| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
⦁ 첨부된 주사용수로 용해한 후 정맥 주사한다.
⦁ 각 바이알에 국제단위(IU)로서 재조합 혈액응고 IX인자(이하 IX인자)의 역가가 표시되어 있다.
⦁ 혈우병에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에 치료를 개시하여야 한다.
⦁ 이 약의 용량 및 투여기간은 IX인자의 결핍 정도, 출혈 부위 및 범위, 환자의 임상적 상태, 나이 및 IX인자의 약동학적 변수, 예컨대 증분 회복률 및 반감기에 따라 결정된다.
⦁ 이 약의 투여 용량은 혈장유래 IX인자 제품과 다를 수 있다. IX인자 회복률(recovery rate)이 최저치로 측정된 환자에게는 용량 조정이 필요할 수 있다.
⦁ 목표하는 혈장 내 IX인자 활성 수준이 확보되었는지 확인하기 위해, IX인자 활성 분석을 하여 환자를 모니터링 한다. 필요할 경우, 투여량과 반복 투여빈도를 적절하게 조정한다.
⦁ 만일 혈장 내 IX인자 활성 수준이 기대치에 도달하지 않거나, 출혈이 적정 투여량으로 조절되지 않는다면, 환자의 IX인자 억제인자의 발생 여부를 평가한다.
- 초기 투여량 계산
이 약의 초기 투여량의 계산은 체중 1kg당 이 약 1 IU가 혈장 내 IX인자의 순환 농도를 만 12세 미만 환자에서는 0.7IU/dL(정상의 0.7%)만큼, 만 12세 이상 환자에서는 0.9IU/dL(정상의 0.9%)만큼 증가시킬 것이라는 경험적 연구 결과를 바탕으로 한다.
출혈 치료에 필요한 초기 투여량을 계산하기 위한 지침은 아래와 같다.
| IX인자 필요량 (IU) |
= |
체중 (kg) |
× |
필요한 IX인자의 증가치 (% 또는 IU/dL) |
× |
측정된 회복률의 역수 (IU/dL당 IU/kg) |
- 치료경험이 있는 환자에서의 회복증가분 (incremental recovery rate)
회복증가분의 개인 간 차이가 광범위하므로, 일련의 IX인자 활성 분석을 이용하여 개별 환자의 회복증가분을 근거로 계산할 것을 권장한다. 환자의 임상적 반응 및 개인별 약동학, 특히 회복증가분 및 반감기를 근거하여 투여량을 조정한다.
만 12세 미만 환자
평균적으로, 소아환자(만 12세 미만, n=23)의 회복률이 22% 낮은 것으로 나타났다. 회복증가분이 0.7IU/dL 혈장(정상의 0.7%)일 때, 투여량은 다음과 같이 계산한다.
| IX인자 필요량 (IU) |
= |
체중 (kg) |
× |
필요한 IX인자의 증가치 (% 또는 IU/dL) |
× |
1.4 dL/kg |
만 12세 이상 환자
회복증가분이 0.9IU/dL 혈장(정상의 0.9%)일 때, 투여량은 다음과 같이 계산한다.
| IX인자 필요량 (IU) |
= |
체중 (kg) |
× |
필요한 IX인자의 증가치 (% 또는 IU/dL) |
× |
1.1 dL/kg |
출혈의 억제 및 예방
출혈의 억제 및 예방을 위한 투여 지침은 아래 표와 같다. 해당 기간 동안 요구되는 IX인자 활성에 도달하고 유지되는지를 확인한다.
표 1. 출혈의 억제 및 예방을 위한 투여량
| 출혈 유형 |
요구되는 순환 IX인자 농도 (% 또는 IU/dL) |
투여 간격 (시간) |
투여 기간 (일) |
| 경미한 출혈 비복합성 혈관절증, 표재성 근육 또는 연조직 |
20-30 |
12-24 |
최소 1일, 치료가 완료될 때까지 |
| 중등도의 출혈 근육 내 또는 연조직 박리, 점막, 혈뇨 |
25-50 |
12-24 |
2~7일, 출혈이 멈추고 치유가 시작될 때까지 |
| 심한 출혈 인두, 인후, 복막후, 중추신경계 |
50-100 |
12-24 |
7-10일, 출혈이 멈추고 치유가 시작될 때까지 |
표 2. 수술 전후의 관리를 위한 투여량
| 수술 유형 |
요구되는 순환 IX인자 농도 (% 또는 IU/dL) |
투여 간격 (시간) |
투여 기간 (일) |
| 경미한 수술 예, 발치 |
30~60 |
24 |
최소 1일, 치료가 완료될 때까지 |
| 주요수술 예, 두개내, 복강내, 개흉수술, 관절치환술 |
80~100 |
8-24 |
상처가 적절히 치유될 때까지, 그 이후 적어도 7일은 IX인자 농도를 30%-60%로 유지한다. |
일상적 예방요법 (routine prophylaxis)
치료경험이 있는 환자에 대한 투여량은 만 12세 미만 환자에게는 주 2회 60-80IU/kg, 만 12세 이상 환자는 주 2회 40-60IU/kg이다. 개별 환자의 나이, 출혈 패턴, 신체 활동에 따라 투여량 조정이 필요할 수 있다.
|
| 이상반응 |
임상시험에서 발생한 약물이상반응은 미각이상, 사지통증, 퓨린 항체 양성반응이었다.
1) 임상시험
임상시험은 매우 다양한 상황에서 진행되기 때문에, 의약품의 임상시험에서 관찰된 이상사례의 비율은 다른 의약품의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없고, 실제 임상에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
임상 진행 과정에서 치료경험(IX인자 제제에 150일 이상 노출)이 있는 남성 환자 99명은, 다음과 같은 목적으로 이 약을 적어도 1번 투여 받았다; 출혈 에피소드의 억제를 위한 필요시(on-demand) 사용, 경미 또는 중증의 외과적, 치과적 또는 기타 침습성 수술의 전후 관리, 일상적 예방요법(routine prophylaxis), 약동학적 평가. 11명(11.1%)의 환자는 만 6세 미만, 12명(12.1%)은 만 6-12세 미만, 3명(3%)은 청소년(만 12세-16세 미만), 73명(73.7%)은 성인(만 16세 이상)이었다. 이 약을 투여받은 99명의 환자에게 이 약은 총 14,018회 주입되었으며, 주입횟수 중간값은 163회 (범위; 8회- 327회), 노출일 중간값은 156일(범위; 8일-316일)이었다.
99명 중 80명(80.8%)에서 총 337건의 이상사례가 보고되었다. 약물이상반응은 다음 표와 같다.
| 기관 분류 |
약물이상반응 |
발현 건수 N |
발현 환자수 N=99, (%) |
주입당 발현률 N=14,018 |
| 신경계 장애 |
미각이상 |
2 |
1 (1.01%) |
0.014% |
| 근골격계 및 연결조직 장애 |
사지통증 |
1 |
1 (1.01%) |
0.007% |
| 실험실적 검사 |
퓨린 항체 성반응1 |
2 |
2 (2.02%) |
0.014% |
1 면역원성 참고
2) 면역원성 ; 99명 모두 스크리닝 단계, 약물동력학 시험 중 교차 연구시 이 약 및 대조약의 초회 투여 72시간 후, 이 약의 초회 투여 후 5주 및 13주, 이후 매 3개월 마다, 억제인자, IX인자에 결합하는 항체, CHO 단백질과 퓨린에 결합하는 항체를 관찰하였다. 퓨린에 대한 항체는 자사기준의 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)로 검사하였다. 1:20 또는 1:40의 역가는 확증 분석으로 검증하기에는 너무 낮은 값으로서, 상기 검증된 분석에서 판정이 불가한 것으로 간주되었다.
IX인자 중화항체가 발생한 피험자는 없었다. 21명(21.2%)에게서 한 시점 이상에서 IX인자에 대한 저역가, 비-중화항체가 관찰되었다. 이들 21명 중 3명에서 이 약 투여 전인 스크리닝 시점에 이러한 항체가 존재하는 것으로 확인되었다. 21명 중 6명이 소아 환자였다(만 6세 미만 코호트 2명, 만 6세-12세 미만 코호트 4명). 이들 21명 중에서 임상적 이상 소견이 나타난 피험자는 없었다.
19명(19.2%)은 퓨린 항체 징후가 있었다(미확정 특이성). 이들 19명 중 5명은 이 약 투여 전인 스크리닝 시점에 항체 징후가 존재하였다. 1명은 대조약 투여 후, 이 약 투여 전에 항체 징후가 나타났다. 2명의 추가적인 피험자는 1:80의 확인된 역가가 있었으나 이후 시점에 검사했을 때 없었기 때문에 일시적인 것으로 간주되었다. 19명 중 2명은 소아였다(만 6세-12세 미만 코호트). 이 2명의 소아 피험자에서의 투여 후 항체 역가의 상승치는 2배 미만의 희석단계에서 나타났으므로, 치료와는 관련이 없는 것으로 간주되었다. 퓨링 항체 징후가 있었던 총 19명 중에서 임상적 이상 소견이 나타난 피험자는 없었다.
500명의 정상 지원자를 대상으로 한 시험에서, 임상시험에서와 동일한 분석법을 사용했을 때, 7%가 1:20 또는 1:40의 역가였고, 1.2%가 1:80-1:320 사이의 고역가 였다. 이러한 항체는 정상적인 면역계 반응의 일부로 판단된다. 현재까지 이러한 항체는 임상적 이상소견과 관련이 없었다.
항체 발생의 확인은 시험법의 민감성 및 특이성에 매우 의존적이다. 게다가 시험에서 확인된 항체(중화항체 포함)의 양성반응은 시험방법, 검체의 조작, 검체 수집 시간, 복용하는 약물, 기저질환을 포함한 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다.
3) 혈전형성 ; 혈전형성 합병증이 발생한 임상적 증거는 없다. 혈전형성 지표(thrombin-antithrombin III, prothrombin fragment 1.2, D-dimer)의 범위를 벗어난 수치가 임상 시험의 약물동력학적 평가에서 확인되었으나, 이 약 또는 IX인자 제제 대조약의 혈전형성에 대해 임상적으로 관련있음을 시사하는 어떤 패턴도 나타나지 않았다.
4) 해외 시판 후 조사 ; 다음의 이상사례는 확실하지 않은 인구 규모에서 자발적으로 보고되었으므로, 확실하게 그 빈도를 추정하거나, 약물의 노출에 따른 인과관계를 규명하기는 어렵다.
면역계 장애: 과민성 (호흡곤란, 가려움증 등의 증상 포함)
피부 및 피하조직 장애: 두드러기, 발진
5) 국내 시판 후 조사결과
- 국내에서 4년 동안 혈우병 B 환자 57명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 14.0%(8명, 11건)이었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제 할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.8%(1명, 1건)이며, 항 IX인자 항체* 증가 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 5.3%(3명, 3건)이며, 혈우병성 관절 병증 3.5%(2명, 2건), 항 IX인자 항체* 증가 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 1.8%(1명, 1건)이며, 항 IX인자 항체* 증가 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 14.0%(8명, 11건)이었고, 혈우병성 관절 병증 3.5%(2명, 2건), 백내장, 상복부 통증, 아스페르길루스 감염, 족 백선, 시술 관련 통증, 항 IX인자 항체* 증가, 고요산 혈증, 불면, 혈뇨가 각각 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.8%(1명, 1건)이며, 항 IX인자 항체* 증가 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 5.3%(3명, 3건)이며, 혈우병성 관절 병증 3.5%(2명, 2건), 항 IX인자 항체* 증가 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.8%(1명, 1건)이며, 항 IX인자 항체* 증가 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다.
* 다만, 최종적으로 항 IX인자 항체(억제인자)는 확인되지 않았음
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