| 이상반응 |
1) 폐경 후 골다공증의 치료에 있어 이 약 1일 1회 5 mg 투여의 안전성은 38 ∼ 85세의 폐경여성 3,232명을 대상으로 한 4개의 임상시험으로 평가되었다. 시험기간은 3년이며, 이 약 투여군 1,613명, 위약 투여군 1,619명이었다. 이 임상시험에는 이미 소화기계 질환을 가지고, 비스테로이드소염진통제(NSAID), 프로톤펌프억제제, H2 길항제를 사용하는 환자도 포함되었다. 모든 여성은 1,000 mg의 칼슘과 최대 500 IU의 비타민D(정상 수치보다 낮을 경우)를 투여받았다.
| 폐경 후 여성의 골다공증 치료에 대한 3상 임상시험에서 5 %이상의 빈도로 발생한 이상반응 |
| 기관계 |
위약 투여군 % (n=1,619) |
리세드론산나트륨 5 mg 투여군 % (n=1,613) |
| 전신 감염 요통 우발적 부상 통증 복통 독감 증상 두통 무력감 목 부위 통증 가슴통증 알레르기 반응 순환기계 고혈압 소화기계 변비 설사 소화불량 구역 대사·영양계 말초부종 근골격계 관절통 관절염 뼈의 외상 : 골절 관절 이상 근육통 골통증 정신신경계 어지럼 우울증 불면증 호흡기계 기관지염 부비동염 비염 인두염 기침증가 피부 및 부속기계 발진 눈 백내장 비뇨생식기계 요로감염 |
29.9 26.1 16.8 14.0 9.9 11.6 10.8 4.5 4.7 5.1 5.9 9.8 12.6 10.0 10.6 11.2 8.8 22.1 10.1 12.3 5.3 6.2 4.8 5.7 6.1 4.6 10.4 9.1 5.1 5.0 6.3 7.1 5.7 10.4 |
31.1 28.0 16.9 14.1 12.2 10.5 9.9 5.4 5.4 5.0 3.8 10.5 12.9 10.8 10.8 10.5 7.7 23.7 9.6 9.3 7.0 6.7 5.3 7.1 6.7 5.3 10.0 8.7 6.2 6.0 5.9 7.9 6.5 11.1 |
(1) 사망률은 위약군에서 2.0 %, 이 약 투여군에서 1.7 %였다. 중증의 이상반응을 나타낸 환자는 위약군에서 24.6 %, 이 약 투여군에서 27.2 %였다. 이상반응으로 인해 약물투여를 중단한 경우는 위약군에서 15.6 %, 이 약 투여군에서 14.8 %였다. 폐경 후 골다공증 치료에 대한 제3상 임상시험에서 5 %이상의 환자에서 발생한 이상반응은 아래와 같다.
(2) 임상검사 수치 : 6개월 내에 이 약을 투여받은 군의 혈중 칼슘(< 1 %)과 인(< 3 %)의 농도가 일시적으로 감소하였고, 그에 대한 보상으로 PTH의 증가(> 30 %)가 관찰되었다. 3년 동안 칼슘, 인, PTH의 혈중농도에서 이 약 투여군과 위약군의 뚜렷한 차이는 없었다.
혈중 칼슘농도가 8 mg/dL 이하로 나타난 환자는 18명(이 약 투여군과 위약군 각각 9(0.5 %)명)이었고, 혈중 인 농도가 2 mg/dL 이하로 나타난 환자는 14명으로 이 약을 투여받은 환자에게 11명(0.6 %), 위약군 환자에게 3명(0.2 %)이었다. 간 기능 검사의 이상은 드물게(< 0.1 %) 보고되었다.
(3) 중등도 또는 중증의 위장관 질환을 호소하는 환자에 대하여 내시경 검사를 실시하였으며 이 약을 투여 받은 군과 위약군 동일한 수(각 75명, 위약군 14.5 %, 이 약 투여군 11.9 %)에 대하여 검사가 이루어졌다. 이들 유증상의 환자군에서 임상적으로 중요한 증후(천공, 궤양, 출혈)를 나타내는 환자의 수는 두 군 간에 서로 유사하다(대조군 51 %, 이 약을 투여한 군 39 %).
2) 폐경 후 골다공증의 치료에 있어 이 약 주 1회 35 mg 투여의 안전성은 50 ∼ 95세의 폐경여성을 대상으로 이 약 1일 1회 5 mg 투여와 비교 연구되었다. 시험기간은 1년이며, 이 약 1일 1회 5 mg 투여군 480명, 이 약 주 1회 35 mg 투여군 485명이었다. 이 임상시험에는 이미 소화기계 질환을 가지고, 비스테로이드소염진통제, 프로톤펌프억제제, H2 길항제를 사용하는 환자도 포함되었다. 모든 여성은 1000 mg의 칼슘과 최대 500 IU의 비타민D(정상 수치보다 낮을 경우)를 투여받았다.
(1) 사망률은 1일 1회 5 mg 투여군에서 0.4 %, 주 1회 35 mg 투여군에서 1.0 %였다. 중증의 이상반응을 나타낸 환자는 1일 1회 5 mg 투여군에서 7.1 %, 주 1회 35 mg 투여군에서 8.2 %였다. 이상반응으로 인해 약물투여를 중단한 경우는 1일 1회 5 mg 투여군에서 11.9 %, 주 1회 35 mg 투여군에서 11.5 %였다. 전반적인 안전성과 내약성은 두 군에서 유사했다.
(2) 소화기계 : 발생은 1일 1회 5 mg 투여군, 주 1회 35 mg 투여군에서 유사했다(각각 소화불량 6.9 %, 7.6% ; 설사 6.3 %, 4.9 % ; 복통 7.3 %, 7.6 %).
(3) 근골격계 : 관절통은 1일 1회 5 mg 투여군에서 11.5 %, 주 1회 35 mg 투여군에서 14.2 %, 근육통은 각각 4.6 %, 6.2 % 보고되었다.
(4) 임상검사 수치 : 1일 1회 5 mg 투여군과 주 1회 35 mg 투여군에서 12개월 투여 후 평균적인 변화는 유사했다(각각 혈청칼슘 0.4 %, 0.7 % ; 혈청 인 -3.8 %, -2.6 % ; 혈청 PTH 6.4 %, 4.2 %).
3) 폐경 후 골다공증의 치료에 있어 이 약 월 2회 연속 이틀동안 75 mg 투여의 안전성은 50 ∼ 86세의 폐경여성을 대상으로 연구되었다. 시험기간은 2년이며, 이 약 1일 1회 5 mg 투여군 613명, 이 약 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군 616명이었다. 이 임상시험에는 이미 소화기계 질환을 가지고, 비스테로이드소염진통제, 프로톤펌프억제제, H2 길항제를 사용하는 환자도 포함되었다. 모든 여성은 1000 mg의 칼슘과 400 ∼ 800 IU의 비타민D를 투여받았다.
(1) 사망률은 1일 1회 5 mg 투여군에서 1.0 %, 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 0.5 %였다. 중증의 이상반응을 나타낸 환자는 1일 1회 5 mg 투여군에서 10.8 %, 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 14.4 %였다. 이상반응으로 인해 약물투여를 중단한 경우는 1일 1회 5 mg 투여군에서 14.2 %, 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 13.0 %였다. 전반적인 안전성과 내약성은 두 군에서 유사했다.
(2) 급성기 반응 : 1일 1회 5 mg 투여군에서 3.6 %, 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 7.6 % 발생했다. 약을 투여한 첫 5일 이내에 발열 또는 인플루엔자 유사증상이 나타나 7일 이내로 지속되는 급성기 반응양 증상은 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 0.6 %, 1일 1회 5 mg 투여군에서는 0.0 %에서 보고되었다.
(3) 소화기계 : 1일 1회 5 mg 투여군보다 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 구토(각각 0.2 %, 1.0 %)와 설사(각각 0.3 %, 1.0 %)로 인한 약물투여 중단의 발생 비율이 높았다. 대부분의 이 반응들은 투여 후 며칠 내에 발생했다.
(4) 눈 : 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 포도막염, 공막염, 홍채염과 같은 눈의 염증을 경험한 환자는 없었으나, 1일 1회 5 mg에서는 한 명의 환자에서 포도막염이 나타났다.
(5) 임상검사 수치 : 1일 1회 5 mg 투여군과 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 24개월 투여 후 평균적인 변화는 혈청칼슘 0.2 %, 0.8 % ; 혈청 인 -1.9 %, -1.3 % ; 혈청 PTH -10.4 %, -17.2 %).
4) 폐경 후 골다공증의 치료에 있어 이 약 월 1회 150 mg 투여의 안전성은 50 ∼ 88세의 폐경여성을 대상으로 연구되었다. 시험기간은 1년이며, 이 약 1일 1회 5 mg 투여군 642명, 이 약 월 1회 150 mg 투여군 650명이었다. 이 임상시험에는 이미 소화기계 질환을 가지고, 비스테로이드소염진통제, 프로톤펌프억제제, H2 길항제를 사용하는 환자도 포함되었다. 모든 여성은 1,000 mg의 칼슘과 최대 1,000 IU의 비타민 D를 투여받았다.
(1) 사망률은 1일 1회 5 mg 투여군에서 0.5 %, 월 1회 150 mg 투여군에서 0.0 %였다. 중증의 이상반응을 나타낸 환자는 1일 1회 5 mg 투여군에서 4.2 %, 월 1회 150 mg 투여군에서 6.2 %였다. 이상반응으로 인해 약물투여를 중단한 경우는 1일 1회 5 mg 투여군에서 9.5 %, 월 1회 150 mg 투여군에서 8.6 %였다. 전반적인 안전성과 내약성은 두 군에서 유사했다.
(2) 급성기 반응 : 1일 1회 5 mg 투여군에서 1.1 %, 월 1회 150 mg 투여군에서 5.2 % 발생했다. 약을 투여한 첫 3일 이내에 발열 또는 인플루엔자 유사증상이 나타나 7일 이내로 지속되는 급성기 반응 양 증상은 월 1회 150 mg 투여군에서 1.4 %, 1일 1회 5 mg 투여군에서는 0.2 %에서 보고되었다.
(3) 소화기계 : 설사를 보인 환자의 비율은 1일 1회 5 mg 투여군보다 월 1회 150 mg 투여군에서 많이 나타났다(각각 4.7 %, 8.2 %). 월 1회 150 mg 투여군에 1일 1회 5 mg 투여군보다 상복부통증(각각 2.5 %, 1.4 %)과 설사(각각 0.8 %, 0.0 %)로 인한 투약 중단률이 다소 높았으며, 이러한 소화기계 이상반응은 대부분 투여 첫 수일 이내에 발생하였다. 구토 증상으로 인한 투약 중단은 두 군에서 동일한 수준으로 나타났다(각각 0.3 %, 0.3 %).
(4) 눈 : 월 1회 150 mg 투여군에서 포도막염, 공막염, 홍채염과 같은 눈의 염증을 경험한 환자는 없었으나, 1일 1회 5 mg 투여군에서는 두 명의 환자에서 홍채염이 나타났다.
(5) 임상검사 수치 : 실험실 검사 결과, 월 1회 150 mg 투여군과 1일 1회 5 mg 투여군에서 12개월 후의 혈중 칼슘은 각각 0.3 %, 0.1 % 증가하였고, 인산염은 2.3 %씩 감소하였으며, PTH는 각각 4.8 %, 8.3 % 증가하였다. 또한 투여 후 첫 1개월이 지난 시점에서 월 1회 150 mg 투여군이 1일 1회 5 mg 투여군에서보다 저칼슘혈증 발생율이 약간 높게 나타났으나(각각 2.2 %, 0.2 %), 이후의 저칼슘혈증의 발생률은 두 투여군에서 유사하였다(약 2 %).
5) 남성의 골다공증
전반적인 안전성 및 유효성은 폐경 후 여성의 골다공증 임상시험에서 보고된 이상반응과 유사하였다. 추가로 양성전립샘비대(리세드론산나트륨 35 mg군 5 %, 위약군 3 %), 신석증(각각 3 %, 0 %), 부정맥(각각 2 %, 0 %) 이었다.
6) 외국 시판 후 조사
피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군)를 포함하는 중증의 피부반응, 혈관부종, 발진, 물집을 포함하는 과민반응, 피부반응 등이 매우 드물게 보고되었다. 식도염, 식도궤양 및 위궤양과 같은 상부 위장관 이상이 보고되었다. 근골격계에서 골통증, 관절통, 근육통이 드물게 보고되었으며 외이도 골괴사가 매우 드물게 보고되었다(비스포스포네이트 계열 이상 반응). 홍채염과 포도막염을 포함한 눈의 염증과 턱뼈괴사가 매우 드물게 보고되었다. AST, ALT, γ-GTP의 현저한 상승을 수반하는 간기능 장애, 황달이 보고되었다(빈도불명).
7) 국내 시판 후 조사
국내에서 6년동안 933명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 18.86 %(176/933명, 320건)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 6.65 %(62명/933명, 85건)으로 소화불량 1.71 %(16명/933명, 17건), 식욕부진 0.64 %(6명/933명, 6건), 구역 0.64 %(6명/933명, 6건), 근육통 0.54 %(5명/933명, 5건), 복통 0.43 %(4명/933명, 4건), 무력증 0.43 %(4명/933명, 4건), 가슴쓰림 0.32 %(3명/933명, 3건), 명치 통증 0.32 %(3명/933명, 4건) 등의 순으로 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응은 1.29 %(12명/933명, 15건)으로 식욕부진 0.64 %(6명/933명, 6건), 가슴불쾌, 두근거림, 발한 증가, 안면홍조, 화끈감, 신장결석, 트림, 혈뇨, 열이 각각 0.11 %(1명/933명, 1건)이었다.
8) 국내 자발적 이상사례 보고자료(1989-2014.6월)를 분석한 결과, 이상사례가 보고된 다른 의약품에서 발생한 이상사례에 비해 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 다음과 같이 나타났다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 안과계 : 안통
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전문/일반
