| 이상반응 |
○ 피마사르탄/아토르바스타틴 복합제
이 약에 대한 안전성은 본태성 고혈압과 이상지질혈증을 동반한 환자 133명에게 8주간 피마사르탄120mg과 아토르바스타틴 40mg 병용군(43명) 또는 피마사르탄 단일제 투여군(44명) 또는 아토르바스타틴 단일제(46명)를 투여한 임상시험에서 평가되었다.
피마사르탄 120mg와 아토르바스타틴 40mg의 병용투여군(43명) 에서 시험약과의 인과관계 여부에 관계 없이 보고된 이상반응은 다음과 같다.
<표1> 시험군(n=43명)에서 발현된 이상반응
| 발현부위 |
발현빈도(흔하게, 1%, <10%) |
| 신경계 질환 |
두통*, 어지러움* |
| 실험실검사의 이상 |
혈중 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 증가*, 간 효소수치 이상*, ALT 증가*, 혈중 젖산탈수소효소(LDH) 증가*, 간 효소수치 증가* |
| 대사 및 영양계 |
저칼륨혈증 |
| 전신 및 투여부위 |
피로*, 부종* |
| 골격근 및 결합조직 |
근육통* |
| 혈관계 |
고혈압* |
| 심장계 |
심실 기외수축* |
| *보고된 이상반응 중 시험자가 약물과의 관련성이 적거나, 관련성이 의심되거나, 관련성이 많거나, 관련성이 명백하거나, 평가 불가능한 것으로 판단한 이상반응 |
아래에 명시된 정보는 피마사르탄 및 아토르바스타틴 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
○ 피마사르탄
총 1216명의 본태성 고혈압 환자를 대상으로 실시한 임상시험 중 이 약 30~120mg을 4~12주간 투여받은 559명을 대상으로 안전성을 평가하였다. 이 중 85명의 환자가 6개월 동안 투여받았다. 이상반응은 대부분 경증 ~ 중등증으로 일시적이었으며, 발현율은 투여용량과 무관하였다. 가장 많이 보고된 이상반응은 두통과 어지러움으로, 본태성 고혈압 환자를 대상으로 실시한 임상시험에서 보고된 이상반응은 아래 표와 같다.
<이 약과 관련된 이상반응1)>
| 발현부위 |
발현빈도2) |
발현증상 |
| 신경계 질환 |
흔하게 |
두통, 어지러움 |
| 흔하지 않게 |
실신, 진정, 편두통 |
| 위장관 질환 |
흔하지 않게 |
소화불량, 구토, 구역, 상복부 통증 |
| 일반적 질환 및 국소반응 |
흔하지 않게 |
무력증, 이물감 |
| 실험실검사의 이상 |
흔하지 않게 |
간 효소수치 (ALT, AST) 상승, 혈소판 수 감소, 혈청크레아틴인산활성효소증가 |
| 호흡기, 흉부 및 종격동 질환 |
흔하지 않게 |
기침 |
| 골격근 및 결합 조직 질환 |
흔하지 않게 |
근육수축, 근육골격 경직 |
| 피부 및 피하조직 질환 |
흔하지 않게 |
가려움증, 국소 두드러기 |
| 혈관 질환 |
흔하지 않게 |
얼굴홍조, 홍조 |
| 생식계 및 가슴 질환 |
흔하지 않게 |
발기기능 장애 |
주 1) 임상시험에 참여한 환자에서 보고된 이상반응 중 시험자가 약물과 명확히 관련이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 관련이 있을 가능성이 있다고 판단한 이상반응
2) 이상반응의 발현빈도는 다음과 같이 정의한다.;
매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100, < 1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 , < 1/100); 드물게 (≥ 1/10,000, < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도 불명(활용한 정보로부터 추산이 불가능함)
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,729명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 19.42%(724/3,729명, 총 1,043건)로 보고되었다.이 중 중대한 이상사례를 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
| 발현빈도 |
기관계명 |
중대한 이상사례 1.90%(71/3,729명, 총 82건) |
| 드물게(0.1% 미만) |
중추 및 말초 신경 질환 |
어지러움, 뇌전증, 근위축성측삭경화증, 신경근병증, 신경세포염, 안면마비, 정상압수두증, 척추관협착, 두통 |
| 위장관 질환 |
급성췌장염, 장폐쇄, 출혈성십이지장궤양, 충수돌기염, 치질, 복통 |
| 심장 외 혈관 질환 |
두개강내출혈, 일과성허혈발작, 죽상경화증, 뇌경색악화, 뇌출혈 |
| 신생물 질환 |
간암, 대장암종, 상세불명의신생물, 자궁경부암, 전립선암 |
| 요로계 질환 |
급성신부전, 만성신부전, 신결석, 신우신염, 요실금 |
| 호흡기 질환 |
비염, 섬유화폐포염, 인두염, 폐렴, 폐질환 |
| 전신-일반적 질환 |
사망, 요통악화, 무력증 |
| 골격근 질환 |
골관절염, 관절증 |
| 대사 및 영양 질환 |
저혈당증, 고칼륨혈증 |
| 혈소판, 출혈 및 응고 질환 |
폐색전증, 자색반 |
| 심박 이상 질환 |
서맥, 심방세동 |
| 심장근육, 내막, 막, 판막 질환 |
관상동맥질환, 대동맥협착 |
| 심혈관 질환 |
심부전, 혈압상승 |
| 간 및 담도계 질환 |
급성간염 |
| 내분비 질환 |
양성뇌하수체신생물 |
| 방어기전 질환 |
중이염 |
| 생식(여) 질환 |
자궁탈출증 |
| 기타 용어 |
재발암 |
| 때때로(0.1～5%미만) |
심장 외 혈관 질환 |
뇌경색 |
| 골격근 질환 |
골절 |
| 전신-일반적 질환 |
가슴통증 |
또한, 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현빈도 |
기관계명 |
예상하지 못한 이상사례 13.14%(490/3,729명, 총 643건) |
예상하지 못한 약물이상반응 0.94%(35/3,729명, 총 42건) |
| 드물게(0.1% 미만) |
중추 및 말초 신경 질환 |
뇌전증, 다발신경병증, 반신불완전마비, 치매, 파킨슨증후군, 근위축성측삭경화증, 보행장애, 시신경손상, 시신경염, 신경근병증, 신경세포염, 안검연축, 안면마비, 얼굴통증, 정상압수두증, 척추뇌저 동맥증후군, 하지불안, 허혈시신경병증 |
감각이상, 떨림, 척추관협착 |
| 위장관 질환 |
궤양성구내염, 소화궤양, 치통, 가스팽만, 구강출혈, 치질, 건조증, 급성췌장염, 대장염, 대장용종, 잇몸통증, 장폐쇄, 출혈성십이지장궤양, 충수돌기염, 치주염, 침분비, 흑색변 |
위식도역류, 변비, 위장염 |
| 피부 및 부속 질환 |
발진, 손발톱곰팡이증, 지루성피부염, 피부질환, 각화증, 발한, 손발톱영양장애, 손발톱주위염, 접촉피부염, 탈모, 피부염 |
발진 |
| 골격근 질환 |
골관절염, 근육쇠약, 건초염, 골수염, 어깨회전근증후근, 외측 상과염, 윤활막염, 좌골신경통, 턱통증 |
관절통, 관절증, 골다공증, 근육쇠약 |
| 심장 외 혈관 질환 |
두개강내출혈, 일과성허혈발작, 죽상경화증, 뇌경색악화, 뇌출혈, 동맥경화증, 말초혈관질환, 정맥류 |
|
| 전신-일반적 질환 |
수근관증후군, 폐결핵, 겨드랑이통증, 눈주위부종, 사망, 알레르기, 오한, 요통악화, 코폴립 |
부종, 말초부종 |
| 호흡기 질환 |
폐렴, 폐질환, 객혈, 비염악화, 섬유화폐포염, 천식, 폐육아종, 흉부X선이상 |
인두염, 가래, 기관지염 |
| 대사 및 영양 질환 |
고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고중성지방혈증, 갈증, 당뇨병악화, 석회증, 저나트륨혈증, 통풍 |
- |
| 시각 이상 질환 |
눈통증, 망막질환, 녹내장, 백내장, 복시, 비문증, 포도막염 |
시각이상, 망막질환, 비문증 |
| 요로계 질환 |
만성신부전악화, 방광염, 요로감염, BUN증가, 급성신부전, 신우신염 |
빈뇨, 만성신부전악화 |
| 방어기전 질환 |
중이염, 곰팡이감염, 농양, 박테리아감염, 생식기포진, 입술포진 |
대상포진 |
| 신생물 질환 |
대장암종, 상세불명의신생물, 간암, 자궁경부암, 전립선암, 혈소판증가혈증 |
- |
| 정신신경 질환 |
공황반응, 알츠하이머병, 자살시도, 초조 |
불면증, 우울증 |
| 내분비 질환 |
갑상샘기능항진증, 갑상선기능저하증, TSH증가, 양성뇌하수체신생물 |
- |
| 심박 이상 질환 |
심방세동, 서맥, 부정맥, 심실성부정맥 |
빈맥 |
| 심장근육, 내막, 막, 판막 질환 |
관상동맥질환, 동맥협착, 대동맥협착, 협심증 |
- |
| 적혈구 질환 |
골수증식질환, 빈혈악화, 철결핍빈혈 |
- |
| 청각 및 전정 질환 |
귀울림, 청력장애, 난청 |
- |
| 생식(여) 질환 |
골반염, 질염, 자궁탈출증 |
- |
| 생식(남) 질환 |
전립선비대, 음낭통증 |
- |
| 심혈관 질환 |
심부전, 혈압변동 |
|
| 간 및 담도계 질환 |
급성간염, 알코올성간질환 |
|
| 적용 부위 질환 |
국소염증, 연조직염 |
- |
| 혈소판, 출혈 및 응고 질환 |
폐색전증 |
- |
| 백혈수 및 세망내피 질환 |
림프절병증 |
- |
| 기타 용어 |
상세불명의찰과상, 비중격편위, 수술적중재, 수술후통증, 열불내성, 재발암, 추락 |
수술후통증 |
| 때때로(0.1～5%미만) |
전신-일반적 질환 |
가슴통증, 요통, 부종, 팔다리통증, 말초부종, 얼굴부종, 피로, 열 |
- |
| 골격근 질환 |
목/어깨통증, 골절, 관절통, 관절증, 골다공증, 근육통 |
|
| 호흡기 질환 |
인두염, 상기도감염, 가래, 비염, 코피, 기관지염 |
- |
| 중추 및 말초 신경 질환 |
감각이상, 무감각, 떨림, 척추관협착, 과다근육긴장증 |
- |
| 정신신경 질환 |
불면증, 우울증, 불안, 기억장애, 식욕부진 |
- |
| 위장관 질환 |
위식도역류, 위염, 설사, 변비, 기능성장질환, 위장염 |
위염 |
| 요로계 질환 |
빈뇨, 요실금, 신결석, 만성신부전, 배뇨곤란 |
- |
| 대사 및 영양 질환 |
고지혈증, 이상지질혈증, 저혈당증 |
- |
| 심장 외 혈관 질환 |
뇌경색 |
- |
| 방어기전 질환 |
대상포진 |
- |
| 시각 이상 질환 |
시각이상 |
- |
| 심박 이상 질환 |
빈맥 |
- |
| 심혈관 질환 |
혈압상승 |
혈압상승 |
| 혈소판, 출혈, 및 응고 질환 |
자색반 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
지방간 |
- |
○ 아토르바스타틴
1) 아토르바스타틴은 일반적으로 내약성이 좋다. 이상반응은 대체로 경미하고 일시적이었다. 이 약과 연관된 이상반응으로 인하여 임상시험 중 투여를 중단한 사례는 2 % 미만의 환자에서 발생하였다. 아토르바스타틴에 대한 위약 대조 임상시험에서 16,066명의 환자(이 약 투여군 8,755명 대 위약 투여군 7,311명)가 중앙값 53주의 기간 동안 약물을 투여 받았으며, 위약 투여군의 4.0 %와 아토르바스타틴 투여군의 5.2 %에서 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다.
2) 임상시험 및 시판후 조사에 기초하여 이 약의 이상반응은 다음과 같다. 이상반응에 대한 발현빈도는 다음과 같다. ; 매우 자주(≥ 1/10), 자주(≥ 1/100, <1/10), 때때로(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
(1) 전신 : 때때로 무력감, 권태감, 가슴통증, 말초부종, 피로, 발열
(2) 감염 : 자주 코인두염
(3) 대사계 : 자주 고혈당증, 때때로 저혈당증, 체중증가, 식욕부진
(4) 소화기계 : 자주 변비, 복부팽만감, 소화불량, 구역, 설사, 때때로 복통, 구토, 트림, 췌장염
(5) 호흡기계 : 자주 인두·후두 통증, 코피
(6) 정신계 : 때때로 불면증, 악몽
(7) 신경계 : 자주 두통, 때때로 어지럼, 지각이상, 감각저하, 미각이상, 기억상실, 드물게 말초신경병증
(8) 근골격계 및 결합조직 : 자주 근육통, 관절통, 사지통, 근·골격계 통증, 근육경련, 관절종창, 등통증, 때때로 목통증, 근육피로, 파열에 의한 합병증, 드물게 근육병증, 근육염, 횡문근융해, 힘줄장애, 근육파열, 매우 드물게 루푸스양 증후군, 빈도불명-면역매개성 괴사성 근육병증
(9) 혈액 및 림프계 : 드물게 혈소판감소증
(10) 면역계 : 자주 알레르기 반응, 매우 드물게 아나필락시스
(11) 간·담도계 : 때때로 간염, 드물게 담즙정체, 매우 드물게 간부전
(12) 눈 : 때때로 시야흐림, 드물게 시각장애(13) 귀 : 때때로 이명, 매우 드물게 청력소실
(14) 피부 및 피하조직 : 때때로 두드러기, 피부발진, 가려움, 탈모, 혈관부종, 드물게 혈관신경성 부종, 다형홍반을 포함한 물집피부염, 피부점막안증후군(스티븐슨-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군)
(15) 생식기계 : 매우 드물게 여성형 유방
(16) 검사 : 자주 간기능 검사이상, 혈중 CK 증가, 때때로 요중 백혈구 양성
3) 아토르바스타틴 위약대조 임상연구 중 다음과 같은 추가 이상반응이 나타났다. 아래에 기술된 모든 이상반응이 아토르바스타틴과 인과관계가 있는 것은 아니다.
(1) 정신계 : 악몽
(2) 눈 : 시야 흐림
(3) 귀 : 이명
(4) 소화기계 : 구토, 복부 이상, 간염, 췌장염, 담즙울체, 담즙울체성황달, 간기능 검사치이상(혈청 ALT 수치의 상승), 위장염, 장염, 입안건조, 직장출혈, 식도염, 트림, 설염, 구강궤양, 구내염, 담낭통, 구순염, 위ㆍ십이지장궤양, 연하곤란, 흑색변, 치은출혈, 이급후중(배설 뒤 남는 통증)
(5) 호흡기계 : 기관지염, 비염, 폐렴, 호흡곤란, 천식, 코피
(6) 신경계 : 감각이상(지각이상), 말초신경병증, 현기증, 광민감반응, 졸음, 건망증, 비정상꿈, 성욕감소, 감정불안증, 운동협조실조, 사경, 안면마비, 과운동증, 우울증, 긴장항진
(7) 근골격계 및 결합조직 : 근육경련, 근육피로, 근염, 근질환, 관절염, 점액낭염, 건활막염, 근무력증, 목의 통증, 건구축, CK 상승, 혈중 미오글로빈상승
(8) 피부 및 피하조직 : 가려움, 발진, 탈모증, 접촉성피부염, 피부건조, 발한, 여드름, 두드러기, 습진, 지루, 피부궤양
(9) 비뇨생식기계 : 발기불능, 요로감염, 빈뇨, 방광염, 혈뇨, 배뇨곤란, 신장결석, 야간뇨, 부고환염, 유방섬유낭, 질출혈, 알부민뇨, 유방비대, 자궁경부 분비물, 신장염, 요실금, 요저류, 급박뇨, 비정상 사정, 자궁출혈, 착색뇨
(10) 대사 및 영양장애 : 저혈당증, 고혈당증, 식욕부진, 식욕증진
(11) 전신이상 및 투여부위 이상 : 권태감, 맥관신경성 부종, 흉통, 협심증, 안면부종, 열, 경부강직, 전신부종
(12) 특수감각 : 약시, 이명, 안구건조, 굴절이상, 안출혈, 청각상실, 녹내장, 착후각, 미각상실, 미각도착
(13) 혈액 및 림프계 : 혈소판감소증, 백혈구감소, 빈혈
(14) 내분비계 : 테스토스테론 저하, 코린에스테라제 상승, TSH 상승, ACTH 상승, 알도스테론 저하, 여성형 유방
(15) 신장 : 칼륨상승, BUN상승
(16) 기타 : 뇌경색, 심계항진, 빈맥
(17) 검사 : 소변 중 백혈구 양성
4) 혈장 CK 수치(정상범위의 3배 이상)의 증가를 보인 경우는 임상연구에서 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제의 경우 3.1 % 발생한데 비하여 아토르바스타틴은 2.5 % 발생하였다. 정상치 상한범위의 10배 이상의 수치를 보인 경우는 아토르바스타틴 투여 환자 중 0.4 %에서 나타났다. 이 환자 중 0.1 %는 근육통, 민감성(tenderness) 또는 쇠약증 등을 보였다.
5) 국내에서 시판후 6년동안 실시한 사용성적 조사결과는 다음과 같다.
(1) 일반사용성적조사 : 11,535명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 1.78 %(205례/11,535례)로 보고되었다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 과중성지방혈증 7례, 안면홍조 4례, 비단백질소증가, 고요산혈증이 각각 3례, 치은비후 1례가 보고되었다.
(2) 장기사용성적조사 : 12주 이상 이 약을 복용한 2,625명을 대상으로 실시한 시판후 장기조사결과 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 3.70 %(97례/2,625례)로 보고되었다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 고요산혈증 7례, 안면홍조, 저체온증, 비단백질소증가가 각각 1례씩 보고되었다.
6) 일부 스타틴계열 약물과 관련하여 다음과 같은 이상반응이 보고된 바 있다.
(1) 정신신경계 : 수면장애(불면 및 악몽 포함), 기억상실, 우울
(2) 호흡기계 : 특히 장기투여시 간질성 폐질환과 같은 예외적 사례
(3) 비뇨생식기계 : 성적 기능이상
(4) 내분비계 : 당뇨병 : 빈도는 위험인자 존재여부에 따라 다르다. (공복혈당 5.6~6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, 중성지방수치 상승, 고혈압)
(5) 스타틴 사용과 관련하여 시판 후 인지장애가 드물게 보고되었다. (예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실증, 기억장애, 혼동) 이러한 인지장애는 모든 스타틴 계열 약물에서 보고되었다. 이러한 보고들은 일반적으로 심각하지 않고 약물 사용중단 후 가역적이며, 증상발생 시점(1일~수 년) 및 증상개선(중간값이 3주)은 편차가 있다.
(6) 스타틴계 약물 투여와 관련하여 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증의 유발 또는 악화가 보고되었다.
7) 국내 자발적 유해사례 보고자료(1989-2013년)를 분석한 결과, 유해사례가 보고된 다른 의약품에서 발생한 유해사례에 비해 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례는 다음과 같이 나타났다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• AST증가
|
| 상호작용 |
피마사르탄 120mg과 아토르바스타틴 40mg을 건강한 지원자에 투여하여 실시한 약물상호작용 시험 결과, 아토르바스타틴의 존재 하에서 피마사르탄의 Cmax는 약 2.18배, AUC는 약 1.35배 증가하였으며, 피마사르탄 존재 하에서 아토르바스타틴의 Cmax는 약 1.82배, AUC는 약 1.12배, 활성대사체의 Cmax는 2.68배, AUC는 1.35배가 증가하였다. 다른 약물들과 피마사르탄/아토르바스타틴 복합제와의 약물상호작용에 대한 연구는 없으나, 피마사르탄과 아토르바스타틴 개개 약물에 대한 연구는 아래와 같이 수행되었다.
○ 피마사르탄
1) 칼륨 보급제 및 칼륨 보존 이뇨제: 이 약과 같은 레닌-안지오텐신계에 작용하는 약물과 칼륨-보존성 이뇨제(예, 스피로노락톤 등), 칼륨 보충제, 칼륨을 함유한 염분 대용제 또는 혈청 칼륨치를 증가시킬 수 있는 약물(예 : 헤파린 등)과 병용 투여시 혈청칼륨치가 상승할 수 있다.
2) 이뇨제를 포함한 다른 항고혈압제와 병용 투여시 이 약의 혈압 강하 효과가 증가될 수 있다. 이 약 투여 전에 고용량의 이뇨제를 사용한 경우 이 약 투여 시작시 혈류량의 손실로 인한 과도한 혈압 강하의 위험성이 나타날 수 있다.
3) 리튬 : 안지오텐신 전환효소 저해제와 리튬의 병용 투여시 혈청 리튬의 가역적인 증가 및 독성이 보고되었으며, 매우 드물게 안지오텐신 II 수용체 길항제 투여시 보고되었다. 일반적으로 이 약과 리튬의 병용투여는 권장되지 않으나, 만일, 병용투여가 요구된다면 혈청 리튬치를 주기적으로 모니터링 해야 한다.
4) 비스테로이드성 소염진통제 : 비스테로이드성 소염진통제 (예 : 항염증요법으로서 아스피린, COX-2 저해제 등)와 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 병용투여시 혈압강하효과가 감소될 수 있다. 또한 신기능이 손상된 일부 환자(예 : 탈수환자, 신기능이 손상된 노인 환자)에서 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 COX 저해제의 병용투여시 급성신부전(일반적으로 가역적임)을 포함한 신기능 손상 악화가 보고되었다. 따라서 이 약과 비스테로이드성 소염진통제의 병용투여시 주의하여야 하며, 특히 노인 환자인 경우 더 많은 주의가 요구된다. 또한 두 약물을 병용 투여받는 환자에게 충분한 수분을 공급해 주어야 하며 병용투여 시작 후 신기능에 대해 주기적으로 모니터링 해야 한다.
5) 히드로클로로티아지드 : 이 약(피마사르탄)과 히드로클로로티아지드의 병용 투여시 히드로클로로티아지드 및 피마사르탄의 약동학에 유의한 영향이 없었다.
6) 암로디핀 : 이 약(피마사르탄)과 암로디핀의 병용투여시 암로디핀 및 피마사르탄의 약동학에 유의한 영향이 없었다.
7) 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 레닌억제제(알리스키렌)의 병용투여에 의한 레닌-안지오텐신계(RAS)의 이중차단은 저혈압, 실신, 고칼륨혈증 및 신기능의 저하(급성신부전증 포함)와 같은 이상사례의 빈도가 레닌-안지오텐신계(RAS)에 영향을 미치는 약제의 단독 사용시에 비해 높다. 이 약과 레닌억제제(알리스키렌) 함유 제제의 병용은 권장되지 않으며, 당뇨병이나 중등도∼중증의 신장애 환자(GFR <60 ml/min/1.73m2)는 병용투여해서는 안된다. 이 약과 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제의 병용은 권장되지 않으며, 당뇨병성 신증 환자는 병용투여해서는 안된다.
<다른 약물들이 피마사르탄에 미치는 영향>
8) 케토코나졸 : 이 약과 케토코나졸의 병용 투여시 이 약(피마사르탄)의 체내 노출(AUC)이 약 2배 증가하였으므로, 병용 투여시 주의하여야 한다.
9) 리팜피신 또는 OATP1B1 수송계 저해제 : 이 약은 OAT1 및 OATP1B1 수송체의 기질이다. 이 약과 리팜피신(OATP1B1 수송체 저해제)의 병용투여시 이 약(피마사르탄)의 체내 노출(AUC)이 약 4.6배 증가하였다. 그러므로, 이 약과 리팜피신의 병용투여는 권장되지 않으며, 다른 OATP1B1 수송체 억제제(예: 사이클로스포린 등)와 병용 투여시 이 약의 체내 노출이 증가될 수 있으므로 주의하여야 한다.
<피마사르탄이 다른 약물들에 미치는 영향>
10) 와파린 : 이 약과 와파린의 병용 투여시 와파린의 약동학 및 약력학에 유의한 영향을 주지 않았다.
11) 아토르바스타틴 : 이 약과 아토르바스타틴의 병용 투여시 아토르바스타틴 및 그 활성대사체의 체내 노출(AUC)에는 유의한 영향이 없었으나, 아토르바스타틴의 최고 혈중농도(Cmax)가 약 1.9배, 활성대사체의 최고 혈중농도(Cmax)가 약 2.5배 증가하였다.
12) 디곡신 : 이 약과 디곡신의 병용투여시 디곡신의 약동학 및 크레아티닌 청소율에 유의한 영향을 주지 않았으나, 디곡신의 최고 혈중 농도(Cmax)가 30% 증가하였다. 디곡신 투여 환자의 경우 적절한 모니터링이 요구될 수 있다.
13) 기타 : 이 약은 CYP450 효소를 억제하거나 유도시키지 않는다.
○ 아토르바스타틴
1) 강력한 CYP3A4 억제제 : 이 약은 CYP3A4에 의하여 대사된다. 강력한 CYP3A4 억제제와 이 약의 병용은 아토르바스타틴의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 상호작용 범위와 효과의 증강은 CYP3A4에 변동성 효과에 의존한다.
(1) 에리트로마이신, 클래리트로마이신 : 건강인의 경우 아토르바스타틴과 CYP3A4 억제제로 알려진 에리트로마이신(1일 1회 500 mg) 또는 클래리트로마이신(1일 2회, 1일 500 mg)과 병용시 아토르바스타틴 혈장농도가 증가하였다. 그러므로 클래리트로마이신을 투여하는 환자에서 이 약 20 mg 이상을 투여하는 경우 주의해야 한다.
(2) 프로테아제억제제와의 병용 : 아토르바스타틴 AUC는 이 약 단독투여와 비교하여 간염C 프로테아제 억제제 텔라프레비르와 마찬가지로 몇몇 HIV 프로테아제 억제제와 이 약의 병용 투여로 현저하게 증가되었다. 그러므로 HIV 프로테아제 억제제 티프라노비르와 리토나비르 병용요법 또는 간염C 프로테아제 억제제 텔라프레비르를 투여하는 환자에게 이 약의 병용은 피해야 한다.
HIV 프로테아제 억제제 로피나비르와 리토나비르 병용요법으로 투여하는 환자에게 이 약을 처방할 때 주의하여야 하고 가장 낮은 용량을 사용해야 한다. HIV 프로테아제 억제제 사퀴나비르와 리토나비르 병용요법, 다루나비르와 리토나비르 병용요법, 포삼프레나비르, 또는 포삼프레나비르와 리토나비르를 병용요법으로 투여받는 환자에는, 이 약 용량이 20 mg을 넘어서는 안되며 주의하여 사용해야 한다.
넬피나비르를 투여받는 HIV 환자에서, 이 약의 치료는 40 mg으로 제한되고, 이 약의 필요 최소 용량이 적용될 수 있게 적절한 임상평가가 권장된다.
보세프레비르 800 mg, 1일 3회를 7일간 투여하고 6일째 이 약 40 mg, 1일 1회를 병용투여시 이 약의 AUC와 Cmax가 증가하였다(AUC 비율 2.3, Cmax 비율 2.7). 보세프레비르를 투여받는 환자는 이 약 용량이 1일 40 mg를 초과해서는 안 된다.
(3) 이트라코나졸 : 아토르바스타틴 AUC는 이트라코나졸 200 mg과 이 약 40 mg 병용 투여로 현저하게 증가되었다. 그러므로 이트라코나졸을 투여받는 환자에서 이 약 20 mg 이상을 투여하는 경우 주의해야 한다.
(4) 다사부비르와 병용하거나 병용하지 않은 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르: 리토나비르는 강력한 CYP3A 억제제이고, 파리타프레비르, 리토나비르, 다사부비르는 BCRP 억제제이고, 파리타프레비르는 OATP1B1 억제제이므로 다사부비르와 병용하거나 병용하지 않은 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르를 이 약과 병용 시 아토르바스타틴의 노출을 증가시킬 수 있으므로 병용해서는 안된다.
2) 이 약을 CYP3A4 억제제(시클로스포린, 마크로라이드계 항생제 및 아졸계 항진균제)와 투여할 경우 이 약의 혈장농도가 증가할 수 있으므로 신중하게 투여하여야 한다.
3) 리팜피신 또는 다른 CYP3A4 유도제 : 이 약을 CYP3A4 유도제와 병용 투여시(예, 에파비렌즈, 리팜피신) 아토르바스타틴의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다. 리팜피신의 이중 상호작용의 기전 때문에(CYP3A4 유도 및 hepatocyte uptake transporter OATP1B1 억제), 아토르바스타틴과 리팜피신을 병용 투여하는 경우 동시에 투여하는 것이 권장되며, 리팜피신 투여 후 아토르바스타틴을 늦게 투여하면 아토르바스타틴의 혈중 농도가 유의하게 감소한다.
4) 이 약과 혈압강하제 또는 혈당강하제 또는 에스트로겐 대체요법을 병용한 임상연구에서 임상적으로 유의할 만한 상호작용은 관찰되지 않았다. 아직 모든 특이한 제제와의 상호작용에 대해 연구된 것은 아니다.
5) 약물수송체 억제제 : 아토르바스타틴과 그 대사체는 OATP1B1간-수송체의 기질이다. 또한, 아토르바스타틴은 유출수송체인 P-글리코프로테인(P-gp)의 기질이다. OATP1B1수송체 및 P-gp의 억제제(예, 시클로스포린)와 병용투여시, 아토르바스타틴의 생체이용률을 증가시켜, 근육병증과 같은 이상반응의 위험성을 증가시킬 수 있다. 아토르바스타틴 10 mg과 시클로스포린 5.2 mg/kg/day의 병용투여는 아토르바스타틴의 AUC를 8.7배 노출을 증가시켰다(AUC 비율: 8.7).
아토르바스타틴을 시클로스포린과 병용투여시 아토르바스타틴의 투여용량은 10 mg을 초과해서는 안된다.
글레카프레비르 및 피브렌타스비르는 OATP1B1, OATP1B3, P-gp 및 BCRP의 억제제이므로, 아토르바스타틴의 노출을 증가시킨다. 이 약과 병용해서는 안된다.
1일 아토르바스타틴 20 mg과 레테르모비르 480 mg의 병용투여는 아토르바스타틴의 노출을 증가시켰다(AUC 비율: 3.29). 레테르모비르는 유출수송체 P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 및 간수송체 OATP1B1/1B3를 억제하여, 아토르바스타틴의 노출을 증가시킨다. 아토르바스타틴 투여용량은 1일 20 mg을 초과해서는 안된다.
병용투여 약물에 따른 CYP3A-및 OATP1B1/1B3-매개 약물상호작용정도는 레테르모비르와 시클로스포린의 병용투여와 다를 수 있다. 레테르모비르와 시클로스포린을 병용투여하는 환자에 아토르바스타틴의 사용은 금기이다.
유방암 내성 단백질(BCRP) 억제제: BCRP 억제제(예, 엘바스비르, 그라조프레비르)와 병용 투여 시 아토르바스타틴의 혈장 농도가 증가하여 근육병증의 위험이 증가할 수 있으므로, 필요한 최소용량을 주의하여 사용한다. 아토르바스타틴을 엘바스비르 및 그라조프레비르와 병용 투여하는 경우 아토르바스타틴의 혈장 농도가 1.9배까지 증가한다. 따라서 엘바스비르 또는 그라조프레비르 함유제제를 이 약과 함께 투여받는 환자의 경우, 아토르바스타틴의 용량은 1일 20 mg을 초과해서는 안된다(‘5.일반적 주의’항 참조).
6) 디곡신 : 아토르바스타틴 10 mg과 디곡신을 수회용량 병용시 항정상태의 혈장 디곡신의 농도는 영향을 받지 않는다. 그러나, 80 mg아토르바스타틴을 디곡신과 수회용량 병용 투여 후 항정상태의 혈장 디곡신의 AUC가 증가하였다(AUC 비율: 1.15). 디곡신 투여 환자의 경우 적절히 모니터링하여야 한다.
7) 경구피임제 : 노르에티스테론 및 에티닐에스트라디올을 함유하는 경구피임제와 이 약의 병용투여시 노르에티스테론 및 에티닐에스트라디올의 AUC가 증가하였다(각각 AUC 비율: 1.28 및 AUC 비율: 1.19). 따라서, 아토르바스타틴을 투여받는 여성이 경구피임제 선택시 이 사항을 고려하여야 한다.
8) 콜레스티폴 : 콜레스티폴과 병용투여시 아토르바스타틴의 혈장농도가 낮아졌다(농도비율: 0.74). 그러나 이 약물들을 단독으로 투여하는 경우보다 아토르바스타틴과 콜레스티폴을 병용투여하는 경우 LDL-콜레스테롤 저하효과는 증가하였다.
9) 제산제 : 이 약과 마그네슘 그리고 수산화알루미늄을 함유하는 경구용 제산제(antacid) 현탁액과 병용투여시 아토르바스타틴의 AUC가 감소하였다(AUC 비율: 0.66). 그러나, LDL-콜레스테롤의 감소에는 영향이 없었다.
10) 와르파린 : 아토르바스타틴과 와르파린과의 상호작용에 관한 연구가 진행되었다. 그러나 임상적으로 유의적인 상호작용은 없었다.
11) 안티피린 : 이 약과 안티피린의 수회 용량 병용투여는 안티피린의 청소율에 거의 영향을 미치지 않으므로 같은 CYP-450 동종효소를 경유하여 대사되는 약제들과의 상호작용은 기대되지 않는다.
12) 시메티딘 : 시메티딘과 이 약의 상호작용연구에서 상호작용은 확인되지 않았다.
13) 아지트로마이신 : 아토르바스타틴(1일 1회 10 mg)과 아지트로마이신(1일 1회 500 mg)의 병용투여는 아토르바스타틴의 혈장농도에 영향을 주지 않았다.
14) 암로디핀 : 건강한 지원자에 대한 약물-약물 상호작용시험에서 아토르바스타틴80 mg과 암로디핀 10 mg 병용투여시 아토르바스타틴의 AUC가 증가하였으나(AUC 비율: 1.18), 임상적으로 의미있는 결과는 아니었다.
15) 테르페나딘 : 아토르바스타틴과 테르페나딘의 병용투여시 테르페나딘의 약물동태에 임상적으로 유의적인 영향이 없었다.
16) 딜티아젬 : 아토르바스타틴(40 mg)과 딜티아젬(240 mg)을 병용 투여시 아토르바스타틴의 혈중 농도가 더 높게 나타났다.
17) 자몽주스 : 자몽주스는 하나이상의 CYP3A4를 억제하는 성분을 함유하고 있으며, 이는 자몽주스 섭취량이 지나칠 경우(하루 1.2 L이상) 아토르바스타틴의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.
18) 퓨시드산(경구제): 비록 아토르바스타틴과 퓨시드산과의 약물상호작용에 대한 시험은 실시되지 않았지만, 이 두 약물을 병용투여한 시판 후 경험에서 횡문근융해와 같은 중증의 근육이상이 보고되었다. 이런 환자는 면밀히 모니터링하여야 하고, 아토르바스타틴 투여를 일시적으로 중단한다.
19) 니코틴산 : 니코틴산과 병용하는 경우 골격근 효과의 위험이 증가될 수 있으므로 이 약의 감량을 고려해야 한다.
20) 콜키신 : 비록 아토르바스타틴과 콜키신의 약물상호작용에 대한 시험은 수행되지 않았지만, 횡문근융해를 포함한 근육병증의 사례가 이 약과 콜키신과의 병용투여에서 보고되었고, 이 약과 콜키신과 같이 처방 시 주의가 요구된다.
21) 겜피브로질: HMG-CoA 환원효소 억제제는 겜피브로질과 병용 시 증가된 근육병증/횡문근융해 위험으로 인해, 겜피브로질과 이 약의 병용은 피해야 한다.
22) 기타 : 임상시험에서 아토르바스타틴은 혈압강하제 및 에스트로겐 대체요법 약물들과 임상적으로 유의한 상호작용 없이 병용투여 되었다. 특정 약물과의 약물상호작용에 대한 연구는 시행되지 않았다.
23) 다른 피브레이트계 약물 : 다른 피브레이트계 약물과 병용투여했을 때 근병증 위험이 있다고 알려져 있기 때문에 주의하여 투여해야 한다.
24) 병용약물이 아토르바스타틴의 약동학에 미치는 영향 및 아토르바스타틴이 병용약물의 약동학에 미치는 영향을 아래의 표에 요약하였다.
| 병용약물이 아토르바스타틴의 약동학에 미치는 영향 |
| 병용약물 및 투여용량 |
아토르바스타틴 |
| |
용량 (mg) |
AUC 비율& |
Cmax비율& |
| #시클로스포린 5.2 mg/kg/day, 안정적인 용량 |
10 mg 1일 1회를 28일간 투여 |
8.7 |
10.7 |
| #티프라나비르 500 mg 1일 2회/리토나비르 200 mg 1일 2회, 7일간 투여 |
10 mg 단회투여 |
9.4 |
8.6 |
| #글레카프레비르 400mg 1일 1회/피브렌타스비르 120 mg 1일 1회, 7일간 투여 |
10 mg 1일 1회, 7일간 투여 |
8.3 |
22.0 |
| #텔라프레비르 750 mg 매 8시간마다, 10일간 투여 |
20 mg 단회투여 |
7.9 |
10.6 |
| #엘바스비르 50 mg 1일 1회/그라조프레비르 200 mg 1일 1회, 13일간 투여 |
10 mg 단회투여 |
1.95 |
4.3 |
| #보세프레비르 800 mg 1일 3회, 7일간 투여 |
40 mg 단회투여 |
2.3 |
2.7 |
| #로피나비르 400 mg 1일 2회/리토나비르 100 mg 1일 2회, 14일간 투여 |
20 mg 1일 1회, 4일간 투여 |
5.9 |
4.7 |
| #, ‡사퀴나비르 400 mg 1일 2회/리토나비르 400 mg 1일 2회, 15일간 투여 |
40 mg 1일 1회, 4일간 투여 |
3.9 |
4.3 |
| #클래리트로마이신 500 mg 1일2회, 9일간 투여 |
80 mg 1일 1회, 8일간 투여 |
4.5 |
5.4 |
| #다루나비르 300 mg 1일 2회/리토나비르 100 mg 1일 2회, 9일간 투여 |
10 mg 1일 1회, 4일간 투여 |
3.4 |
2.2 |
| #이트라코나졸 200 mg 1일 1회, 4일간 투여 |
40 mg 단회투여 |
3.3 |
1.20 |
| #레테르모비르 480 mg 1일 1회, 10일간 투여 |
20 mg 단회 투여 |
3.29 |
2.17 |
| #포삼프레나비르 700 mg 1일 2회/리토나비르 100 mg 1일 2회, 14일간 투여 |
10 mg 1일 1회, 4일간 투여 |
2.5 |
2.8 |
| #포삼프레나비르 1400 mg 1일2회, 14일간 투여 |
10 mg 1일 1회, 4일간 투여 |
2.3 |
4.0 |
| #넬피나비르 1250 mg 1일 2회, 14일간 투여 |
10 mg 1일 1회, 28일간 투여 |
1.74 |
2.2 |
| #자몽주스, 240 mL 1일 1회* |
40 mg 단회투여 |
1.37 |
1.16 |
| 딜티아젬 240 mg 1일 1회, 28일간 투여 |
40 mg 단회투여 |
1.51 |
1.00 |
| 에리트로마이신 500 mg 1일 4회, 7일간 투여 |
10 mg 단회투여 |
1.33 |
1.38 |
| 암로디핀 10 mg, 단회 투여 |
80 mg 단회투여 |
1.18 |
0.91 |
| 시메티딘 300 mg 1일 4회, 2주간 투여 |
10 mg 1일 1회, 2주간 투여 |
1.00 |
0.89 |
| 콜레스티폴 10 g 1일 2회, 24주간 투여 |
40 mg 1일 1회, 8주간 투여 |
NA |
0.74** |
| 마록스티시®30 mL 1일 4회, 17일간 투여 |
10 mg 1일 1회, 15일간 투여 |
0.66 |
0.67 |
| 에파비렌즈 600 mg 1일 1회, 14일간 투여 |
10 mg, 3일간 투여 |
0.59 |
1.01 |
| #리팜피신 600 mg 1일 1회, 7일간 투여 (병용투여)† |
40 mg 단회투여 |
1.12 |
2.9 |
| #리팜피신 600 mg 1일 1회, 5일간 투여 (개별적으로 투여)† |
40 mg 단회투여 |
0.20 |
0.60 |
| #겜피브로질 600 mg 1일2회, 7일간 투여 |
40 mg 단회투여 |
1.35 |
1.00 |
| #페노피브레이트 160 mg 1일 1회, 7일간 투여 |
40 mg 단회투여 |
1.03 |
1.02 |
| &아토르바스타틴 단독투여시 대비 아토르바스타틴과 병용약물 투여시의 비율. #임상적 유의성은 5. 일반적 주의 및 6. 상호작용 참고. * 과도한 자몽주스 섭취(≥ 750 mL-1.2 L/day)시, 아토르바스타틴의 AUC(AUC 비율: 2.5)가 증가됨이 보고되었다. ** 약물투여의 8-16 시간 후에 단회 채취한 시료에 근거한 비율 †리팜피신의 이중 상호작용 기전 때문에 아토르바스타틴과 리팜피신을 병용투여시 동시에 투여하는 것이 권장되며, 리팜피신 투여 후 아토르바스타틴을 나중에 투여하면 아토르바스타틴의 혈장 농도가 유의미하게 감소한다. ‡이 시험에서 투여된 사퀴나비르와 리토나비르 병용용량은 임상적으로 쓰이는 용량이 아니다. 임상적으로 사용되는 용량에서의 아토르바스타틴 노출 증가는 이 시험에서 관찰된 것 보다 더 높을 것이다. 따라서, 주의를 기울여야 하며, 필요한 최저 용량이 사용되어야 한다. |
| 아토르바스타틴이 병용약물의 약동학에 미치는 영향 |
| 아토르바스타틴 |
병용약물 및 투여용량 |
| |
약물/용량 (mg) |
AUC 비율& |
Cmax비율& |
| 80 mg 1일 1회, 15일간 투여 |
안티피린 600 mg 단회투여 |
1.03 |
0.89 |
| 80 mg 1일 1회, 10일간 투여 |
디곡신 0.25 mg 1일 1회, 20일간 투여# |
1.15 |
1.20 |
| 40 mg 1일 1회, 22일간 투여 |
경구피임제 1일 1회, 2달간 투여 - 노르에티스테론 1 mg - 에티닐에스트라디올 35 μg |
1.28 1.19 |
1.23 1.30 |
| 10 mg 단회투여 |
티프라나비르 500 mg 1일 2회/리토나비르 200 mg 1일 2회 7일간 투여 |
1.08 |
0.96 |
| 10 mg 1일 1회, 4일간 투여 |
포삼프레나비르 1400 mg 1일 2회, 14일간 투여 |
0.73 |
0.82 |
| 10 mg 1일 1회, 4일간 투여 |
포삼프레나비르 700 mg 1일 2회/리토나비르 100 mg 1일 2회, 14일간 투여 |
0.99 |
0.94 |
| & 아토르바스타틴 단독투여시 대비 아토르바스타틴과 병용약물 투여시의 비율. #임상적 유의성은 6. 상호작용 참고 |
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전문/일반
