• 이 약의 바이알 라벨에는 혈액응고 제8인자(이하 제8인자)의 실제 역가가 국제단위(IU)로 표시되어 있다. 이 실제 역가는 명목 바이알 역가/함량보다 더 높을 수도 있고, 더 낮을 수도 있다. 1 국제단위는 정상 사람 혈장 1 mL에 함유된 제8인자의 활성에 해당한다.
• 이 약의 용량 및 투여기간은 제8인자의 결핍정도, 출혈부위 및 출혈정도, 환자의 임상적 상태에 따라 결정된다. 중대하거나 생명을 위협하는 출혈의 경우, 보충요법에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다.
• 역가는 one-stage 응고 분석법을 사용하여 측정한다. 혈장 내 제8인자 수준은 one-stage 응고 분석법을 사용하여 임상적으로 모니터링 할 수 있다.
• 이 약의 투여량을 계산하는 방법은 체중 1kg 당 이 약 1 IU가 혈장 내 제8인자의 수준을 혈장 dL당 2 IU 만큼 증가시킨다는 경험적 연구 결과를 바탕으로 한 것이다. 다음 식을 사용하여 dL 당 IU (또는 정상의 %) 로 표시된 제8인자 수준의 예상 체내 최고 증가분 및 제8인자 수준의 원하는 체내 최고 증가분을 얻기 위한 투여량을 추정한다.
• 환자들마다 약동학(예, 청소율, 반감기, 체내 회복률) 및 임상적 반응이 각기 다르다. 이 약의 투여량과 빈도는 개개 환자의 임상적 반응을 근거로 하여 조정한다.
출혈 시 보충요법(On-demand) 및 출혈의 억제
출혈 시 보충요법 및 출혈의 억제를 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표 1과 같다. 혈장 내 제8인자 활성 수준은 제시된 혈장 수준 이상으로 유지되어야 한다(IU/dL 또는 정상의 %).
표 1. 출혈 시 보충요법 및 출혈 억제를 위한 용량
출혈 유형
혈액응고
제 8인자
목표 수준
(IU/dL 또는 정상의 %)
투여량a
(IU/kg)
투여 간격
(시간)
투여기간
경미한 출혈
초기 혈관절증, 경증 근육 출혈, 또는 경증 구강출혈
20-40
10-20
12-24
출혈이 해소될 때까지 투여함.
중등도의 출혈
근육 출혈, 구강의 중등도 출혈, 뚜렷한 혈관절증, 외상
30-60
15-30
12-24
출혈이 해소될 때까지 투여함.
중증 출혈
중대한 위장 출혈, 두개 내, 복강 내 또는 흉곽 내 출혈, 중추신경계 출혈, 인두 뒤 또는 복막 뒤 공간 또는 장요근초 내 출혈, 골절, 두부 외상
60-100
30-50
8-24
출혈이 해소될 때까지 투여함.
a 투여량 (IU/kg) = 원하는 제8인자의 상승 정도(IU/dL 또는 정상의 %) x 0.5(IU/dL 당 IU/kg)
수술 전후 관리
수술 전후 관리를 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표 2와 같다. 제8인자 활성도가 목표 범위 혹은 그 이상으로 유지될 수 있도록 한다.
표 2. 수술 전후 관리를 위한 용량
수술 유형
요구되는
제8인자 수준
(IU/dL 또는
정상의 %)
투여량
(IU/kg)
투여 간격
(시간)
투여기간
소수술
(경미한 출혈)
발치 등
30-60
15-30
수술 전 1 시간 이내에 투여함.
필요 시 24시간 후에 반복 투여함.(12세 미만은 12~24 시간 후에 반복 투여함.)
출혈이 해소될 때까지 필요에 따라 단회 혹은 반복 투여함.
대수술
(중등도의 출혈)
두개 내, 복강 내 또는 개흉 수술, 관절 치환술
80-100
(수술 전후)
40-50
100% 활성에 도달하기 위해 수술 전 1 시간 이내에 투여함.
제 8인자 활성이 목표 범위 내로 유지될 수 있도록 8-24 시간마다 반복 투여함.(12세 미만은 6-24 시간마다 반복 투여함.)
상처가 적절히 치유될 때까지 투여함.
일상적 예방요법
12세 이상의 청소년 및 성인의 경우 체중 1kg 당 40-50 IU를 주 2회 투여한다.
12세 미만의 소아의 경우 체중 1kg 당 55 IU를 주 2회 투여하도록 하고, 체중 1kg 당 최대 70 IU 까지 투여할 수 있다.
이 약의 주성분, 애드베이트(이 약의 모분자), 마우스 또는 햄스터 단백질, 이 약의 첨가제에 아나필락시스 반응의 병력이 있는 환자
이상반응
임상시험에서 가장 흔한 빈도로 발생한 약물이상반응(대상자의 1% 이상)은 두통과 설사, 발진, 오심, 어지러움 및 두드러기였다.
1) 임상시험
임상시험은 매우 다양한 상황에서 진행되기 때문에, 의약품의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응의 비율은 다른 의약품의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없고, 실제 임상에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
이 약의 안전성은 6건의 완료된 다기관, 전향적, 공개 임상시험과 1건의 진행 중인 임상시험에서 이 약을 최소 한번이라도 투여 받은 대상자로서, 치료 경험이 있는 중증 혈우병 A(제8인자가 정상의 1% 미만) 환자(PTP) 및 치료 경험이 없는 중증 혈우병 A(제8인자가 정상의 1% 미만) 환자(PUP) 365명을 대상으로 평가하였다. 안전성 평가를 위한 총 주입횟수는 74487회였으며, 임상시험 기간 동안 보고된 이상반응은 표 1과 같다.
표1.에 기재된 약물이상반응의 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≧1/10); 흔하게(≧1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≧1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≧1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000)
표 1. 이 약에 대하여 보고된 약물이상반응
신체기관분류
약물이상반응
대상자 수 (%)
(N=365)
빈도
각종 위장관 장애
설사
25(6.8%)
흔하게
오심
8(2.2%)
흔하게
각종 눈 장애
안 충혈
3(0.8%)
흔하지 않게
각종 면역계 장애
과민성a
2(0.5%)
흔하지 않게
각종 신경계 장애
두통
41(11.2%)
매우 흔하게
어지러움
7(1.9%)
흔하게
피부 및 피하조직 장애
발진
10(2.7%)
흔하게
두드러기
7(1.9%)
흔하게
약물 발진
1(0.3%)
흔하지 않게
각종 혈관 장애
홍조
1(0.27%)
흔하지 않게
임상 검사
호산구 수 증가
2(0.5%)
흔하지 않게
손상, 중독 및 시술 합병증
주입 관련 반응
2(0.5%)
흔하지 않게
a 과민증 사례는 중대하지 않은 경증의 일회성 발진이었으며, 기존에 발진이 나타났었던 2세 환자 1명에서 이 약 투여 중 발생하였다.
216명의 대상자를 평가한 임상시험의 연장시험기간 동안 성인에서 2건의 급성 췌장염이 보고되었으며, 이 중 1건은 촉발 원인이 확인되지 않았다. 이 약의 투여는 지속되었고, 이 두 건 모두 해결되었다.
2) 면역원성
임상시험대상자에서 제8인자에 대한 중화(억제)항체를 모니터링 하였다. 이전에 치료 경험이 있는 시험대상자(PTP)를 대상으로 한 6건의 임상시험 중, 서로 다른 이 약의 투여법을 비교한 무작위배정 대조 임상시험에서, 이전에 치료 경험이 있는 한 명의 시험대상자에서 이 약을 더 빈번하게 투여하였을 때 일시적으로 낮은 0.6 BU의 억제인자 농도가 나타났다. 이 약의 지속 임상시험(Continuation Study)에서, 한 명의 시험대상자에서 일시적으로 낮은 0.6 BU의 억제인자 농도가 나타났다. 반복 검사에서 억제인자는 확인되지 않았다. 이들 시험대상자 모두 변경없이 이 약을 계속하여 투여 받았다.
또한 검증된 ELISA 분석법을 사용하여 제8인자, 페길화된 제8인자, PEG, CHO 단백질에 결합하는 IgG 및 IgM 항체의 발생을 측정하여 면역원성을 평가하였다. 제8인자, 폐길화된 제 8인자 및 PEG에 대하여 지속적인 치료에 의한 결합 항체는 발견되지 않았다. 365명중, 총 36명의 대상자가 이 약에 처음 노출되기 전에 이미 제8인자(n=5), 페길화된 제8인자(n=31) 및/또는 PEG(n=6)에 대한 항체를 가지고 있었던 것으로 나타났다. 스크리닝 시점에 검사 결과가 음성이었던 대상자 24명은 1회 또는 2회 연속 시험 방문 시점에 제8인자(n=10), 페길화된 제8인자(n=16) 및/또는 PEG(n=3)에 일시적 항체가 발생하였다. 항체는 일시적이었고, 후속 방문에서 검출되지 않았다. 2명은 시험 종료 시점이나 자료 마감 시점에 결합 항체 검사 결과가 양성으로 나타났다. 이 약에 노출되기 전에 결합 항체가 검출되었거나, 시험기간 동안 일시적으로 발생하였거나, 시험 종료 또는 자료 마감 시점에도 여전히 검출된 결합 항체는 치료 유효성의 손상이나 약동학적 파라미터의 변경과는 관련이 있을 수 없었다. 확보된 자료에 따르면 인과관계를 배제할 수 없는 대상자 1명을 제외하면, 관찰된 이상사례와 결합 항체 간에 인과관계가 없었다. 기존에 CHO 단백질에 대한 항체가 있었거나, 치료로 인해 발생한 대상자는 없었다.
진행중인 6세 미만의 이전에 치료경험이 없었던 (PUP) 중증의 혈우병A 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약 투여와 관련있는 8인자 항체 생성이 9건 보고되었다.
제8인자에 반응하는 항체의 검출은 분석법의 민감성 및 특이성, 검체의 조작, 검체의 채취 시간, 병용 약물, 기저질환을 포함한 여러 요인에 상당히 의존적이다. 이러한 이유로, 이 약에 대한 항체의 발생률과 다른 제품에 대한 항체의 발생률을 비교하는 것은 잘못 해석될 수 있다.
3) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 338명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.92%(20/338명, 총 23건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며, 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
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