| 이상반응 |
1) 임상시험 경험
(1) 류마티스 관절염
총 4,443명의 류마티스 관절염 환자가 임상시험에서 이 약으로 치료를 받았고, 이는 5,263.5환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 2,972명이 48주 이상 이 약에 노출되었다. 다섯 건의 3상 임상시험에서, 2,630명의 환자가 이 약 15 mg을 1회 이상 투여 받았고, 이 중 1,607명은 48주 이상 노출되었다.
세 건의 위약-대조 임상시험을 통합하여(이 약 15 mg 1일 1회 투여 환자 1,035명과 위약 환자 1,042명) 이 약 15 mg의 안전성을 치료 시작 후 최대 12-14주 동안 위약과 비교하여 평가했다.
(2) 건선성 관절염
총 1,827명의 건선성 관절염 환자가 임상시험에서 이 약으로 치료를 받았고, 이는 1639.2환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 722명이 1년 이상 이 약에 노출되었다. 3상 임상시험에서, 907명의 환자가 이 약 15 mg을 1회 이상 투여 받았고, 이 중 359명은 1년 이상 노출되었다.
두 건의 위약-대조 임상시험을 통합하여(이 약 15 mg 1일 1회 투여 환자 640명과 위약 환자 635명) 이 약 15 mg의 안전성을 치료 시작 후 최대 24주 동안 위약과 비교하여 평가했다.
(3) 축성 척추관절염
강직성 척추염
총 596명의 강직성 척추염 환자가 두 건의 임상시험에서 이 약 15 mg으로 치료를 받았고, 이는 577.3환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 228명이 1년 이상 이 약에 노출되었다.
비방사선학적 축성 척추관절염
총 187명의 비방사선학적 축성 척추관절염 환자가 임상시험에서 이 약 15 mg으로 치료를 받았고, 이는 116.6 환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 35명이 1년 이상 이 약 15 mg에 노출되었다.
이상반응 요약표
아래에 나열된 이상반응의 빈도는 다음 기준을 이용하여 정의되었다:
매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100). 표3의 빈도는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 또는 비방사선학적 축성 척추관절염 임상시험에서 이 약과 보고된 이상반응의 가장 높은 비율을 기반으로 한다. 각 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.
표 3. 약물이상반응
| 기관계 분류 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염a |
기관지염b 대상 포진 단순 포진c |
폐렴 구강 칸디다증 게실염 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
중성구 감소증 |
|
| 대사 및 영양 장애 |
|
고콜레스테롤 혈증 |
고중성지방 혈증 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
|
기침 |
|
| 각종 위장관 장애 |
|
오심 |
|
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
여드름 |
|
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
발열 |
|
| 임상 검사 |
|
혈액 크레아틴 인산 활성 효소(CPK) 증가 ALT 증가 AST 증가 체중 증가 |
|
| a 상기도 감염, 급성 부비동염, 후두염, 비인두염, 구인두 통증, 인두염, 인두 편도염, 비염, 부비동염, 편도염, 바이러스 상기도 감염이 포함된다. b 기관지염, 바이러스 기관지염, 세균성 기관지염, 기관 기관지염이 포함된다. c 단순 포진에는 구순 포진이 포함된다. |
특정 약물이상반응
류마티스 관절염
① 감염
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 감염의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 27.4%였던 것에 비해, 위약군에서는 20.9%였다. MTX(메토트렉세이트)-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 감염의 빈도는 이 약 15 mg 단독요법군에서 19.5%였던 것에 비해, MTX군에서는 24.0%였다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐(환자 2630명) 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 감염의 발생률은 100 환자-년 당 93.7건이었다.
② 중대한 감염
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 중대한 감염의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 1.2%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.6%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 중대한 감염의 빈도는 이 약 15 mg 단독요법군에서 0.6%였던 것에 비해, MTX군에서는 0.4%였다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 중대한 감염의 발생률은 100 환자-년 당 3.8건이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 폐렴과 연조직염이었다. 중대한 감염의 발생률은 장기간 노출 시 안정적으로 유지되었다.
③ 결핵
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 어느 치료군에서도 활동성 결핵 사례는 보고되지 않았다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군이나 MTX군에서 어떠한 사례도 보고되지 않았다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 활동성 결핵의 발생률은 100 환자-년 당 0.1건이었다.
④ 기회 감염(결핵 제외)
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 기회 감염의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 0.5%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.3%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군에서는 보고된 기회 감염 사례가 없었고 MTX군에서는 0.2%였다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 기회 감염의 발생률은 100 환자-년 당 0.6건이었다.
⑤ 악성종양
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 NMSC(비-흑색종 피부암)를 제외한 악성종양의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 <0.1%였던 것에 비해, 위약군에서는 <0.1%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 NMSC를 제외한 악성종양의 빈도는 이 약 15 mg 단독요법군에서 0.6%였던 것에 비해, MTX군에서는 0.2%였다. 임상시험 프로그램에서 이 약 15 mg 투여군에 대하여 NMSC를 제외한 악성종양의 전체적인 장기간 발생률은 100환자-년 당 0.8 건이었다.
⑥ 위장관 천공
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 위장관 천공 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 0.2%였던 것에 비해, 위약군에서는 0%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군이나 MTX군에서 위장관 천공 사례는 보고되지 않았다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 위장관 천공의 발생률은 100 환자-년 당 0.08건이었다.
⑦ 혈전증
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 이 약 15 mg 투여군에서 두 건(0.2%)의 정맥 혈전증 사례(폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증)가 발생한 것에 비해, 위약군에서는 한 건(0.1%)이 발생했다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군에서 정맥 혈전증 사례는 한 건(0.2%)이 발생했고 MTX군에서는 사례가 발생하지 않았다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 정맥 혈전증 사례의 발생률은 100 환자-년 당 0.6건이었다.
⑧ 간 아미노전이효소 상승
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 측정치 중 한 번 이상에서 알라닌 아미노전이효소 (alanine transaminase, ALT)와 아스파르테이트 아미노전이효소 (aspartate transaminase, AST)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 15 mg으로 치료받은 환자의 2.1%와 1.5%, 위약으로 치료받은 환자의 1.5%와 0.7%에서 관찰되었다. 대부분의 간 아미노전이효소 상승 사례는 무증상성이고 일과성이었다. MTX-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, ALT 및 AST 측정치가 한 건 이상 ≥ 3 x ULN으로 상승한 사례는 이 약 15 mg으로 치료받은 환자의 0.8%와 0.4%, MTX로 치료받은 환자의 1.9%와 0.9%에서 관찰되었다. ALT/AST 상승 양상과 발생률은 장기 연장 시험을 포함하여 시간이 지남에 따라 안정적으로 유지되었다.
⑨ 지질 상승
이 약 15 mg 치료는 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 포함한 지질 수치 상승과 관련이 있었다. LDL 및 HDL 콜레스테롤 상승은 8주차까지 최고조에 이르렀고 이후에는 안정적으로 유지되었다. 대조 임상시험들에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 베이스라인으로부터의 지질 수치 변화가 아래에 요약되어 있다:
- 평균 LDL 콜레스테롤은 0.38 mmol/L 증가했다.
- 평균 HDL 콜레스테롤은 0.21 mmol/L 증가했다.
- 평균 LDL/HDL 비는 안정적으로 유지되었다.
- 평균 중성지방은 0.15mmol/L 증가했다.
⑩ 크레아틴 인산활성효소 상승
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 크레아틴 인산활성효소(creatine phosphokinase, CPK) 수치 상승이 관찰되었다. 12/14주 동안 이 약 15 mg 군과 위약군에서 각각 환자의 1.0%와 0.3%에서 >5 x ULN의 CPK 상승이 보고되었다. 대부분의 >5 x ULN 수치 상승은 일과성이었고 치료 중단이 필요하지 않았다. 평균 CPK 수치는 4주차까지 상승했고, 이후에는 연장 치료 후를 포함하여 증가된 수치로 안정적으로 유지되었다.
⑪ 중성구 감소증
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg 군과 위약군에서 각각 환자의 1.1%와 <0.1%에서 측정치 중 한 번 이상이 1000 cells/mm3 미만인 중성구 수 감소가 발생했다. 임상시험에서는 ANC(절대 중성구 수) <1000 cells/mm3인 경우에 치료를 중지했다. 중성구 수 감소 양상과 발생률은 연장 치료를 포함하여 시간이 지남에 따라 베이스라인보다 낮은 수치로 안정적으로 유지되었다.
⑫ 림프구 감소증
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg 군과 위약군에서 각각 환자의 0.9%와 0.7%에서 측정치 중 한 번 이상이 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소가 발생했다.
⑬ 빈혈
세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg 군과 위약군 모두에서 환자의 <0.1%에서 측정치 중 한 번 이상이 8 g/dL 미만인 헤모글로빈 감소가 발생했다.
건선성 관절염, 강직성 척추염 및 비방사선학적 축성 척추관절염
전반적으로, 이 약 15 mg로 활동성 건선성 관절염, 강직성 척추염 또는 비방사선학적 축성 척추관절염을 치료받은 환자들에서 관찰된 안전성 프로파일은 류마티스 관절염을 치료받은 환자들에서 관찰된 것과 일치하였다.
(4) 아토피 피부염
총 2,893명의 아토피 피부염 환자가 임상시험에서 이 약으로 치료를 받았고, 이는 2,096환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 614명이 1년 이상 이 약에 노출되었다. 세 건의 3상 임상시험에서, 1,238명의 환자가 이 약 15 mg을 1회 이상 투여 받았고, 이 중 246명은 1년 이상 노출되었으며, 1,242명의 환자가 이 약 30 mg을 1회 이상 투여 받았고, 이 중 263명은 1년 이상 노출되었다.
네 건의 위약-대조 임상시험(2상 임상시험 1건, 3상 임상시험 3건)을 통합하여(이 약 15 mg 1일 1회 투여 환자 899명, 이 약 30 mg 1일 1회 투여 환자 906명과 위약 환자 902명) 이 약 15 mg과 30 mg의 안전성을 치료 시작 후 최대 16주 동안 위약과 비교하여 평가했다.
이상반응 요약표
아래에 나열된 이상반응의 빈도는 다음 기준을 이용하여 정의되었다:
매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100). 각 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.
표 4. 약물이상반응
| 기관계 분류 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염a |
단순 포진b 대상 포진 모낭염 인플루엔자 |
폐렴 구강 칸디다증 게실염 |
| 양성, 악성, 상세불명의 신생물(낭종과 용종을 포함) |
|
|
비-흑색종 피부암d |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
중성구 감소증 빈혈 |
|
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
고콜레스테롤 혈증 고중성지방 혈증 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
|
기침 |
|
| 각종 위장관 장애 |
|
오심 복통c |
|
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
발열 피로 |
|
| 임상 검사 |
|
혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 체중 증가 |
ALT 증가 AST 증가 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
여드름 |
두드러기 |
|
| 각종 신경계 장애 |
|
두통 |
|
| a 후두염, 바이러스 후두염, 비인두염, 구인두 통증, 인두 농양, 인두염, 연쇄상 구균 인두염, 인두 편도염, 기도 감염, 바이러스 기도 감염, 비염, 비후두염, 부비동염, 편도염, 세균성 편도염, 상기도 감염, 바이러스 인두염, 바이러스 상기도 감염 포함. b 생식기 헤르페스, 생식기 단순 포진, 헤르페스 피부염, 안구 헤르페스, 단순 포진, 비포진, 안구 단순 포진, 헤르페스 바이러스 감염, 구강 헤르페스 포함. c 복통 및 상복부 통증 포함. d그룹화된 용어로 표시 |
이 약에 대한 장기간 치료의 안전성 프로파일은 16주에서 관찰된 것과 유사했다
특정 약물이상반응
① 감염
위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 감염의 빈도는 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 39% 및 43%였던 것에 비해, 위약군에서는 30%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 감염의 발생률은 각각 100 환자-년 당 123.7건 및 139.1건이었다.
위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 중대한 감염의 빈도는 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.8% 및 0.4%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.6%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 중대한 감염의 발생률은 각각 100 환자-년 당 2.4건 및 3.4건이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 폐렴이었다.
② 결핵
위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 어느 치료군에서도 활동성 결핵 사례는 보고되지 않았다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 결핵의 발생률은 두 군 모두 100 환자-년 당 0.1건이었다.
③ 기회 감염(결핵 제외)
전세계 아토피 피부염 임상시험에서 보고된 모든 기회 감염(결핵 및 대상 포진 제외)은 헤르페스 습진이었다. 위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 헤르페스 습진의 빈도는 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.7% 및 0.8%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.4%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 헤르페스 습진의 발생률은 각각 100 환자-년 당 2.1건 및 2.2건이었다.
이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 대상 포진의 발생률은 각각 100 환자-년 당 3.8건 및 5.3건이었다.
④ 악성 종양
위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 NMSC(비-흑색종 피부암)를 제외한 악성 종양의 빈도는 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0% 및 0.4%였던 것에 비해, 위약군에서는 0%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대하여 NMSC를 제외한 악성 종양의 장기간 발생률은 각각 100환자-년 당 0 건 및 0.7 건이었다.
⑤ 위장관 천공
어느 치료군에서도 위장관 천공 사례는 보고되지 않았다.
⑥ 혈전증
위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서는 정맥 혈전증 사례(폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증)가 발생하지 않은 것에 비해, 위약군에서는 1건(0.1%)이 발생했다. 아토피 피부염 임상시험에서 장기간 정맥 혈전증의 발생률은 100 환자-년 당 <0.1건이었다.
⑦ 간 아미노 전이효소 상승
위약-대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 측정치 중 한 번 이상에서 알라닌 아미노 전이효소 (alanine transaminase, ALT)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 15 mg, 30 mg, 위약을 받은 환자의 각각 0.7%, 1.4%, 1.1%에서 관찰되었다. 이 임상시험에서, 아스파르테이트 아미노 전이효소 (aspartate transaminase, AST)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 15 mg, 30 mg, 위약을 받은 환자의 각각 1.2%, 1.1%, 0.9%에서 관찰되었다. 대부분의 간 아미노 전이효소 상승 사례는 무증상성이고 일과성이었다. ALT/AST 상승 양상과 발생률은 장기 연장 시험을 포함하여 시간이 지남에 따라 안정적으로 유지되었다.
⑧ 지질 상승
이 약 치료는 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 포함한 지질 수치의 용량-관련 상승과 관련이 있었다. 대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 베이스라인으로부터의 지질 수치 변화가 아래에 요약되어 있다:
- 평균 LDL 콜레스테롤은 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.21 mmol/L 및 0.34 mmol/L 증가했다.
- 평균 HDL 콜레스테롤은 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.19 mmol/L 및 0.24 mmol/L 증가했다.
- 평균 LDL/HDL 비는 안정적으로 유지되었다.
- 평균 중성지방은 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.09 mmol/L 및 0.09 mmol/L 증가했다.
16주 이후 LDL 콜레스테롤에 작은 증가가 관찰되었다.
⑨ 크레아틴 인산 활성 효소 상승
위약-대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 크레아틴 인산 활성 효소(creatine phosphokinase, CPK) 수치 용량-관련 상승이 관찰되었다. 16주 동안 이 약 15 mg 투여군, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 3.3%, 4.4%와 1.7%에서 >5 x ULN의 CPK 상승이 보고되었다. 대부분의 >5 x ULN 수치 상승은 일과성이었고 치료 중단이 필요하지 않았다.
⑩ 중성구 감소증
위약-대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 이 약 15 mg 투여군, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 0.4%, 1.3%와 0%에서 측정치 중 한 번 이상이 1000 cells/mm3 미만인 중성구 수 용량-관련 감소가 발생했다. 임상시험에서는, ANC(절대 중성구 수) <1000 cells/mm3인 경우에 치료를 중지했다. 중성구 수 감소 양상과 발생률은 연장 치료를 포함하여 시간이 지남에 따라 베이스라인보다 낮은 수치로 안정적으로 유지되었다.
⑪ 림프구 감소증
위약-대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 이 약 15 mg 투여군, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 0.1%, 0.3%와 0.1%에서 측정치 중 한 번 이상이 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소가 발생했다.
⑫ 빈혈
위약-대조 임상시험에서, 이 약 15 mg 투여군, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 0%, 0.1%와 0%에서 측정치 중 한 번 이상이 8 g/dL 미만인 헤모글로빈 감소가 발생했다.
소아 집단
총 343명의 체중이 40kg 이상인 12~17세의 청소년 아토피 피부염 환자가 3상 임상시험에서 치료를 받았다. 이 약 15 mg에 대한 안전성 프로파일은 청소년과 성인에서 유사했다.
(5) 궤양성 대장염
총 1,304명의 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 환자 대상 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 임상시험 및 장기 연장 시험에서 노출도는 1,821환자-년이었으며, 이 중 721명이 1년 이상 이 약에 노출되었다.
유도요법 연구에서 719명의 환자가 이 약 45 mg을 최소 1회 이상 투여 받았고, 이 중 513명이 8주 동안, 127명이 최대 16주 동안 노출되었다.
유지요법 연구 및 장기 연장 시험에서 285명의 환자가 이 약 15 mg을 최소 1회 투여 받았고, 이 중 131명은 1년 이상 노출되었으며 291명의 환자가 이 약 30mg을 최소 1회 투여 받았고, 이 중 137명은 1년 이상 노출되었다.
이상반응 요약표
아래에 나열된 이상반응의 빈도는 다음 기준을 이용하여 정의되었다:
매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ~ <1/1,000). 각 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.
표 5. 약물이상반응
| 기관계 분류 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
드물게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염a |
대상 포진b 단순 포진c 모낭염 인플루엔자 |
폐렴k |
게실염l |
| 양성, 악성, 상세 불명의 신생물(낭종과 용종을 포함) |
|
비-흑색종 피부암d |
|
|
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
중성구 감소증e 림프구 감소증f |
|
|
| 대사 및 영양 장애 |
|
고콜레스테롤 혈증g 고중성지방 혈증h |
|
|
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
여드름i 두드러기j |
|
|
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
발열 |
|
|
| 임상 검사 |
|
혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 ALT 증가 AST 증가 |
|
|
| a후두염, 비인두염, 구인두 통증, 인두염, 연쇄상 구균 인두염, 비염, 부비동염, 편도염, 상기도 감염, 바이러스 인두염, 바이러스 상기도 감염 포함. b대상 포진, 범발성 대상 포진, 대상 포진 수막염, 대상 포진 후 신경통, 수두 대상 포진 바이러스 감염 포함. c생식기 헤르페스, 단순 포진, 구순 포진 포함. d기저세포암 포함. e과립구 수 감소, 중성구 감소증, 중성구 수 감소 포함. f림프구 수 감소, 림프구 비율 감소, 림프구 감소증 포함. g혈중 콜레스테롤 증가 및 고콜레스테롤혈증 포함. h이상지질혈증, 고지질혈증, 저밀도 지질단백질 증가 포함. i여드름 및 여드름 모양의 피부염 포함. j발진, 홍반성 발진, 난포 발진, 반점 발진, 반구진 발진, 일반적인 발진, 소양성 발진, 농포 발진 포함. kCOVID -19 폐렴 및 폐렴 포함. l장기 연장 기간에 보고됨. |
특정 약물이상반응
① 감염
위약-대조 유도요법 임상시험에서, 8주 동안 감염의 빈도는 발생빈도는 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 각각 20.7%, 17.5%였다. 위약 대조 유지요법 임상시험에서, 52주 동안 감염의 발생빈도는 이 약 15 mg, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 38.4%, 40.6% 및 37.6%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 감염의 발생률은 100 환자-년 당 각각 73.8건 및 82.6건이었다.
② 중대한 감염
위약-대조 유도요법 임상시험에서, 8주 동안 중대한 감염의 발생빈도는 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 모두 1.3%였다. 이 약 45mg을 8주 더 연장 유도치료한 경우에 추가적인 중대한 감염이 관찰되지 않았다. 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 52주 동안 중대한 감염의 발생빈도는 이 약 15 mg, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 3.2%, 2.4% 및 3.3%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 중대한 감염의 발생률은 100 환자-년 당 각각 4.1건 3.9건이었다. 궤양성 대장염 연구에서 가장 자주 보고된 중대한 감염은 COVID-19 폐렴이었다.
③ 결핵
궤양성 대장염 연구에서 장기 연장 시험 중 이 약 15mg을 투여 받은 환자에서 활동성 결핵이 1건 보고되었다.
④ 기회 감염(결핵 제외)
8주에 걸친 위약-대조 유도요법 임상시험에서, 기회 감염(결핵 및 대상 포진 제외)의 발생빈도는 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 각각 0.4% 및 0.3%였다. 이 약 45mg을 8주 더 연장 유도치료한 경우에 추가적인 기회 감염(결핵 및 대상 포진 제외)이 관찰되지 않았다. 52주에 걸친 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 기회 감염(결핵 및 대상 포진 제외)의 발생빈도는 이 약 15 mg, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 0.8%, 0.4% 및 0.8%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 기회 감염(결핵 및 대상 포진 제외)의 발생률은 100 환자-년 당 각각 0.6건 및 0.3건이었다.
대상 포진은 8주 동안 위약군에서 0명, 이 약 45mg 투여군에서 4명(100환자-년당 3.8건) 보고되었다. UC-1과 UC-2에서 16주까지 이 약 45mg 유도 치료를 받은 환자의 경우 대상포진은 5명(100환자-년당 12.9건)에서 보고되었다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 대상 포진의 발생률은 각각 100 환자-년 당 5.7건 및 6.3건이었다.
⑤ 악성 종양
위약-대조 유도요법 임상시험에서, 악성 종양은 보고되지 않았다. 위약-대조 유지요법 임상시험에서 NMSC(비-흑색종 피부암)를 제외한 악성 종양의 발생빈도는 이 약 15 mg, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 0.4%, 0.8% 및 0.4%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 NMSC를 제외한 악성 종양의 장기간 발생률은 각각 100환자-년 당 0.3건 및 1.0건이었다.
⑥ 위장관 천공
궤양성 대장염 임상시험에서, 장기 연장 시험 중 이 약 15mg을 투여 받은 환자에서 위장관 천공이 1건 보고되었다.
⑦ 혈전증
위약-대조 유도요법 임상시험에서, 8주 동안 정맥 혈전증(폐색전증 또는 심부정맥 혈전증)의 발생빈도는 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 각각 0.1% 및 0.3%였다. 이 약 45mg으로 연장 치료한 경우에 추가적인 정맥 혈전증이 관찰되지 않았다. 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 52주 동안 정맥 혈전증의 발생빈도는 이 약 15 mg, 30 mg 투여군 및 위약군에서 각각 0.8%, 0.8% 및 0%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 정맥 혈전증의 발생률은 100 환자-년 당 각각 1.0건 및 0.7건이었다.
⑧ 간 아미노 전이효소 상승
8주에 걸친 위약-대조 유도요법 임상시험에서, 측정치 중 한 번 이상에서 알라닌 아미노 전이효소(alanine transaminase, ALT)와 아스파르테이트 아미노 전이효소(aspartate transaminase, AST)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 45mg 투여군의 각각 1.5% 및1.5%, 위약군의 각각 0% 및 0.3%에서 관찰되었다. 52주에 걸친 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 알라닌 아미노 전이효소(alanine transaminase, ALT)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 15 mg, 30 mg 투여군과 위약군의 각각 2.0%, 4.0%, 0.8%에서 관찰되었다. 아스파르테이트 아미노 전이효소 (aspartate transaminase, AST)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 15 mg, 30 mg 투여군과 위약군의 각각 1.6%, 2.0%, 0.4%에서 관찰되었다. 대부분의 간 아미노 전이효소 상승 사례는 무증상성이고 일과성이었다. 일반적으로 ALT/AST 상승 양상과 발생률은 장기 연장 시험을 포함하여 시간이 지남에 따라 안정적으로 유지되었다.
⑨ 지질 상승
8주와 52주에 걸친 위약-대조 유도요법과 유지요법 각각의 임상시험에서, 이 약 치료는 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 포함한 지질 수치의 상승과 각각 관련이 있었다. 베이스라인으로부터의 지질 수치 변화가 아래에 요약되어 있다:
- 평균 총 콜레스테롤은 이 약 45mg을 투여한 유도요법군에서 0.95 mmol/L 증가했고, 이 약 15 mg 및 30 mg을 투여한 유지요법군에서 각각 0.87 mmol/L 및 1.19 mmol/L 증가했다.
- 평균 HDL 콜레스테롤은 이 약 45mg을 투여한 유도요법군에서 0.44 mmol/L 증가했고, 이 약 15 mg 및 30 mg을 투여한 유지요법군에서 각각 0.21 mmol/L 및 0.34 mmol/L 증가했다.
- 평균 LDL 콜레스테롤은 이 약 45mg을 투여한 유도요법군에서 0.52 mmol/L 증가했고, 이 약 15 mg 및 30 mg을 투여한 유지요법군에서 각각 0.65 mmol/L 및 0.83 mmol/L 증가했다.
- 평균 중성지방은 이 약 45mg을 투여한 유도요법군에서 0.05 mmol/L 감소했고, 이 약 15 mg 및 30 mg을 투여한 유지요법군에서 각각 0.03 mmol/L 및 0.08 mmol/L 증가했다.
⑩ 크레아틴 인산활성효소 상승
8주에 걸친 위약-대조 유도요법 임상시험에서, 크레아틴 인산 활성 효소(creatine phosphokinase, CPK) 수치 상승이 관찰되었다. 이 약 45 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 2.2% 와 0.3%에서 >5 x ULN의 CPK 상승이 보고되었다. 52주에 걸친 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 이 약 15 mg 투여군, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 4.0%, 6.4%와 1.2%에서 >5 x ULN의 CPK 상승이 보고되었다. 대부분의 >5 x ULN 수치 상승은 일과성이었고 치료 중단이 필요하지 않았다.
⑪ 중성구 감소증
8주에 걸친 위약-대조 유도요법 임상시험에서, 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 2.8%와 0%에서 측정치 중 한 번 이상이 1000 cells/mm3 미만인 중성구 수 감소가 발생했다. 52주에 걸친 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 이 약 15 mg, 30mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 1.8%, 2.4%와 0.8%에서 측정치 중 한 번 이상이 1000 cells/mm3 미만인 중성구 수 감소가 발생했다.
⑫ 림프구 감소증
8주에 걸친 위약-대조 유도요법 임상시험에서, 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 2.0%와 0.8%에서 측정치 중 한 번 이상이 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소가 발생했다. 52주에 걸친 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 이 약 15 mg, 30mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 1.6%, 0.8%와 0.8%에서 측정치 중 한 번 이상이 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소가 발생했다.
⑬ 빈혈
8주에 걸친 위약-대조 유도요법 임상시험에서, 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 0.3%와 2.1%에서 측정치 중 한 번 이상이 8 g/dL 미만인 헤모글로빈 감소가 발생했다. 52주에 걸친 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 이 약 15 mg, 30mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 0.4%, 0.4%와 1.2%에서 측정치 중 한 번 이상이 8 g/dL 미만인 헤모글로빈 감소가 발생했다.
(6) 크론병
총 833명의 중등증에서 중증의 활동성 크론병 환자 대상 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 세 건의 3상 임상시험(CD-1, CD-2 및 CD-3)(임상시험 정보 항 참조)에서 노출도는 1,203 환자-년이었으며, 이 중 536명이 1년 이상 이 약에 노출되었다.
유도요법 연구(CD-1 및 CD-2)에서 674명의 환자가 위약-대조 기간 동안 이 약 45 mg을 최소 1회 이상 투여 받았고, 이 중 592명이 12주간 노출되었고 142명이 연장 투여 기간 동안 이 약 30 mg을 최소 1회 투여 받았다.
유지요법 연구 CD-3에서 221명의 환자가 이 약 15 mg을 최소 1회 이상 투여 받았고, 이 중 89명은 최소 1년 이상 노출되었으며, 229명의 환자가 이 약 30 mg을 최소 1회 투여 받았고, 이 중 107명이 최소 1년 이상 노출되었다.
이상반응 요약표
아래에 나열된 이상반응의 빈도는 다음 기준을 이용하여 정의되었다:
매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100). 각 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.
표 6. 약물이상반응
| 기관계 분류 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염a |
기관지염b 대상포진c 단순포진d 모낭염 인플루엔자 폐렴e |
구강 칸디다증 |
| 양성, 악성, 상세불명의 신생물(낭종과 용종을 포함) |
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비-흑색종 피부암k |
| 혈액 및 림프계 장애 |
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빈혈f 중성구 감소증g |
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| 대사 및 영양 장애 |
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고콜레스테롤 혈증h 고중성지방 혈증 |
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| 피부 및 피하 조직 장애 |
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여드름i |
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| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
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피로 발열 |
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| 임상 검사 |
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혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 ALT 증가 AST 증가 |
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| 각종 신경계 장애 |
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두통j |
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| a 비인두염, 구인두 통증, 인두염, 연쇄상 구균 인두염, 비염, 부비동염, 편도염, 상기도 감염, 바이러스 인두염, 바이러스성 비염, 바이러스 상기도 감염 포함. b 기관지염 및 만성 기관지염 포함. c 대상 포진 및 수두 대상 포진 바이러스 감염 포함. d 생식기 헤르페스, 생식기 단순 포진, 단순 포진, 코 헤르페스, 구순 포진 포함. e COVID -19 폐렴, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 바이러스성 폐렴 포함. f 빈혈, 엽산 결핍성 빈혈, 만성 질환 빈혈, 적혈구 용적률 감소, 헤모글로빈 감소, 철 결핍성 빈혈, 소구성 빈혈, 정구성 빈혈 g 중성구 감소증 및 중성구 수 감소 h 혈중 콜레스테롤 증가 및 고콜레스테롤혈증 포함. i 여드름 및 여드름 모양의 피부염 포함. j 두통 및 긴장성 두통 포함. k 피부의 편평세포암종 |
특정 약물이상반응
① 중대한 감염
위약-대조 유도요법 임상시험에서, 12주 동안 중대한 감염의 발생빈도는 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 각각 1.9%와 1.7%였다. 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 52주 동안 중대한 감염의 발생빈도는 이 약 15 mg, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 3.2%, 5.7% 및 4.5%였다. 이 약 45mg의 유도요법에 반응한 환자에서 이 약 15 mg 및 30 mg 투여시 중대한 감염의 장기발생률(long-term rate)은 100 환자-년 당 각각 5.1건 7.3건이었다. 유도요법 및 유지요법 임상시험에서 가장 자주 보고된 중대한 감염은 위장관 감염이었다.
② 위장관 천공
유도요법에 대한 3상 임상시험의 위약-대조 기간 동안, 위장관 천공은 12주에 걸쳐 이 약 45 mg을 투여받은 1명(0.1%)의 환자에서 보고되었고 위약을 투여 받은 환자에서는 보고되지 않았다. 유도요법 시험 동안 이 약 45 mg을 투여받은 모든 환자(n=938) 중 4명(0.4%)의 환자에서 위장관 천공이 보고되었다.
장기 위약-대조 기간 동안, 위약(100 환자-년당 0.7건), 이 약 15 mg(100 환자-년당 0.4건) 및 이 약 30 mg(100 환자-년당 0.4건)을 투여받은 환자 각 1명에서 위장관 천공이 보고되었다. 장기 치료 동안 구제 약물로 이 약 30 mg을 투여받은 모든 환자(n=336) 중 3명(100 환자-년당 0.8건)의 환자에서 위장관 천공이 보고되었다.
③ 림프구 감소증
12주에 걸친 위약-대조 유도요법 임상시험에서, 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 2.2%와 2.0%에서 측정치 중 한 번 이상 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소가 발생했다. 52주에 걸친 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 이 약 15 mg, 30mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 4.6%, 5.2%와 1.8%에서 측정치 중 한 번 이상 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소가 발생했다. 임상시험에서 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소로 인하여 치료가 중단되었다. 이 약을 치료하는 동안 시간 경과에 따른 림프구 수의 주목할 만한 평균 변화는 관찰되지 않았다.
④ 기타 실험실 수치
유도요법 및 유지요법 임상시험에서 이 약 치료와 관련된 ALT 그리고/또는 AST 상승(ULN의 3배 이상), CPK 수치(ULN의 5배 초과), 중성구 감소(1000 cells/mm3 미만의 중성구 수), 지질 수치와 같은 실험실 수치의 변화는 일반적으로 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 궤양성 대장염의 임상시험에서 관찰된 것과 유사했다. 이 약 15 mg 및 30 mg 치료와 관련된 이러한 실험실 수치에 대한 용량 의존적 변화가 관찰되었다.
⑤ 빈혈
12주에 걸친 위약-대조 유도요법 임상시험에서, 이 약 45mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 2.7%와 1.4%에서 측정치 중 한 번 이상 8 g/dL 미만인 헤모글로빈 감소가 발생했다. 52주에 걸친 위약-대조 유지요법 임상시험에서, 이 약 15 mg, 30mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 1.4%, 4.4%와 2.8%에서 측정치 중 한 번 이상 8 g/dL 미만인 헤모글로빈 감소가 발생했다.
2) 시판 후 경험
흔하게 요로감염, 현훈이 나타날 수 있다.
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전문/일반
