미 위장관 질환을 앓고 있으며, 비스테로이드성 소염제나 아스피린을 병용투여하고 있었다. 시험자는 중등도 또는 중증의 위장관 질환을 호소하는 환자에 대하여 내시경 검사를 실시하였으며 리세드론산나트륨정5mg을 투여 받은 군과 대조군 동일한 수(각 75명, 11.9%)에 대하여 검사가 이루어졌다. 내시경검사에서 식도, 위, 십이지장 점막이 정상으로 나타난 경우에는 대조군 20%, 리세드론산나트륨정5mg을 투여 받은 군 21%로서 유사하였다. 시험을 중단한 환자와 내시경 검사에서 이상 소견을 나타낸 환자는 리세드론산나트륨정5mg을 투여받은 군과 대조군에서 유사하게 나타났다. 경증의 십이지장염을 나타낸 환자는 리세드론산나트륨정5mg을 투여 받은 군에서 많았으나 십이지장궤양을 나타낸 환자의 수는 대조군에서 더 많았다. 이러한 증상을 나타내는 환자 중 임상적으로 중요한 증후(천공, 궤양, 출혈)을 나타내는 환자의 수는 두 군 간에 서로 유사하다(대조군 51%, 리세드론산나트륨정5mg을 투여한 군 39%).
2) 폐경기 여성을 대상으로 리세드론산나트륨정 5mg 1일 1회 투여와 리세드론산나트륨정35mg 1주 1회 투여를 비교한 1년 동안의 이중맹검, 다기관 임상시험에서, 두 투여용법의 전반적인 안전성 및 내약성 양상은 유사하게 관찰되었다. 본 임상시험 중 환자의 2% 이상에서 발현된 이상반응은 아래와 같다. 이상반응은 약물과의 인과관계와 관계 없이 기재하였다.
| 1일 1회 투여와 주1회 투여를 비교한 임상시험에서 2% 이상의 환자에서 발현된 이상반응 |
| 전신계 |
리세드론산나트륨정5mg 1일 1회 투여군 % (480명) |
리세드론산나트륨정35mg 1주 1회 투여군 % (485명) |
| 전신계 감염 사고로 인한 상해 통증 요통 유행성감기증후군 복통 두통 과량투여 무력감 흉통 알레르기 반응 종양 목부위 통증 심혈관계 고혈압 실신 혈관확장 소화기계 변비 소화불량 구역 설사 위장관염 고창 대장염 위장관 질환 구토 구갈 대사·영양관련 질환 말초성 부종 근골격계 관절통 외상성 골절 근통(근육류마티즘) 관절염 활액낭염 골통증 신경계 현기증 불안감 우울증 현훈 호흡기계 기관지염 부비강염 인두염 기침증가 폐렴 비염 피부 및 부속기계 발진 가려움증 특수감각계 백내장 비뇨생식기계 요로감염 |
19.0 10.6 7.7 9.2 7.1 7.3 7.3 6.9 3.5 2.3 1.9 0.8 2.7 5.8 0.6 2.3 12.5 6.9 8.5 6.3 3.8 3.3 0.8 1.9 1.9 2.5 4.2 11.5 5.0 4.6 4.8 1.3 2.9 5.8 0.6 2.3 2.1 2.3 4.6 4.6 3.1 0.8 2.3 3.1 1.9 2.9 2.9 |
20.6 10.7 9.9 8.7 8.5 7.6 7.2 6.8 5.4 2.7 2.5 2.1 1.2 4.9 2.1 1.4 12.2 7.6 6.2 4.9 3.5 3.1 2.5 2.5 2.5 1.4 1.6 14.2 6.4 6.2 4.1 2.5 1.4 4.9 2.7 2.3 1.6 4.9 4.5 2.9 2.5 2.5 2.1 4.1 2.3 1.9 5.2 |
3) 폐경기 여성을 대상으로 리세드론산나트륨정 5mg 1일 1회 투여와 리세드론산나트륨정 150mg 월 1회 투여를 비교한 1년 동안의 이중맹검, 다기관 임상시험에서, 두 투여용법의 전반적인 안전성 및 내약성 양상은 유사하게 관찰되었다. 본 임상시험 중 환자의 2% 이상에서 발현된 이상반응은 아래와 같다. 이상반응은 약물과의 인과관계와 관계없이 기재하였다.
| 1일 1회 투여와 월 1회 투여를 비교한 임상시험에서 2% 이상의 환자에서 발현된 이상반응 |
| 신체기관별 분류 |
리세드론산나트륨정 5mg 1일 1회 투여군 % (642명) |
리세드론산나트륨정 150mg 월 1회 투여군 % (650명) |
| 소화기계 상복부통 설사 구역 변비 소화불량 구토 복통 위장가스 위염 복부팽만감 열공탈장 구강건조 감염 인플루엔자 비인두염 요로감염 기관지염 위장관염 상기도염 방광염 근골격계 요통 관절통 골관절염 사지통증 근경직 근육통 경부통증 전신계 무력증 흉통 발열 넘어짐 신경계 두통 어지럼증 심혈관계 고혈압 호흡기계 기침 정신신경계 우울증 대사 및 영양이상 고콜레스테롤혈증 |
6.1 4.7 6.9 7.3 4.4 3.6 3.3 2.6 1.9 2.0 2.3 2.0 4.2 6.2 3.6 4.4 2.2 1.2 2.0 6.4 7.3 3.0 2.6 1.2 1.1 2.0 2.2 1.2 0.8 3.3 4.8 1.9 4.8 1.2 1.2 0.8 |
8.2 8.2 6.2 5.8 5.1 4.5 3.5 2.3 2.3 2.2 0.8 0.3 8.9 5.8 5.7 3.1 2.8 2.0 0.9 5.7 5.5 3.7 2.8 2.6 2.0 1.7 3.1 2.0 2.0 4.6 4.5 2.0 4.6 2.3 2.0 2.2 |
약을 투여한 첫 3일 이내에 발열 또는 인플루엔자 유사증상이 나타나 7일 이내로 지속되는 급성기 반응 양 증상은 리세드론산나트륨정 150 mg 월 1회 투여군에서 1.4%, 리세드론산나트륨정 5mg 1일 1회 투여군에서는 0.2%에서 보고되었다.
리세드론산나트륨정 150mg 월 1회 투여군이 리세드론산나트륨정 5mg 1일 1회 투여군보다 설사로 인한 투약 중단률이 다소 높았으며 (각각 0.8%, 0.0%), 이러한 소화기계 이상반응은 대부분 투여 첫 수일 이내에 발생하였다. 구토 증상으로 인한 투약 중단은 두 군에서 동일한 수준으로 나타났다(각각 0.3%, 0.3%).
리세드론산나트륨정 150mg 투여군에서 포도막염, 공막염, 홍채염과 같은 눈의 염증을 경험한 환자는 없었으나, 리세드론산나트륨정 5mg에서는 두 명의 환자에서 홍채염이 나타났다.
실험실 검사 결과, 리세드론산나트륨 150mg 월 1회 투여군과 리세드론산나트륨 5mg 1일 1회 투여군에서 12개월 후의 혈중 칼슘은 각각 0.3%, 0.1% 증가하였고, 인산염은 2.3%씩 감소하였으며, PTH는 각각 4.8%, 8.3% 증가하였다. 또한 투여 후 첫 1개월이 지난 시점에서 리세드론산나트륨150mg 월 1회 투여군이 리세드론산나트륨5mg 1일 1회 투여군에서보다 저칼슘혈증 발생율이 약간 높게 나타났으나 (각각 2.2%, 0.2%), 이후의 저칼슘혈증의 발생율은 두 투여군에서 유사하였다 (약 2%).
4) 남성의 골다공증
285명의 남성 골다공증환자를 대상으로 한 리세드론산나트륨정35mg의 위약대조임상시험 결과에서 골밀도는 증가시켰으나 골절 발생 빈도에는 유의한 차이가 없었다. 전반적인 안전성 및 유효성은 폐경 후 여성의 골다공증 임상시험에서 보고된 이상반응과 유사하였다. 추가로 양성전립선비대 (리세드론산나트륨35mg군 5%, 위약군 3%), 신석증 (각각 3%, 0%), 부정맥 (각각 2%, 0%) 이었다.
5) 리세드론산나트륨 35mg 및 콜레칼시페롤 5,600IU 복합제
골다공증을 앓고 있는 폐경 후 여성(158명) 및 남성(6명)에서의 16주 다기관 공동, 이중맹검, 활성대조군 비교시험에서, 리세드론산나트륨 및 콜레칼시페롤의 복합제군은 위장관계(12건), 근골격계(6건) 약물이상반응을 포함하여 총 18명에서 21건의 약물이상반응이 보고되었으며, 리세드론산나트륨군에서 위장관계(10건), 근골격계(6건) 약물이상반응을 포함하여 총 16명에서 24건의 약물이상반응이 보고되어, 리세드론산나트륨 및 콜레칼시페롤 복합제 안전성 프로필은 리세드론산나트륨에서와 유사하였다.
6) 리세드론산나트륨150mg 및 콜레칼시페롤30000IU 복합제
골다공증을 앓고 있는 폐경 후 여성(150명)에서의 16주 다기관 공동, 이중맹검, 활성대조군 비교시험에서, 리세드론산나트륨150mg 및 콜레칼시페롤30000IU의 복합제군은 근골격계(40건), 위장관계(32건) 등 총 34명에서 106건의 약물이상반응이 보고되었으며, 리세드론산나트륨150mg군에서 근골격계(32건), 위장관계(23건) 등 총 33명에서 82건의 약물이상반응이 보고되었다. 리세드론산나트륨150mg 및 콜레칼시페롤30000IU 복합제 안전성 프로필은 리세드론산나트륨150mg과 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
7) 외국 시판 후 조사(리세드론산나트륨 단일제)
스티븐스-존슨증후군(피부점막안증후군), 독성 표피 괴사용해를 포함하는 중증의 피부반응, 혈관부종, 발진, 물집을 포함하는 과민반응, 피부반응 등이 매우 드물게 보고되었다.
식도염, 식도궤양 및 위궤양과 같은 상부 위장관 이상이 보고되었다. 근골격계에서 골통, 관절통, 근육통이 드물게 보고되었다. 홍채염과 포도막염을 포함한 눈의 염증과 턱뼈괴사가 매우 드물게 보고되었다. AST(Aspartate aminotransferase), ALT(Alanine aminotransferase), 감마 GTP(gamma-glutamyl transpeptidase)의 현저한 상승을 수반하는 간기능 장해, 황달이 보고되었다(빈도불명). 외이도 골괴사증이 매우 드물게 보고되었다(비스포스포네이트 계열 이상 반응).
8) 국내 시판 후 조사
(1) 리세드론산나트륨 단일제
국내에서 6년동안 933명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 18.86%(176/933명, 320건)로 보고되었고, 이 중 리세드론산나트륨과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 6.65%(62명/933명, 85건)으로 소화불량 1.71%(16명/933명, 17건), 식욕부진 0.64%(6명/933명, 6건), 오심 0.64%(6명/933명, 6건), 근육통 0.54%(5명/933명, 5건), 복통 0.43%(4명/933명, 4건), 무력증 0.43%(4명/933명, 4건), 가슴쓰림 0.32%(3명/933명, 3건), 명치 통증 0.32%(3명/933명, 4건) 등의 순으로 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응은 1.29%(12명/933명, 15건)으로 식욕부진 0.64%(6명/933명, 6건), 가슴불쾌, 두근거림, 발한 증가, 안면홍조, 작열감, 신장결석, 트림, 혈뇨, 열이 각각 0.11% (1명/933명, 1건)이었다.
(2) 리세드론산나트륨 35mg 및 콜레칼시페롤 5,600IU 복합제
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 이 약을 투여받은 602명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.3%(20/602명, 총 21건)로 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.5%(3/602명, 총 3건)로, 지방간, 혈청알칼린포스파타제증가, 얼굴부종 각각 0.2%(1/602명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 얼굴부종 0.2%(1/602명, 1건)이 보고되었다.
국내 시판 후 실시한 임상시험 결과, 이 약을 투여한 806명에서 예상치 못한 약물이상반응은 부종, 얼굴부종, 탈모, 이상후각 각 0.12%(1/806명, 1건)이 보고되었다.
|
전문/일반
