| 이상반응 |
1) 신장이식 환자에서 이 약의 이상반응
아래 표의 이상반응의 빈도는 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 이 약과 함께 병용투여한 환자에서의 이상반응을 포함한다. 일반적으로, 이 약의 투여와 관련된 이상반응은 용량/농도에 의존적이었다.
표 1의 이상반응은 각 기관계 분류(SOC) 내에서 의학적 심각도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.
[표 1] 기관계 및 CIOMS 빈도분류에 따라 각 빈도분류 및 기관계 내에서 의학적 심각도 또는 임상적 중요도가 감소하는 순으로 나열된 이상반응 - 신장이식 환자에서 장기 거부반응의 예방 (N=1,501)
| 기관계 |
매우 흔하게 ≥ 1/10 |
흔하게 ≥ 1/100 - < 1/10 |
흔하지 않게 ≥ 1/1,000 - <1/100 |
드물게 ≥ 1/10,000 - <1/1,000 |
빈도불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음) |
| 혈액 및 림프계 |
혈소판감소증, 빈혈, 백혈구감소증 |
용혈성 요독 증후군, 중성구감소증 |
범혈구감소증, 혈전성 혈소판감소자반증 |
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| 심장 |
빈맥 |
심낭삼출 |
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| 위장관 |
복통, 변비, 설사, 구역 |
췌장염, 구내염, 복수 |
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| 전신 및 투여부위 |
치유장애, 부종, 말초부종, 발열, 통증 |
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| 면역계 |
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과민증(혈관부종, 아나필락시스 반응, 아나필락시양 반응 포함) |
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| 감염 |
폐렴, 진균감염, 바이러스감염, 박테리아감염, 단순포진, 요로감염증 |
패혈증, 신우신염, 거대세포바이러스 감염, 대상포진 |
미코박테리아 감염(결핵 포함), 엡스타인-바 바이러스 감염 |
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| 검사 |
간기능검사 이상(알라닌 아미노전달효소(ALT) 증가 및 아스파르테이트 아미노전달효소(AST) 증가), 혈중크레아티닌 증가, 혈중젖산탈수소효소(LDH)증가 |
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| 대사 및 영양 |
저칼륨혈증, 저인산혈증, 고지혈증(고콜레스테롤혈증), 고혈당증, 고중성지방혈증, 체액저류, 당뇨병 |
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| 근골격계, 결합조직 및 뼈 |
관절통 |
골괴사 |
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| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함) |
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피부의 편평세포암종, 기저세포암종 |
림프종, 악성흑색종, 이식후림프세포증식질환 |
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피부의 신경내분비암종 |
| 신경계 |
두통 |
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가역성 후두부 뇌병증 증후군* |
| 신장 및 비뇨기계 |
단백뇨 |
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신증후군, 국소분절사구체경화증 |
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| 생식기계 및 유방 |
월경장애 (무월경, 월경과다 포함) |
난소낭종 |
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| 호흡기계, 흉부 및 종격 |
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폐색전증, 간질성폐렴, 흉막삼출, 코피 |
폐출혈 |
폐포단백증 |
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| 피부 및 피하조직 |
발진, 여드름 |
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탈락피부염 |
과민성 혈관염 |
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| 혈관 |
고혈압, 림프류 |
정맥혈전증(심부정맥혈전증 포함) |
림프부종 |
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*시판후 보고된 이상반응
(1) 기타 이상반응
다음의 이상반응들이 다양한 임상시험에서 보고되었다.
-전신: 무력증, 복부확장, 오한, 감기증상, 탈장, 권태감
-심혈관계: 심방세동, 울혈성 심부전, 출혈, 과혈량증, 저혈압, 심계항진, 말초혈관장애, 기립성 저혈압, 실신, 혈관확장
-소화기계: 소화불량, 구토, 식욕부진, 연하곤란, 트림, 식도염, 위고창(flatulence), 잇몸증식, 장폐쇄증, 구내 모닐리아증,
-내분비계: 쿠싱증후군, 당뇨
-혈액 및 림프계: 반상출혈, 백혈구증가증, 림프절병증, 적혈구증가증
-대사 및 영양: 고칼륨혈증, 체중증가, 산증, BUN증가, 크레아틴 포스포키나제 증가, 탈수, 고칼슘혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 저혈당증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 체중감소
-근골격계: 관절증, 다리경련, 근육통, 골다공증, 강직
-신경계: 진전, 불안, 혼돈, 우울증, 어지러움, 감정불안정, 과다근육긴장증, 감각저하, 근육긴장저하, 불면증, 신경병증, 감각이상, 졸림
-호흡기계: 호흡곤란, 천식, 무기폐, 기침증가, 저산소증, 폐부종
-피부: 진균 피부염, 다모증, 가려움증, 피부비대, 피부궤양, 발한
-특이감각: 시력 비정상, 백내장, 난청, 이명
-비뇨기계: 배뇨곤란, 혈뇨, 물콩팥증, 발기부전, 신장통, 세뇨관 괴사, 야간뇨, 소변감소증, 농뇨, 고환장애, 독소콩팥병증, 빈뇨, 요실금, 뇨저류, 다뇨증
(2) 사이클로스포린 투여철회 후의 이 약 투여
사이클로스포린의 투여철회 후 유지요법으로 이 약을 투여한 215명의 신장이식 환자와 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 215명의 신장이식 환자에 대한 60개월 간의 무작위, 다기관 대조 임상시험에서 이상반응을 조사했다. 모든 환자는 코르티코스테로이드를 투여받았다. 무작위 배정(사이클로스포린 투여철회 시작) 이전의 안전성 양상은 이 약 2 mg을 투여한 3개의 임상시험의 것과 유사했다. 무작위 배정(3개월 시점) 이후 사이클로스포린의 투여를 중지한 환자들에서 AST/SGOT 증가 및 ALT/SGPT 증가, 간손상, 저칼륨혈증, 저혈소판증, 비정상적 치유, 여드름, 장폐쇄증, 관절장애가 유의하게 더 높은 발생률을 나타냈다. 반대로, 산증, 고혈압 발생, 사이클로스포린 독성, 크레아티닌 증가, 신기능 이상, 유해한 신병증, 부종, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 통풍, 잇몸증식증은 사이클로스포린의 투여를 철회한 환자군보다 계속 투여한 환자군에서 유의하게 더 높게 나타났다. 사이클로스포린의 투여를 철회했을 때 평균 수축기 및 확장기 혈압이 유의하게 개선되었다.
임상시험에서, 60개월째에, 이 약과 사이클로스포린을 계속 투여받은 환자에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회하고 이 약을 투여받은 환자에서 대상포진 감염의 발생율이 유의하게 더 낮았다.
명백한 카테고리에 근거한 악성종양의 발현율을 다음 표 2에 나타내었다. 림프종/림프세포증식질환의 발생률은 모든 치료군에서 유사했다. 한가지 이상의 악성종양을 가진 환자 수에 근거한 악성종양의 전체적인 발생률은 이 약과 사이클로스포린을 병용투여 받은 환자군(15.8%)에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회한 환자군(10.7%)에서 더 낮았다.
[표 2] 임상시험에서 60개월 째, 이식 후a 악성종양의 발생률 (%)
| 악성종양d |
비무작위b (n=95) |
이 약과 사이클로스포린 요법c (n=215) |
사이클로스포린 투여철회 후 이 약 투여c (n=215) |
| 림프종/림프세포증식질환 |
1.1 |
1.4 |
0.5 |
| 피부 암종 |
|
|
|
| 흑색종이 아닌 피부암종 |
5.3 |
8.8 |
7.0 |
| 흑색종 |
0.0 |
0.5 |
0.5 |
| 기타 악성종양 |
5.3 |
7.0 |
3.3 |
a: 치료를 조기 중단한 환자 포함
b: 이 약, 사이클로스포린 그리고 코르티코스테로이드를 투여받은 환자
c: 이 약과 코르티코스테로이드를 투여받은 환자
d: 환자는 한 개 이상의 카테고리에서 계수될 수 있음
60개월까지 비피부 악성종양(위 표에서 림프종/림프세포증식질환과 기타 악성종양)의 발생률은 사이클로스포린 투여를 철회한 환자군(3.8%)에 비해 사이클로스포린을 계속 투여한 환자군(8.4%)에서 유의하게 더 높았다. 피부암종에 있어서도 사이클로스포린을 계속 투여한 환자군(491일)에 비해 사이클로스포린 투여를 철회한 환자군(1,126일)에서 피부암종이 처음 발생한 정중기간(median time)이 유의하게 지연되었고 한 환자가 다수의 피부암종을 가질 수 있다는 것을 고려했을 때 피부암종이 발생할 상대위험도 (RR=0.346)가 유의하게 더 낮았다.
(3) 간질성 폐질환
이 외에 때로 치명적이고 감염성 병인이 확인되지 않은 간질성 폐질환(폐렴, 폐쇄성 세기관지-기질화 폐렴(BOOP) 및 폐섬유증을 포함)이 이 약을 포함한 면역억제제를 투여받은 환자에서 발생하였다. 몇몇 경우에, 이 약 투여를 중단 또는 용량을 감소했을 때 간질성 폐질환이 소실되었다. 이 약의 최저혈중 농도가 증가될 경우 위험이 증가될 수 있다.
(4) 기타 다른 임상시험 경험
이 약의 사용 후 무정자증이 보고된 바 있으나 대부분의 경우 이 약의 사용중단 후 회복되었다. Clostridium difficile 소장결장염이 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다.
(5) 간독성
이 약의 상승된 최저농도(trough concentration)에서 치명적인 간 괴사를 포함한 간독성이 보고되었다.
(6) 비정상적 치유
근막열개(fascial dehiscence), 절개헤르니아(incisional hernia) 및 문합파열(anastomosis disruption)을 포함하는, 이식수술 후의 비정상적 치유가 보고되었다(예; 상처부위, 혈관계, 기도계, 요로계, 담관계).
(7) 잠복성 바이러스 감염
이 약을 포함하여 면역억제제를 투여받은 신장이식 환자에서 BK 바이러스 관련 신병증 및 진행성다초점성백질뇌병증(PML)이 관찰되었다. 이 감염증은 이식편 소실을 포함한 중대하거나 치명적인 결과와 연관이 있을 수 있다.
(8) 신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환
이 약과 칼시뉴린 억제제의 병용투여는 칼시뉴린 억제제로 유도되는 용혈성 요독증후군(HUS)/혈전성 혈소판감소 자색반(TTP)/혈전성 미세혈관병증(TMA)의 위험을 증가시킬 수 있다.
신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환하는 것에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약(목표농도는 12-20 ng/mL)으로 전환(이식 후 6-120 개월)하는 것의 안전성 및 유효성을 평가하는 임상시험에서, 사구체 여과율 기준선이 40 mL/min 미만인 환자군(n=90)에서 등록이 중단되었다. 폐렴, 급성거부반응, 이식 실패 및 사망을 포함한 중대한 이상반응이 이 약 투여군에서 더 높은 비율로 나타났다(n=60, 이식 후 정중기간 36개월).
신장 이식 후 3-5개월 사이에 타크로리무스에서 이 약(시롤리무스)으로 전환하거나 타크로리무스군에 남아 있는 신장 이식 환자의 신 기능 개선을 평가하기 위한 임상시험에서 2년 시점에서의 신 기능은 유의한 차이가 없었다. 타크로리무스군에 비해 이 약으로 전환한 시험군에서 더 많은 이상사례와 이상사례로 인한 치료 중단(이 약 26.7%, 타크로리무스군 4.1%)이 보고되었으며, 생검 확진 급성 거부 반응(BCAR) 발생률(8.4%, 1.6%)과 당뇨병의 신규 발생률(18.3%, 5.6%)이 더 높게 나타났다.
(9) 면역학적 위험이 높은 신장이식 환자
이 약을 1회 이상 투여받은 448명의 면역학적 위험이 높은 환자를 대상으로 한 대조임상시험에서, 이 약과 사이클로스포린 병용투여군 224명에 대하여 안전성이 평가되었다. 전반적으로 이상반응 발현율과 종류는 과거 이 약의 병용 임상시험에서 보여진 것과 유사하였다. 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에서 고혈압, 심장비대, 림프류, 크레아티닌 증가, 여드름, 비뇨기계이상, 난소낭종, 칼시뉴린 억제제 독성이 더 유의하게 높게 나타났다. 발암율은 12개월에 1.3%이었다.
[표3] 20% 이상의 투여시 발현한 이상반응을 보고한 피험자수(%)
| 이상반응 종류 |
이 약과 사이클로스포린 요법 (n=224) |
| 전신 |
|
| 통증 |
88(39.3) |
| 발열 |
90(40.2) |
| 복통 |
73(32.6) |
| 무력증 |
67(29.9) |
| 두통 |
57(25.4) |
| 림프류 |
59(26.3) |
| 심혈관계 |
|
| 고혈압 |
130(58.0) |
| 빈맥 |
48(21.4) |
| 소화기계 |
|
| 설사 |
80(35.7) |
| 오심 |
99(44.2) |
| 변비 |
75(33.5) |
| 구토 |
73(32.6) |
| 복부 팽만 |
45(20.1) |
| 혈액 및 림프계 |
|
| 빈혈 |
137(61.2) |
| 백혈구감소증 |
78(34.8) |
| 혈소판감소증 |
55(24.6) |
| 대사 및 영양계 |
|
| 말초 부종 |
156(69.6) |
| 고지질혈증 |
97(43.3) |
| 저인산혈증 |
78(34.8) |
| 크레아티닌 증가 |
89(39.7) |
| 고혈당증 |
65(29.0) |
| 고칼륨혈증 |
71(31.7) |
| 부종 |
59(26.3) |
| 저마그네슘혈증 |
50(22.3) |
| 저칼륨혈증 |
53(23.7) |
| 산증 |
54(24.1) |
| 고콜레스테롤혈증 |
58(25.9) |
| 치유 이상 |
49(21.9) |
| 체중 증가 |
45(20.1) |
| 근골격계 |
|
| 관절통 |
47(21.0) |
| 신경계 |
|
| 떨림 |
35(15.6) |
| 불면 |
45(20.1) |
| 호흡기계 |
|
| 호흡곤란 |
75(33.5) |
| 비염 |
48(21.4) |
| 기침 증가 |
46(20.5) |
| 비뇨생식기계 |
|
| 신세뇨관 괴사 |
103(46.0) |
| 혈뇨 |
49(21.9) |
| 기타 요인과 관련 있는 투여시 발현한 이상반응 |
|
| 수술에 대한 국소반응 |
133(59.4) |
2) 림프관평활근종증 환자
89명의 림프관평활근종증 환자에 대한 대조 임상시험에서 안전성이 평가되었으며, 이중 46명이 이 약을 투여받았다. 이 시험에서 관찰된 이상반응은 위약에 비해 이 약에서 체중감소가 더 높은 빈도로 보고된 것을 제외하면, 이 약을 투여한 신장이식 환자들에서 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다. 이 약 투여군에서 20%이상의 빈도로 나타난, 위약에 비해 높은 빈도의 이상반응은 다음과 같다: 구내염, 설사, 복통, 구역, 코인두염, 여드름, 가슴통증, 말초부종, 상기도감염, 두통, 어지러움, 근육통증, 고콜레스테롤혈증
림프관평활근종증 환자의 11%가 이상반응으로 투약을 중단하였으며, 이 약 투여 중, 1명 이상의 환자에서 투여중단을 일으킨 단일 이상반응은 없었다.
3) 이 약의 한국인에서의 이상반응
한국인 신장이식 환자 79명을 대상으로 한 13개월간의 다기관, 비대조 임상시험에서 이상반응 발현률은 다음과 같았다. 모든 환자들은 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 투여받았고 이식 후 2-4개월 때 사이클로스포린의 투여를 점차적으로 중단하였다. 이 약 투여군(N=79)에서 20%이상의 발현률을 나타내는 이상반응(감염 제외)은 변비(37.97%(30/79명), 35건), 혈중콜레스테롤 상승(36.71%(29/79명), 31건), 수술 부위 통증(30.38%(24/79명), 26건), 설사(27.85%(22명/79명), 29건), 고콜레스테롤혈증(24.05%(19/79명), 19건), 빈혈(24.05%(19/79명), 19건), 혈중 크레아티닌 상승(22.78%(18/79명), 23건), 여드름(22.78%(18/79명), 20건)등으로 모두 알려진 이상반응이었다. 중대한 이상반응으로는 크레아티닌 상승(12.66%(10/79명), 12건), 림프류(7.59%(6/79명), 8건), 대상포진(7.59%(6/79명), 6건), 폐렴(6.33%(5/79명), 5건), 요로감염(2.53%(2/79명), 2건), 고혈당증(2.53%(2/79명), 2건) 등이 보고되었다.
이 약 투여군(N=79)에서 62명의 피험자가 143건의 감염을 보고하여 감염 발현율은 78.48%로 나타났다. 가장 많이 보고된 이상반응은 상기도 감염(32.91%(26/79명), 43건)이었고, 그 다음으로 비인두염(15.19%(12/79명), 18건), 대상포진(15.19%(12/79명), 12건) 등의 순으로 조사되었다. 이 외에, 요로 감염(10.13%(8/79명), 9건), 폐렴(6.33%(5/79명), 5건), 위염(6.33%(5/79명), 5건) 등이 보고되었다.
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 9년 6개월 동안 209명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 54.07%(113/209명, 211건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.66%(16/209명, 총 28건)로 질소혈증 1.91%(4/209명, 4건), 설사, 이식거부, 폐렴 각 0.96%(2/209명, 2건), 장폐쇄 0.48%(1/209명, 2건), 감염감수성증가, 고혈압, 골절, 과립백혈구감소증, 농양, 담관염, 대상포진, 방광염, 방광요관역류, 복수, 부감상샘항진증, 접촉성피부염, 폴리오마바이러스감염, 호흡곤란, 혈장삼투질농도증가, 협심증악화 각 0.48%(1/209명, 1건)가 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 2.87%(6/209명, 총 9건)로, 질소혈증 1.44%(3/209명, 3건), 설사 0.96%(2/209명, 2건), 감염감수성증가, 담관염, 폐렴, 대상포진 각 0.48%(1/209명, 1건)가 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.35%(7/209명, 8건)로 보고되었으며, 골절 0.96%(2/209명, 2건), 담관염, 방광요관역류, 부감상샘항진증, 신장동맥폐색, 충치, 협심증악화 각 0.48%(1/209명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 0.96%(2/209명, 2건)로, 담관염, 신장동맥폐색 각 0.48%(1/209명, 1건)이 보고되었다.
※ 재심사 이상사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 소화기계 : 궤양성구내염
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| 상호작용 |
1) 이 약은 약물대사효소 CYP3A4 및 P-gp에 대한 기질로 알려져 있다. 이 약과 병용투여되는 약물과의 약동학적 상호작용이 아래 기술되어 있다. 아래 기술된 약물 이외의 약물에 대한 약물상호작용에 대한 연구는 시행되지 않았다.
(1) 딜티아젬: 딜티아젬은 CYP3A4 및 P-gp의 기질이자 억제제이다. 딜티아젬을 함께 투여하고자 할 경우, 이 약에 대한 모니터링을 해야 하고 용량조절이 필요할 수 있다. 이 약 10 mg과 딜티아젬 120 mg을 18명의 건강한 지원자들에게 동시 투여하였을 때 이 약의 생체이용률에 유의한 변화가 있었다. 이 약의 Cmax,tmax,AUC가 각각 1.4, 1.3, 1.6배 증가하였다. 이 약은 딜티아젬 또는 그 대사체인 데스아세틸딜티아젬과 데스메틸딜티아젬의 약동학에는 영향을 미치지 않았다.
(2) 케토코나졸: 케토코나졸은 CYP3A4와 P-gp의 강력한 억제제이다. 이 약과 케토코나졸의 병용투여는 권장되지 않는다. 24명의 건강한 지원자들을 대상으로 한 임상시험에서 케토코나졸을 반복투여가 이 약의 흡수율과 흡수범위 및 노출에 유의한 영향을 미쳤다. 이 약의 Cmax,tmax,AUC가 각각 4.3배, 38%, 10.9배 증가하였다. 그러나 이 약의 배설 반감기(terminal t1/2)는 변하지 않았다. 이 약의 1회 투여는 케토코나졸의 12시간 항정상태 혈중농도에 영향을 미치지 않았다.
(3) 리팜피신: 리팜피신은 CYP3A4와 P-gp의 강력한 유도제이다. 이 약과 리팜피신의 병용투여는 권장되지 않는다. 14일 동안 600 mg/일 리팜피신을 먼저 투여한 14명의 건강한 지원자에게 이 약 20 mg을 1회 투여 시 이 약의 경구 용량 청소율이 5.5배(2.8-10배) 증가하였으며 이것은 AUC와 Cmax가 각각 약 82%, 71% 감소한다는 것을 말해준다. 리팜피신의 투여가 지시된 환자에게는 효소유도의 잠재력이 더 낮은 대체 치료제를 고려해야 한다.
(4) 에리트로마이신: 에리트로마이신은 CYP3A4 및 P-gp의 기질이자 억제제이다. 이 약과 에리트로마이신의 병용투여는 권장되지 않는다. 24명의 건강한 지원자에게 매일 시롤리무스내복액 2 mg과 에리트로마이신 에틸숙신산정으로서 에리트로마이신 800 mg을 8시간마다 항정상태로 경구투여 하였더니 이 약과 에리트로마이신의 생체이용률에 영향이 있었다. 이 약의 Cmax와 AUC가 각각 4.4배 및 4.2배 증가했고 tmax는 0.4시간 증가했다. 에리트로마이신의 Cmax와 AUC는 각각 1.6배 및 1.7배 증가했고 tmax는 0.3시간 증가했다.
(5) 베라파밀: 베라파밀은 CYP3A4와 P-gp의 기질이자 억제제이다. 이 약의 농도를 모니터링해야 하며 용량조절이 필요할 수 있다. 26명의 건강한 지원자에게 매일 시롤리무스내복액 2 mg과 베라파밀 180 mg을 12시간마다 항정상태로 경구투여 하였더니 이 약과 베라파밀의 생체이용률에 영향이 있었다. 이 약의 Cmax와 AUC가 각각 2.3배 및 2.2배 증가했고 tmax는 실질적인 변화가 없었다. 베라파밀의 약리학적 활성 S(-)이성질체의 Cmax와 AUC는 모두 1.5배 증가했으며 tmax는 1.2시간 감소했다.
2) 케토코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신, 텔리트로마이신, 또는 클래리트로마이신과 같은 CYP3A4 및/또는 P-gp의 강력한 억제제 또는 리팜핀 또는 리파부틴과 같은 CYP3A4 및/또는 P-gp의 강력한 유도제와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약은 장벽과 간에서 CYP3A4 동위효소에 의해 광범위하게 대사되며, P-gp 약물유출 펌프에 의해서 소장의 장세포로부터 소화관 강으로 역수송된다. CYP3A4에 의한 지속적인 대사를 위해, 이 약은 잠재적으로 소장세포과 소화관 강 사이에서 재순환된다. 따라서, 전신적으로 흡수된 이 약의 흡수 및 배설은 이들 단백질에 작용하는 약물에 의해 영향을 받을 수 있다. CYP3A4 및 P-gp의 강력한 억제제는 이 약의 대사를 유의하게 감소시켜 이 약의 혈중농도를 증가시키는 반면에, CYP3A4 및 P-gp의 강력한 유도제는 이 약의 대사를 증가시켜 이 약의 혈중농도를 감소시킨다.
CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제의 투여가 지시된 환자의 경우, CYP3A4의 억제 또는 유도의 잠재력이 더 낮은 대체 치료제를 고려해야 한다.
(1) 이 약의 혈중농도를 증가시킬 수 있는 약물
-칼슘통로 차단약물: 딜티아젬, 니카르디핀, 베라파밀
-항진균제: 클로트리마졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸
-항생제: 클래리트로마이신, 에리트로마이신, 텔리트로마이신, 트롤레안도마이신
-위장관 운동 개선제: 시사프라이드, 메토클로프라마이드
-기타: 브로모크립틴, 시메티딘, 사이클로스포린, 다나졸, 레테르모비르, HIV- 또는 C형 간염- 프로테아제 억제제 (예: 리토나비어, 인디나비어, 보세프레비어, 텔라프레비어), 자몽주스
(2) 이 약의 혈중농도를 감소시킬 수 있는 약물
-항경련제: 카르바마제핀, 페노바비탈, 페니토인
-항생제: 리파부틴, 리팜피신, 리파펜틴
-생약제제: St. John‘s Wort(Hypericum perforatum, hypericin)
3) 용량 조절없이 병용투여 가능한 약물들
아래 나열된 약물에 대한 시험에서 임상적으로 유의한 약동학적 약물 상호작용은 관찰되지 않았다. 각 약물에 대해 실시된 시험의 개요는 다음과 같다. 이 약과 다음 약물들은 용량 조절없이 병용투여 할 수 있다.
(1) 아시클로버: 20명의 건강한 성인 지원자에게 아시클로버 200 mg을 3일 동안 1일 1회 투여하고 시롤리무스 내복액 10 mg을 3일째 단회투여 했다.
(2) 디곡신: 24명의 건강한 지원자에게 디곡신 0.25 mg을 8일 동안 투여하고 시롤리무스 내복액 10 mg을 8일째 단회투여 했다.
(3) 글리부라이드: 24명의 건강한 지원자에게 글리부라이드 5 mg과 시롤리무스 내복액 5 mg을 단회투여 했다. 이 약은 글리부라이드의 혈당강하 작용에 영향을 미치지 않았다.
(4) 니페디핀: 24명의 건강한 지원자에게 니페디핀 60 mg과 시롤리무스 내복액 10 mg을 단회투여 했다.
(5) 노르게스트렐/에티닐에스트라디올: 노르게스트렐/에티닐에스트라디올을 복용하고 있는 21명의 건강한 여성 지원자에게 시롤리무스 내복액 2 mg을 7일간 매일 투여하였다.
(6) 프레드니솔론 : 프레드니솔론(5-20 mg/일)과 시롤리무스 내복액(12시간 마다 0.5-5 mg/m2)을 단회투여 또는 반복투여 받은 42명의 안정적인 신장이식 환자로부터 약동학적 자료를 얻었다.
(7) 설파메톡사졸/트리메토프림: 매일 이 약(8-25 mg/m2)을 투여받고 있는 15명의 신장이식 환자에게 설파메톡사졸(400 mg)/트리메토프림(80 mg)을 경구로 단회투여하였다.
(8) 아토르바스타틴: 23명의 건강한 지원자에게 아토르바스타틴 20 mg을 10일 동안 투여하고 시롤리무스내복액 2 mg과 아토르바스타틴 20 mg을 5일 동안 병용투여하였다.
4) P-gp 기질
이 약은 소장에 존재하는 다양한 약물 유출 펌프인 P-gp에 대한 기질이다. 따라서, 전신으로 흡수된 이 약의 흡수 및 소실은 P-gp에 영향을 끼치는 약물에 의해 좌우될 수 있다.
5) 사이클로스포린
사이클로스포린은 CYP3A4 및 P-gp의 기질이자 억제제이다.
시롤리무스와 사이클로스포린을 함께 복용하는 환자에서는 횡문근변성의 발생을 모니터링 하여야 한다. 사이클로스포린 투여 4시간 후에 시롤리무스를 투여하는 것이 권장된다.
(1) 이 약: 1회 투여 시 약물간의 상호작용 시험에서, 24명의 건강한 지원자들에게 이 약 10 mg을 사이클로스포린 연질캡슐(modified) 300 mg과 동시에 또는 투여 4시간 후에 투여하였다. 동시에 투여한 경우, 이 약 단독 투여와 비교시 평균 Cmax와 AUC가 각각 512%와 148% 증가하였다. 그러나 사이클로스포린 투여 4시간 후 투여한 경우, 이 약 단독 투여시와 비교시 이 약의 Cmax와 AUC가 모두 33% 증가하였다.
(2) 사이클로스포린 경구용액: 건선환자 150명을 대상으로 한 반복 투여 시험에서 이 약 0.5, 1.5, 3 mg/m2/일을 사이클로스포린 경구용액 1.25 mg/kg/일과 동시에 투여하였을 때, 이 약 평균 최저농도가 단독투여시보다 67-86% 증가하였다. 이 약 최저 농도의 피험자간 변화범위(%CV)는 39.7-68.7%였다. 이 약의 반복 투여는 사이클로스포린의 최저 농도에 유의한 변화를 주지 않았지만, 피험자간 변화범위(% CV)는 기존 시험에서보다 높았다(85.9-165%).
사이클로스포린 경구용액은 사이클로스포린 캡슐과 생물학적으로 동등하지 않으므로 사이클로스포린 캡슐과 교체 사용할 수 없다.
6) 칸나비디올
칸나비디올과 병용투여시, 이 약의 혈중 농도가 증가했다는 보고가 있다. 칸나비디올과 이 약을 병용 투여할 때 주의해야 하며, 이 약의 혈중 농도와 이 약의 독성을 나타내는 이상반응을 면밀히 모니터링해야 한다.
7) HMG-CoA 환원효소 억제제, 피브레이트 제제
이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제 및/또는 피브레이트 제제를 병용투여한 환자는 횡문근변성 발생에 대해 모니터링해야 한다.
8) 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제
이 약과 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제의 병용투여는 혈관신경 부종 형태의 반응을 초래했다.
9) 예방접종
면역억제는 예방접종 반응에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이 약의 투여기간 동안에는 예방접종효력이 떨어질 수 있다. 이 약으로 치료받는 동안 생백신의 투여는 피하도록 한다.
10) 생약제제
St. John's Wort(Hypericum perforatum)는 CYP3A4와 P-gp를 유도한다. 이 약은 약물대사효소 CYP3A4 및 P-gp 모두의 기질이므로, 이 약을 투여받고 있는 환자에 대한 St. John's Wort의 투여는 이 약의 농도 감소를 초래할 수 있다.
11) 칼시뉴린 억제제
이 약과 칼시뉴린 억제제를 병용투여한 환자에서 칼시뉴린 억제제로 유도되는 용혈성 요독증후군(HUS)/혈전성 혈소판감소 자색반(TPP)/혈전성 미세혈관병증 (TMA)이 보고되었다.
12) 음식
자몽주스는 CYP3A4를 매개로 한 이 약의 대사를 감소시키며, 소장의 장세포에서 P-gp를 매개로 한 약물의 역이동을 강화시키므로 자몽주스와 함께 사용하거나 이 약을 희석하는데 사용하지 않도록 한다. 이 약의 혈중농도 변화를 최소화하기 위해 이 약을 투여할 때는 일관되게 음식과 같이 복용하거나 또는 음식과 같이 복용하지 않아야 한다.
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전문/일반
