| 이상반응 |
아래에 명시된 정보는 바제독시펜과 콜레칼시페롤 개개의 단일제에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것으로 근거로 한 것이다.
○ 바제독시펜에서 수집된 정보
1) 바제독시펜의 안전성은 두 건의 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약/활성약 대조, 제3상 임상시험을 통해 평가되었다: 첫 번째는 2년간 진행된 골다공증 예방 시험에서 폐경기 여성 1,583명이 등록되었고, 이 중 바제독시펜 10mg군은 321명, 바제독시펜 20mg군은 322명, 바제독시펜 40mg군은 319명, 라록시펜 60mg군은 311명, 위약군은 310명이었다. 두 번째는 3년간 진행된 골다공증 치료 임상시험에서 폐경기 여성 7,492명이 등록되었고, 이 중 바제독시펜 20mg군은 1,886명, 바제독시펜 40mg군은 1,872명, 라록시펜 60mg군은 1,849명, 위약군은 1,885명이었다.
이들 임상 시험에서 발생한 대부분의 이상 반응은 중증도 면에서 경증에서 중등증 이었으며, 치료 중단을 초래하지 않았다. 골다공증 치료 임상시험에서 바제독시펜 투여군의 14.5% 및 위약 투여군의 13.3%, 골다공증 예방 임상시험에서 바제독시펜 투여군의 17.1% 위약 투여군의 15.5%가 이상반응으로 인해 투약을 중단하였다.
치료 중단을 초래한 가장 흔하게 나타난 이상반응은 혈관 확장 (안면홍조)과 다리 경련이었다.
다음 표의 안전성 자료는 임상 시험 및 시판후 조사로부터 얻어진 것이다.
이상반응 표
| 기관계 |
매우 흔하게 (≥1/10) |
흔하게 (≥1/100-＜1/10) |
흔하지 않게 (≥1/1,000-＜1/100) |
| 면역계 질환 |
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과민증 |
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| 신경계 질환 |
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졸음 |
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| 안구 질환 |
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망막정맥혈전증* |
| 혈관 질환 |
안면홍조 |
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심부정맥혈전증*, 표재성 혈전정맥염 |
| 호흡계, 흉부, 종격동 질환 |
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폐색전증* |
| 소화기계 질환 |
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구강건조 |
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| 피부 및 피하조직 질환 |
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두드러기, 발진, 가려움 |
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| 근골격계 및 연결조직 질환 |
근육경련** |
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| 전신 및 투여부위 이상 |
말초 부종 |
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| 실험실 수치 이상 |
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혈중 중성지방 상승, 알라닌 아미노 전이효소(ALT) 상승, 아스파라긴산 아미노전이효소(AST) 상승 |
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* 골다공증 치료 임상 시험에서, 바제독시펜 치료를 받은 여성에서 정맥혈전색전증 (심부정맥혈전증, 폐색전증, 망막정맥혈전증)의 위험이 증가했다. 추적조사에서1,000명의 여성-년당 정맥혈전색전증의 가장 높은 발생율은 첫해에 관찰되었다 (바제독시펜 20 mg투여군에서 4.64, 위약군에서 1.73(상대위험도 2.69)). 3년에서의 1,000명의 여성-년당 발생율은 바제독시펜 20 mg투여군에서 2.86, 위약군에서 1.76였다 (상대위험도 1.63). 5년에서의 1,000명의 여성-년당 발생율은 바제독시펜 20 mg투여군에서 2.34, 위약군에서 1.56였다 (상대위험도 1.50). 7년 후의 1,000명의 여성-년당 발생율은 바제독시펜 20 mg투여군에서 2.06, 위약군에서 1.36였다 (상대위험도 1.51).
** 다리 경련 포함
2) 시판후 이상반응
망막 정맥 혈전증 이외의 눈에 대한 사례가 시판후에 보고되었으며, 시력 저하, 흐린 시력, 광시증, 시야 결손, 시각 장애, 눈마름증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 연축, 눈통증, 눈이 부음이 포함된다. 이런 사례의 본질적인 이유는 확실하지 않다. 만약 눈에 대한 증상이 나타나면, 의사의 진료를 받아야 한다.
3) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 ‘바제독시펜아세테이트(단일제, 경구제)’제제 재심사를 위하여 6년 동안 3,423명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.11%(209/3,423명, 총 261건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 |
중대한 이상사례 0.50%(17/3,423명, 19건) |
중대한 약물이상반응 0.09%(3/3,423명, 3건) |
| 드물게 (0.01%~0.1%미만) |
위장관계 장애 |
복통 |
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| 전신 질환 |
사망, 발열, 전신부종, 피로 |
사망 |
| 근육-골격계 장애 |
골절, 근육통, 어깨회전근증후군 |
골절 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
척추관협착 |
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| 혈관 질환 |
뇌경색, 뇌출혈 |
뇌경색 |
| 방어기전 장애 |
신우신염 |
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| 심장 박동 장애 |
서맥 |
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| 호흡기계 질환 |
호흡부전 |
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| 간 및 담도계 질환 |
담관결석 |
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또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 |
예상하지 못한 이상사례 4.82%(165/3,423명, 204건) |
예상하지 못한 약물이상반응 2.72%(93/3,423명, 112건) |
| 드물게 (0.01%~0.1%미만) |
위장관계 장애 |
구토, 위염, 대장용종, 트림 |
구토, 위염, 트림 |
| 전신 질환 |
사망, 알레르기반응, 가슴불편함, 다리통증, 발열, 전신부종, 부종, 얼굴부종, 체온감각변화, 권태, 무력증, 피로, 효과부족 |
사망, 알레르기반응, 가슴불편함, 다리통증, 전신부종, 부종, 얼굴부종, 체온감각변화, 권태, 무력증, 효과부족 |
| 피부와 부속기관 장애 |
피부염, 국소피부반응, 땀증가, 습진, 탈모 |
피부염, 땀증가, 탈모 |
| 근육-골격계 장애 |
허리통증, 관절통, 근육쇠약, 어깨회전근증후군 |
근육통, 골절, 관절통, 근육쇠약 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
척추관협착, 체위어지러움 |
어지러움 |
| 혈관 질환 |
뇌경색, 뇌출혈 |
뇌경색 |
| 방어기전 장애 |
기관지염, 방광염, 상기도감염, 폐렴 |
상기도감염 |
| 시각 장애 |
망막출혈 |
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| 심장 박동 장애 |
서맥 |
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| 호흡기계 질환 |
가래질환, 기침, 천식, 호흡곤란, 호흡부전, 후두염, 흉막삼출 |
가래질환, 기침, 호흡곤란, 후두염 |
| 간 및 담도계 질환 |
알칼리인산분해효소증가, 간낭종, 간세포손상, 담관결석 |
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| 대사 및 영양 질환 |
체중증가, 고지혈증, 중심성비만 |
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| 비뇨기계 질환 |
배뇨곤란, 소변이상, 신낭종, 요실금 |
소변이상 |
| 생식기능 장애(여성) |
질출혈, 유방울혈 |
질출혈, 유방울혈 |
| 정신질환 |
불면증 |
불면증 |
| 백혈구, RES 장애 |
백혈구증가증 |
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| 기타 용어 |
열상, 타박상 |
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| 흔하지 않게 (0.1% ~ 1% 미만) |
위장관계 장애 |
오심, 복통, 변비, 설사 |
소화불량, 오심, 복통, 변비, 설사 |
| 근육-골격계 장애 |
근육통, 골절 |
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| 중추 및 말초신경계 장애 |
두통, 어지러움 |
두통 |
| 방어기전 장애 |
인두염, 신우신염 |
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| 심장 박동 장애 |
두근거림 |
두근거림 |
| 흔하게 (1% ~ 10% 미만) |
위장관계 장애 |
소화불량 |
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○ 콜레칼시페롤에서 수집된 정보
1) 신경정신계 - 정신적 증상, 의식장애 (혈청 칼슘 증가), 두통
2) 위장관 - 구역, 구토, 식욕부진, 체중감소, 갈증증가 (혈청 칼슘 증가)
3) 전해질
칼슘혈청증가에 따른 급성 증상 : 부정맥, 구역, 구토, 정신적 증상, 의식장애
칼슘혈청증가에 따른 만성 증상 : 증가된 배뇨감, 갈증증가, 식욕부진, 체중감소, 신장결석, 신장석회화, 뼈의 외곽 조직에서의 석회화, 개별 증례에 있어서 치명적 진행(과다복용시)
4) 심장 - 부정맥 (혈청 칼슘 증가)
5) 비뇨기계 - 증가된 배뇨감, 신장결석, 신장석회화 (혈청 칼슘 증가)
6) 기타 - 뼈의 외곽 조직에서의 석회화 (혈청 칼슘 증가), 근육통 및 관절통
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| 상호작용 |
1) 이 약의 주성분인 바제독시펜과 콜레칼시페롤 병용 투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 나타나지 않았다.
2) 다른 약물들과 바제독시펜/콜레칼시페롤 복합제와의 약물상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았으나, 바제독시펜과 콜레칼시페롤 개개 약물에 대한 연구는 아래와 같이 수행되었다.
○ 바제독시펜
(1) 30일 동안 수행된 시험에서 바제독시펜은 코르티코스테로이드결합글로불린(CBG), 성호르몬결합글로불린(SHBG), 티록신결합글로불린(TBG) 등 호르몬결합글로불린의 농도를 상승시켰다.
(2) 바제독시펜은 시토크롬 P450 (CYP)을 매개로 거의 대사되지 않는다. 바제독시펜은 주요 CYP 동종효소의 활성을 유도하거나 억제하지 않는다. 시험관 내 (in vitro)자료에 따르면, 바제독시펜은 CYP-매개 대사를 통해서는 병용 투여되는 약제와 상호작용하지 않을 것으로 보인다. 그러나 인간을 대상으로 한 시험은 수행되지 않았다.
(3) 바제독시펜과 다음의 약물과는 유의한 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았다; 이부프로펜, 아지트로마이신, 알루미늄과 수산화 마그네슘을 함유한 제산제.
(4) 건강한 폐경후 여성에서 바제독시펜(1일 40 mg)과 아토르바스타틴(20 mg 단회투여)의 병용투여는 바제독시펜, 아토르바스타틴 또는 그 활성대사체의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
(5) 시험관 내(in vitro)에서 관찰된 바제독시펜의 혈장 단백결합의 특성에 근거할 때, 와파린, 디곡신, 디아제팜과 상호작용하지 않을 것으로 보인다.
(6) 바제독시펜은 장관 및 간에서 UGT (uridine diphosphate glucuronosyltransferase) 효소를 통해 대사된다. UGT 효소를 유도하는 것으로 알려진 리팜핀, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인과 같은 약물과의 병용투여에 의해 바제독시펜의 대사가 증가될 수 있고, 잠재적으로 바제독시펜의 전신 농도가 감소될 수 있다.
○ 콜레칼시페롤
(1) 콜레칼시페롤 흡수를 저해할 수 있는 약물
얼레스트라(Olestra), 광물성 기름, 오르리스타트(orlistat), 담즙산 제거약(예. 콜레스티라민, 콜레스티폴)은 비타민 D의 흡수를 저해할 수 있다. 비타민 D의 추가적인 보충을 고려하여야 한다.
(2) 콜레칼시페롤의 이화작용(catabolism)을 증진시킬 수 있는 약물
항경련제, 시메티딘, 치아자이드는 비타민 D의 이화작용을 증진시킬 수 있다. 비타민 D의 추가적인 보충을 고려하여야 한다. |
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