| 이상반응 |
○에르투글리플로진 및 시타글립틴
제2형 당뇨병 환자 990명이 참여한 26주간 임상시험 3건에서 에르투글리플로진 및 시타글립틴 병용투여의 안전성이 평가되었다; 에르투글리플로진 5 mg 또는 15 mg 및 시타글립틴 100 mg 1일 1회 병용투여 하여 각각의 구성성분과 비교한 요인 설계 임상시험, 메트포르민과 시타글립틴 100 mg 1일 1회 병용투여 요법에 에르투글리플로진 5 mg 또는 15 mg 추가한 위약 대조시험, 에르투글리플로진 5 mg 또는 15 mg과 시타글립틴 100 mg 1일 1회 초기 병용요법의 위약 대조 시험[14. 전문가를 위한 정보, 3) 임상시험 정보 항 참조] 이 3건의 임상시험에서 약물이상반응의 발생률 및 종류는 에르투글리플로진으로 보였던 약물이상반응과 유사하였다. 시타글립틴을 포함한 이 3건의 임상시험에서 에르투글리플로진의 3건의 위약 대조 시험과 비교하여 추가로 확인된 약물이상반응은 없었다.
○에르투글리플로진
1) 임상시험
위약 대조 연구의 통합 분석
26주간 진행된 3건의 위약 대조 임상시험으로부터 얻은 자료를 표1에 나타내었다. 에르투글리플로진은 이 중 1건의 연구에서 단독요법으로 사용되었고, 2건의 연구에서 병용요법으로 사용되었다. 이 자료에서 1,029명의 환자가 에르투글리플로진을 투여하였고 평균 투여기간은 약 25주였다. 환자는 에르투글리플로진 5 mg (n=519), 에르투글리플로진 15 mg (n=510), 또는 위약 (n=515)을 1일 1회 투여 받았다. 환자 평균 연령은 57세였고 75세 이상은 전체의 2%였다. 53%가 남자였으며 백인 73%, 아시아인 15%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 7%이었다. 연구 시작시점에 평균 당뇨 유병기간은 7.5년이었으며 평균 HbA1c는 8.1%였고, 19.4%에서 당뇨병성 미세혈관 합병증이 확인되었다. 기저치에서 신장 기능은 모든 군에서 평균 eGFR 88.9 mL/min/1.73 m2로 정상 또는 경증의 신기능 이상자가 97%였고 중등증 신기능 이상자는 환자의 3%였다.
표1은 에르투글리플로진의 사용과 관련된 일반적인 이상사례를 보여준다. 이러한 이상사례는 베이스라인에서 나타나지 않았고 위약보다는 에르투글리플로진에서 더 흔하게 나타났으며 에르투글리플로진을 투여한 환자에서 적어도 2% 이상으로 나타났다.
표1. 3개의 26주 위약대조연구1로부터 에르투글리플로진 투여군에서 2% 이상 보고된 이상사례
| 이상사례 |
위약 N = 515 (%) |
에르투글리플로진 5 mg N = 519 (%) |
에르투글리플로진 15 mg N = 510 (%) |
| 여성 생식기 진균감염2 |
3.0% |
9.1% |
12.2% |
| 남성 생식기 진균감염3 |
0.4% |
3.7% |
4.2% |
| 요로 감염4 |
3.9% |
4.0% |
4.1% |
| 두통 |
2.3% |
3.5% |
2.9% |
| 질 소양증5 |
0.4% |
2.8% |
2.4% |
| 증가된 배뇨6 |
1.0% |
2.7% |
2.4% |
| 비인두염 |
2.3% |
2.5% |
2.0% |
| 등 통증 |
2.3% |
1.7% |
2.5% |
| 체중감소 |
1.0% |
1.2% |
2.4% |
| 목마름7 |
0.6% |
2.7% |
1.4% |
1 3개의 위약대조연구는 1개의 단독요법 연구와 2개의 병용요법 연구(메트포르민, 메트포르민 및 시타글립틴)을 포함한다.
2 여성 생식기 진균감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염. 백분율은 각 그룹의 여성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 에르투글리플로진 5 mg(N=252), 에르투글리플로진 15 mg(N=245)이었다.
3 남성 생식기 진균감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염. 백분율은 각 그룹의 남성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=280), 에르투글리플로진 5 mg(N=267), 에르투글리플로진 15 mg(N=265)이었다.
4 요로감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 방광염, 배뇨통, 연쇄상구균성 요로감염, 요도염, 요로감염
5 질 소양증은 다음의 이상사례를 포함한다; 외음질 소양증, 생식기 소양증. 백분율은 각 그룹의 여성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 에르투글리플로진 5 mg(N=252), 에르투글리플로진 15 mg(N=245)이었다.
6 증가된 배뇨는 다음의 이상사례를 포함한다; 빈뇨증, 절박뇨, 다뇨증, 뇨량 증가 및 야뇨증.
7 목마름은 다음의 이상사례를 포함한다; 목마름(thirst), 입마름(dry mouth), 조갈증 및 마른 목 (dry throat).
2) 특정 이상반응
①혈량 저하
에르투글리플로진은 삼투성 이뇨를 일으키고, 이로 인해 특히 신장 기능이 저하된(eGFR 60 mL/min/1.73 m2 미만) 환자에서 혈관 내 용적 감소 및 혈량 저하 관련 이상반응을 유발할 수 있다. 중등도 신기능 장애 환자 대상의 임상시험에서 혈량 저하 관련 약물이상반응(예, 탈수, 체위성 어지러움, 실신전상태, 실신, 저혈압 및 기립성 저혈압) 발생률은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약군에서 각각 4.4%, 1.9%, 0%였다. 에르투글리플로진은 용적 감소의 위험이 높은 환자에서 저혈압의 위험을 높일 수 있다.
➁케톤산증
VERTIS CV 연구에서 케토산증은 에르투글리플로진 투여 환자 중 19명(0.3%)과 위약 투여 환자 중 2명(0.1%)에서 관찰되었다.
단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상 시험 7개에서 케톤산증은 에르투글리플로진 투여 환자 중 3명(0.1%), 대조약 투여 환자 중 0명(0.0%)에서 관찰되었다.
➂신기능에 대한 영향
에르투글리플로진의 사용은 에르투글리플로진 투여 후 몇 주간의 혈청 크레아티닌의 증가 및 eGFR 감소를 일으키며, 이러한 변화는 안정화된다. 중등도 신기능 장애를 가진 환자에게서 평균값이 더 크게 변화하는 것이 관찰되었다.
장기간 심혈관계 시험(VERTIS CV 시험)에서 초기 혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소가 에르투글리플로진을 투여하기 시작한 몇 주 동안 관찰되었다(6주 시점 베이스라인 대비 eGFR 변화량 : 5 mg, 15 mg 및 위약군 각각 –2.7, -3.8, 및 –0.4 mL/min/1.73 m2). 초기 감소는 이후 52주까지 베이스라인으로 회복되는 양상을 보였다(52주 시점 베이스라인 대비 eGFR 변화량 : 5 mg, 15 mg 및 위약군 각각 –0.4, -1.1, 및 –0.2 mL/min/1.73 m2).
신장 관련 이상반응(예, 급성 신장 손상, 신장애, 급성 전신장성 부전(acute prerenal failure))이 에르투글리플로진을 투여한 환자, 특히 중등도 신장애 환자에서 발생할 수 있고, 중등도 신장애 환자에서 신장 관련 약물이상반응의 발생률은 에르투글리플로진 5 mg군, 15 mg군, 위약군에서 각각 2.5%, 1.3%, 0.6%였다.
VERTIS CV에서 신장 관련 이상 반응(예: 급성 신 손상, 신 기능 장애, 급성 신전성 신부전)의 발생률은 전체 시험대상자의 경우 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 각각 4.7%, 4.2%, 4.3%였으며, 중등도 신기능 장애 환자에서는 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 각각 10.2%, 9.7%, 10.0%였다.
➃하지절단
확립된 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 장기 심혈관 결과 연구인 VERTIS CV시험에서 비 외상성 하지 절단(주로 발가락 부분)의 사건 발생률은 추적 관찰 100명-년 당 에르투글리플로진 투여군 및 위약군에서 각각 0.6, 0.5로, 두 군 간의 차이는 0.1(95% CI -0.1 – 0.3)이었다.
단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상시험 7개에서 비 외상성 하지절단이 보고되었으며 대조군 1,450명 중 1명(0.1%), 에르투글리플로진 5 mg 투여군 1,716명 중 3명(0.2%) 및 에르투글리플로진 15 mg 투여군 1,693명에서 8명(0.5%)가 보고되었다.
➄저혈당
저혈당의 발생률을 임상시험 별로 표2에 나타내었다.
표2. 위약 대조 임상시험에서 관찰된 전체* 저혈당 및 중증† 저혈당의 발생률
| 단독요법 (26주) |
에르투글리플로진 5 mg (N =156) |
에르투글리플로진 15 mg (N = 152) |
위약 (N = 153) |
| 전체 [N (%)] |
4 (2.6) |
4 (2.6) |
1 (0.7) |
| 중증 [N (%)] |
0 (0.0) |
2 (1.3) |
0 (0.0) |
| 메트포르민과 병용 (26주) |
에르투글리플로진 5 mg (N = 207) |
에르투글리플로진 15 mg (N = 205) |
위약 (N = 209) |
| 전체 [N (%)] |
15 (7.2) |
16 (7.8) |
9 (4.3) |
| 중증 [N (%)] |
1 (0.5) |
0 (0.0) |
1 (0.5) |
| 메트포르민 및 시타글립틴과 병용 (26주) |
에르투글리플로진 5 mg (N = 156) |
에르투글리플로진 15 mg (N = 153) |
위약 (N = 153) |
| 전체 [N (%)] |
7 (4.5) |
3 (2.0) |
5 (3.3) |
| 중증 [N (%)] |
1 (0.6) |
0 (0.0) |
1 (0.7) |
| 중등도 신장애 환자에서 인슐린 및/또는 인슐린 분비 촉진제 병용 (26주) |
에르투글리플로진 5 mg (N = 148) |
에르투글리플로진 15 mg (N = 143) |
위약 (N = 133) |
| 전체 [N (%)] |
53 (35.8) |
39 (27.3) |
48 (36.1) |
| 중증 [N (%)] |
5 (3.4) |
3 (2.1) |
3 (2.3) |
| 인슐린과 병용 (+/-메트포르민) (18주) |
에르투글리플로진 5 mg (N=348) |
에르투글리플로진 15 mg (N=370) |
위약 (N=347) |
| 전체 [N (%)] |
137 (39.4) |
144 (38.9) |
130 (37.5) |
| 중증 [N (%)] |
13 (3.7) |
19 (5.1) |
12 (3.5) |
| 설포닐우레아와 병용 (18주) |
에르투글리플로진 5 mg (N=55) |
에르투글리플로진 15 mg (N=54) |
위약 (N=48) |
| 전체 [N (%)] |
4 (7.3) |
5 (9.3) |
2 (4.2) |
| 중증 [N (%)] |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
| 메트포르민 및 설포닐우레아와 병용 (18주) |
에르투글리플로진 5 mg (N=100) |
에르투글리플로진 15 mg (N=113) |
위약 (N=117) |
| 전체 [N (%)] |
20 (20.0) |
30 (26.5) |
17 (14.5) |
| 중증 [N (%)] |
2 (2.0) |
2 (1.8) |
1 (0.9) |
| |
|
|
|
|
* 전체 저혈당 사건: 혈장 또는 모세혈관 포도당 70 mg/dL (3.9 mmol/L) 이하
† 중증 저혈당 사건: 혈중 포도당과 상관없이 발작을 경험하거나 의식을 잃거나 타인의 도움이 필요한 사건
➅생식기 진균 감염
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 여성 생식기 진균 감염(예: 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염)은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약 군에서 각각 9.1%, 12.2%, 3.0% 발생하였다. 여성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 에르투글리플로진 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.6% 및 0%였다.
동일한 3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 남성 생식기 진균 감염(예: 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염)의 발생률은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약 군에서 각각 3.7%, 4.2%, 0.4%였다. 남성 생식기 진균 감염은 포경수술을 받지 않은 남성들에서 더 흔했다. 남성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 에르투글리플로진 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.2%와 0%였다. 에르투글리플로진을 투여받은 남성환자 1,729명 중 8(0.5%)에서 포경이 보고되었다.
➆요로 감염
VERTIS CV 연구에서 요로 감염(예: 요로감염, 방광염, 배뇨곤란)은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약군에서 각각 12.2%, 12.0%,10.2% 발생하였다. 중대한 요로 감염의 발생률은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약군에서 각각 0.9 %, 0.4 %, 0.8 %였다.
➇실험실적 검사
저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 상승
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 에르투글리플로진 투여 환자에서 LDL-C값이 용량 의존적으로 증가하는 것이 관찰되었다. 위약 군과 비교한 LDL-C의 기저상태 대비 변화 백분율 평균은 에르투글리플로진 5 mg군과 에르투글리플로진 15 mg군에서 각각 2.6%와 5.4%였다. 기저상태 LDL-C 평균 범위는 모든 치료군에서 96.6 - 97.7 mg/dL였다.
헤모글로빈 상승
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 헤모글로빈 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약군에서 각각 0.46 g/dL(3.5%), 0.48 g/dL(3.5%), -0.21 g/dL(-1.4%)였다. 기저상태 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 13.90 - 14.00 g/dL였다. 치료 종료 시점에 헤모글로빈 수치가 2 g/dL 넘게 상승하고, 정상상한치를 넘은 환자는 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약군에서 각각 0.2%, 0.4%, 0.0%였다.
혈청 인산염 상승
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균 변화량(백분율 변화량)은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약군에서 각각 0.21 mg/dL(6.8%), 0.26 mg/dL(8.5%), 0.04 mg/dL(1.9%)였다. 기저상태의 혈청 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 3.53 -3.54 mg/dL였다. 1건의 중등도 신기능 장애 환자 대상의 임상시험에서 26주 후 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균 변화량(백분율 변화량)은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약군에서 각각 0.29 mg/dL(9.7%), 0.24 mg/dL(7.8%), -0.01 mg/dL(0.8%)였다.
○시타글립틴
1) 임상시험
위약 대조 연구의 통합 분석
임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 비율을 반영할 수 없다.
시타글립틴의 임상시험에서 시타글립틴을 단독요법 또는 병용요법(메트포르민, 또는 피오글리타존, 또는 로시글리타존 및 메트포르민)으로 투여한 경우 이상반응 및 저혈당의 발생빈도는 위약에서 보고된 것과 전반적으로 유사하였다. 이상반응에 의해 치료를 중단한 경우도 위약 군과 유사하였다.
글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민 병용요법 시 시타글립틴 투여군의 이상반응 발생빈도가 위약 군보다 높았다[표5]. 이는 시타글립틴 투여군에서 저혈당 발생빈도가 높았던 것에 일부 기인한다. 이상반응에 의한 치료중단은 위약군과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 2건의 위약 대조 단독요법 연구에 매일 시타글립틴 100 mg 및 200 mg, 위약을 투여한 군이 포함되었다. 5건의 위약 대조 추가 병용요법 연구는 각각 메트포르민, 피오글리타존, 로시글리타존 및 메트포르민, 글리메피리드(±메트포르민), 또는 인슐린(±메트포르민)이 있다. 이들 임상시험에서 안정된 용량의 기존 치료 요법으로 혈당 조절이 불충분한 환자는 시타글립틴 100 mg 또는 위약을 매일 추가로 병용투여 하도록 무작위 배정되었다. 18주 이상 지속된 임상시험에서 저혈당을 제외하고 인과관계 평가와 관계없이 시타글립틴 100 mg을 매일 복용한 환자 중 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 표3과 같다. 저혈당의 발생빈도는 표5와 같다.
표3. 시타글립틴 단독요법 또는 병용요법(피오글리타존, 또는 로시글리타존 및 메트포르민, 또는 글리메피리드(±메트포르민))과의 위약 대조 임상시험: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응†
| 이상반응 |
환자수 (%) |
| 단독요법 (18 또는 24주) |
시타글립틴 100 mg (443명) |
위약 (363명) |
| 비인두염 |
23 (5.2) |
12 (3.3) |
| 피오글리타존과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100 mg + 피오글리타존 (175명) |
위약 + 피오글리타존 (178명) |
| 상기도감염 |
11 (6.3) |
6 (3.4) |
| 두통 |
9 (5.1) |
7 (3.9) |
| 로시글리타존 및 메트포르민과의 병용요법 (18주) |
시타글립틴 100 mg + 로시글리타존 + 메트포르민 (181명) |
위약 + 로시글리타존 + 메트포르민 (97명) |
| 상기도감염 |
10 (5.5) |
5 (5.2) |
| 비인두염 |
11 (6.1) |
4 (4.1) |
| 글리메피리드 (±메트포르민)와의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100 mg + 글리메피리드(±메트포르민) (222명) |
위약 + 글리메피리드(±메트포르민) (219명) |
| 비인두염 |
14 (6.3) |
10 (4.6) |
| 두통 |
13 (5.9) |
5 (2.3) |
† ITT (Intent-to treat) 피험자군
24주간 시타글립틴과 메트포르민을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 없었다.
24주간 시타글립틴과 안정된 용량의 인슐린(±메트포르민)을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응은 없었다[저혈당은 표5 참조]. 또 다른 24주간 인슐린 강화 기간(±메트포르민) 동안 시타글립틴을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 설사였다(시타글립틴 5.2%; 위약 3.3%).
54주간 시타글립틴과 로시글리타존 및 메트포르민을 추가 병용투여한 환자[표3 관련]에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은: 상기도감염(시타글립틴 15.5%, 위약 6.2%), 비인두염(11.0%, 9.3%), 말초부종(8.3%, 5.2%) 및 두통(5.5%, 4.1%)였다.
2건의 단독요법 임상시험, 메트포르민 추가 병용요법 임상시험 및 피오글리타존 추가 병용요법 임상시험의 종합분석 결과, 시타글립틴을 투여한 환자에서 특정 위장관 이상반응의 발생은 다음과 같다: 복통(시타글립틴 100 mg 2.3%, 위약 2.1%), 구역(시타글립틴 100 mg 1.4%, 위약 0.6%), 설사(시타글립틴 100 mg 3.0%, 위약 2.3%).
24주간 실시된 위약 대조 요인설계 임상시험(factorial trial)에서 시타글립틴과 메트포르민을 초기 병용투여 시 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되거나 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 표4와 같다.
표4. 시타글립틴과 메트포르민의 초기병용요법: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 시타글립틴 단독투여, 메트포르민 단독투여, 위약보다 빈번히 보고된 이상반응†
| 이상반응 |
환자수(%) |
| 위약 (176명) |
시타글립틴 100 mg 1일1회 (179명) |
메트포르민 500 또는 1000 mg 1일 2회‡ (364명) |
시타글립틴 50 mg 씩 1일 2회 + 메트포르민 500 또는 1000 mg씩 1일 2회‡ (372명) |
| 상기도감염 |
9 (5.1) |
8 (4.5) |
19 (5.2) |
23 (6.2) |
| 두통 |
5 (2.8) |
2 (1.1) |
14 (3.8) |
22 (5.9) |
† ITT (Intent to treat) 피험자군
‡ 메트포르민 저용량, 고용량을 투여한 환자의 통합자료
시타글립틴의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
① 췌장염
시타글립틴 100 mg/일군(N=5,429) 또는 이에 상응하는 대조군(활성대조약 또는 위약)(N=4,817)에 무작위 배정된 10,246명 환자에 대한 19개 이중맹검 임상시험의 결과를 취합 분석하였을 때, 각 군에서의 급성 췌장염의 발생률은 100 환자-년수(patient-years)당 0.1이었다(시타글립틴군에서는 4,708 환자-년수 중 4명의 환자에서, 대조군에서는 3,942 환자-년수 중 4명의 환자에서 보고됨). TECOS 심혈관계 안전성 임상시험에서, 급성 췌장염의 발생률은 시타글립틴군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.11(23/7,332명, 25건), 위약군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.06(12/7,339명, 17건)으로 보고되었다. [1. 경고, 2) 췌장염 항 참조]
② TECOS 심혈관계 안전성 시험(TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)
시타글립틴의 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 시타글립틴을 매일 100 mg(또는 기저상태에서 eGFR ≥ 30 및 < 50 mL/min/1.73 m2인 경우 매일 50 mg)를 투여받은 환자 7,332명과 위약을 투여받은 환자 7,339명이 포함되었다. 이 임상시험에서 시타글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여했다. 시타글립틴 투여 시 주요한 심혈관계 질환이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다. 보고된 중대한 이상반응의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 12.7%, 위약 투여군에서 12.4%로 유사하였다.
중증의 저혈당의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.2%(160명, 100 환자-년수(patient-years)당 0.78), 위약 투여군에서 1.9%(143명, 100 환자-년수(patient-years)당 0.70)로 보고되었다. 인슐린 및/또는 설포닐우레아를 투여 받은 환자들 중, 중증의 저혈당 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.7%(138/5,021명), 위약 투여군에서 2.5%(125/4,931명)였고, 인슐린 및/또는 설포닐우레아를 투여받지 않은 환자들 중, 중증의 저혈당 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 1.0%(22/2,311명), 위약 투여군에서 0.7%(18/2,408명)였다. 확진된 급성 췌장염의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 0.3%, 위약 투여군에서 0.2%였다.
③ 저혈당
모든 연구(9건)에서 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였다. 혈당측정이 꼭 수반되었던 것은 아니었으나 대부분의 저혈당 보고(74%)는 혈당측정 시 70 mg/dL 이하였다. 시타글립틴을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용투여했을 때 하나 이상의 저혈당 이상반응을 나타낸 환자의 비율은 위약 군보다 높았다[표5 참조].
표5. 시타글립틴을 글리메피리드(±메트포르민) 또는 인슐린(±메트포르민)과 추가 병용투여한 위약대조 임상시험: 인과관계 평가와 관계없이 보고된 저혈당의 발생률†
| 글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100 mg + 글리메피리드(± 메트포르민) (222명) |
위약 + 글리메피리드(± 메트포르민) (219명) |
| 총 발생수 (%) |
27 (12.2) |
4 (1.8) |
| 비율 (보고건/환자-년수) ‡ |
0.59 |
0.24 |
| 중증의 저혈당 (%)§ |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
| 안정된 용량의 인슐린 또는 안정된 용량의 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100 mg + 안정된 용량의 인슐린(± 메트포르민) (322명) |
위약 + 안정된 용량의 인슐린(± 메트포르민) (319명) |
| 총 발생수 (%) |
50 (15.5) |
25 (7.8) |
| 비율 (보고건/환자-년수) ‡ |
1.06 |
0.51 |
| 중증의 저혈당 (%)§ |
2 (0.6) |
1 (0.3) |
| 용량 조절 중인 인슐린 또는 용량 조절 중인 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) |
시타글립틴 100 mg + 용량 조절 중인 인슐린(± 메트포르민) (329명) |
위약 + 용량 조절 중인 인슐린(± 메트포르민) (329명) |
| 총 발생수 (%) |
83 (25.2) |
121 (36.8) |
| 비율 (보고건/환자-년수) ‡ |
1.7 |
3.6 |
| 중증의 저혈당 (%)§ |
10 (3.0) |
13 (4.0) |
† 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였으며 혈당 측정이 반드시 수반되는 것은 아니었다; ITT (Intent to treat) 군
‡ 총 발생수에 근거함(한 사람이 여러 건을 보고할 수도 있음)
§ 중증의 저혈당은 의학적 처치를 필요로 하거나 의식이 저하된 수준이거나 의식을 잃거나 발작하는 경우로 정의되었다.
2건의 단독요법 임상시험, 메트포르민 추가 병용요법 임상시험 및 피오글리타존 추가 병용요법 임상시험의 종합분석 결과, 시타글립틴 100 mg을 투여한 환자에서 이상반응으로서의 저혈당의 발생빈도는 각각 시타글립틴 100 mg 1.2%와 위약 0.9%였다.
시타글립틴과 로시글리타존 및 메트포르민 추가 병용요법 임상시험에서 저혈당의 18주까지 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.2%, 위약 투여군에서 0.0%였다. 54주까지 발생빈도는 각각 3.9%와 1.0%였다.
24주간 실시된 위약 대조 요인설계 임상시험(factorial trial)에서 시타글립틴과 메트포르민을 초기 병용투여 시 저혈당의 발생빈도는 위약군에서 0.6%, 시타글립틴 단독투여군에서 0.6%, 메트포르민 단독투여군에서 0.8%, 시타글립틴과 메트포르민 병용투여군에서 1.6%였다.
④ 실험실적 검사
시타글립틴 100 mg을 투여한 군에서 실험실적 이상반응의 발생률은 8.2%이고, 위약을 투여받은 군에서는 9.8%이었다. 임상시험에서 호중구의 증가에 기인한 백혈구치의 약간의 증가(위약 투여시와 약 200 cells/㎕차이; 평균기준치 약 6600 cells/㎕)가 관찰되었다. 이런 차이는 많은 연구에서 나타났으나 모든 연구에서 나타난 것은 아니며, 임상검사치의 변화가 임상적으로 관련이 있는 것으로는 여겨지지 않는다.
12주간의 연구에서 91명의 만성 신기능 장애 환자와 37명의 중등도의 신기능 장애 환자가 시타글립틴 50 mg으로 무작위 배정되었고 같은 정도의 신기능 장애를 가진 14명의 환자는 위약으로 배정되었다. 혈청 크레아티닌의 평균(표준오차) 증가는 시타글립틴 투여군에서 0.12 mg/dL(0.04), 위약투여군에서 0.07 mg/dL(0.07)이었다. 위약과 비교 시 혈청크레아티닌 증가의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
2) 국내임상시험결과
다국가, 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조, 병행군 연구로 530명의 아시아인에서 실시된 가교임상시험에서 시타글립틴의 안전성과 유효성이 평가되었으며, 이 중 한국인은 95명이었다. 한국인에서의 시타글립틴의 안전성 프로파일은 위약과 전반적으로 유사하였으며, 이전의 임상시험에서 보고된 결과와 유의한 차이를 나타내지 않았다.
3) 시판 후 이상반응
다음은 시타글립틴 또는 시타글립틴 함유 제제의 시판 후 추가로 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 박리성 피부질환을 포함하는 과민반응[1. 경고, 1) 과민반응 항 참조], 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염 [1. 경고, 2) 췌장염 항 참조]; 급성신부전(때로 투석을 요함)을 포함한 신기능 악화; 상기도감염; 비인두염; 변비; 구토; 두통; 중증 및 장애를 동반하는 관절통 [5. 일반적 주의, ○시타글립틴, 1) 중증 및 장애를 동반하는 관절통 항 참조]; 수포성 유사천포창[5. 일반적 주의, ○시타글립틴, 2) 수포성 유사천포창 항 참조]; 근육통; 사지통; 등통증; 간질성 폐질환; 소양증; 혈소판 감소증; 횡문근융해
4) 국내 시판 후 조사결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 3,453명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.87%(168/3,453명)[232건]로 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.56%(54/3,453명) [64건]로 ‘저혈당’ 0.26%(9명/3,453명)[9건], ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12% (4/3,453명)[4건], ‘ALT 증가’, ‘AST 증가’, ‘설사’, ‘구역’, ‘두통’이 각 0.09%(3/3,453명)[3건] 등으로 보고되었다.
중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 0.12% (4/3,453명)[5건]로 ‘폐렴’, ‘당뇨합병증’, ‘대사성산증’, ‘낙상’, ‘심장정지’가 각 0.03%(1/3,453명)[1건]로 나타났고, 이 중 중대한 약물유해반응은 ‘당뇨합병증’ 0.03% (1/3,453명)[1건]로 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 3.04%(105/3,453명)[137건]로 보고되었고, ‘소화불량’ 0.32%(11/3,453명)[12건], ‘어지러움’ 0.23%(8/3,453명)[8건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘위염’이 각 0.17%(6/3,453명)[6건] 등이 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 유해반응은 0.93%(32/3,453명) [35건]로 ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12%(4/3,453명)[4건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘저밀도지질단백증가’, ‘고혈당’이 각 0.06%(2/3,453명)[2건] 등의 순으로 보고되었다.
② 시타글립틴에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 의약품에 비해 시타글립틴에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
· 위장관계 장애 : 소화불량, 위염
· 대사 및 영양 질환 : 체중감소
· 일반적 심혈관 질환 : 고혈압
· 대사 및 영양 질환 : 고나트륨혈증
· 정신질환 : 발기부전
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전문/일반
