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1) 약물이상반응에 대한 전반적 요약
올라파립 중증도가 대체로 경증 또는 중등증(CTCAE 1 또는 2)이고 치료 중단을 요하지 않는 실험실 수치 및/또는 임상 진단과 관련되었다.
2) 임상시험에서의 약물이상반응
안전성 프로파일은 임상시험에서 권장용량으로 이 약 단독요법을 받은 고형암 환자 4499명의 통합 자료에 근거한다.
이 약 단독요법을 투여받은 임상시험 대상자에서 10% 이상 빈번하게 관찰된 이상반응은 오심, 피로/무력, 빈혈, 구토, 설사, 식욕부진, 두통, 중성구 감소증, 미각이상, 기침, 백혈구감소증, 어지러움, 호흡곤란 및 소화불량이었고, 2% 이상 관찰된 3등급 이상의 이상반응은 빈혈(14%), 중성구 감소증(5%), 피로/무력(4%), 백혈구감소증(2%) 및 혈소판감소증(2%)이었다. 이 약 단독요법의 일시 중단 또는 용량 감량을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(16%), 오심(7%), 피로/무력(6%), 중성구 감소증(6%), 구토(6%)였고 영구 중단을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(1.7%), 오심(0.9%), 피로/무력(0.8%), 혈소판 감소증(0.7%), 중성구 감소증(0.6%) 및 구토(0.5%)였다.
베바시주맙과의 병용요법에서 이상반응으로 인한 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 경험한 비율은 57%였고, 치료 영구 중단 비율은 각각 올라파립/베바시주맙 투여군의 20%, 위약/베바시주맙 투여군의 6%였다. 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(22%), 오심(10%) 및 피로/무력(5%)이었고 영구 중단을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(3.6%), 오심(3.4%) 및 피로/무력(1.5%)이었다.
아비라테론과의 병용요법에서 이상반응으로 인한 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 경험한 비율은 46.9%였고, 치료 영구 중단 비율은 각각 올라파립/아비라테론 투여군의 16.2%, 위약/아비라테론 투여군의 8.1%였다. 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(15.6%), 오심(3%), 피로/무력(2.6%) 및 중성구 감소증(2.1%)이었고 영구 중단을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(4.1%)이었다.
다음 이상반응이 이 약 단독요법 투여 환자를 대상으로 한 환자 노출이 알려진 완료된 임상시험에서 확인되었다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류 및 선호용어에 따라 ‘표1’에 정리하였다. 각 기관계 분류 내에서 선호 용어는 빈도가 높은 순, 중대함 순으로 정리하였다. 이상반응 발생 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1000), 그리고 매우 드물게(<1/10,000 및 단일 보고 포함).
표1. 단독 요법 임상 시험에서 보고된 약물이상반응
| MedDRA 기관계 분류 |
MedDRA 이상반응 |
CIOMS 기술/ 전반적 빈도 (모든 CTCAE 등급) |
CTCAE grade 3 이상의 빈도 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함) |
골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병a |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
| 혈액 및 림프계 |
빈혈a |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 중성구 감소증a |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 백혈구 감소증a |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 혈소판 감소증a |
흔하게 |
흔하게 |
| 림프구 감소증a |
흔하게 |
흔하게 |
| 면역계 |
과민증a |
흔하지 않게 |
드물게 |
| 혈관 부종* |
드물게 |
- |
| 대사 및 영양 |
식욕부진 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
| 신경계 |
어지러움 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
| 두통 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
| 미각 이상a |
매우 흔하게 |
- |
| 호흡, 흉부 및 종격 |
기침a |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
| 호흡곤란a |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 폐염증a |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
| 위장관계 |
구토 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 설사 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
| 오심 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 소화불량 |
매우 흔하게 |
드물게 |
| 구내염a |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 상복부 통증 |
흔하게 |
드물게 |
| 피부 및 피하 조직 |
발진a |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 피부염a |
흔하지 않게 |
드물게 |
| 결절 홍반 |
드물게 |
- |
| 전신 |
피로(무력증 포함) |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 간담도 장애 |
약물-유발 간 손상* |
드물게 |
- |
| 아미노전이효소 수치 증가 |
흔하게 |
- |
| 실험실적 수치 |
혈중 크레아티닌 증가 |
흔하게 |
드물게 |
| 평균 적혈구 용적 증가 |
흔하지 않게 |
- |
| 혈관 장애 |
정맥 혈전 색전증a |
흔하게 |
흔하게 |
a 골수 형성 이상 증후군 급성 골수성 백혈병은 선호 용어 (preferred term)로 급성 골수성 백혈병, 골수 형성 이상 증후군 및 골수성 백혈병을 포함한다.
빈혈은 선호 용어로 빈혈, 대적혈구성 빈혈, 적혈구 감소증, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 정적혈구성 빈혈 및 적혈구 수 감소를 포함한다.
중성구 감소증은 선호 용어로 열성 중성구 감소증, 중성구 감소증, 중성구 감소성 감염, 중성구 감소성 패혈증 및 중성구 수 감소를 포함한다.
백혈구 감소증은 선호 용어로 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소를 포함한다.
혈소판 감소증은 선호 용어로 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증을 포함한다.
림프구 감소증은 선호 용어로 림프구 수 감소, 림프구 감소증을 포함한다.
과민증은 선호 용어로 약물 과민증 및 과민증을 포함한다.
미각 이상은 선호 용어로 미각 이상 및 미각 장애를 포함한다.
기침은 선호 용어로 기침 및 객담성 기침을 포함한다.
호흡 곤란은 선호 용어로 호흡 곤란 및 노작성 호흡 곤란을 포함한다.
폐염증은 폐염증, 간질성 폐 질환, 급성 간질성 폐염증, 호산구성 폐렴, 급성 호산구성 폐렴 및 과민성 폐염증을 포함한다.
구내염은 선호 용어로 아프타성 궤양, 구강 궤양 및 구내염을 포함한다.
발진은 선호 용어로 홍반, 박탈성 발진, 발진, 반점성 발진, 반점 구진성 발진, 구진성 발진 및 소양성 발진을 포함한다.
피부염은 선호 용어로 피부염, 알러지성 피부염을 포함한다.
정맥 혈전 색전증은 색전증, 폐 색전증, 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 대정맥 혈전증 및 정맥 혈전증을 포함한다.
* 시판 후 설정에서 관찰
이 약을 난소암에 대한 베바시주맙(n=535), 전립선암에 대한 아비라테론 및 프레드니손 또는 프레드니솔론과 병용(n=469), 또는 백금 기반 화학요법과 더발루맙을 병용하여 치료한 후 더발루맙과 병용하는 자궁내막암에 대한 화학요법(N=238)의 경우, 임상시험에서 권장 용량으로 사용했을 때 안전성 프로필은 전반적으로 개별 치료법의 프로필과 일치하였다.
이 약과 더발루맙을 병용투여한 환자를 대상으로 한 임상시험에서 다음과 같은 추가적인 이상반응이 확인되었다.
표 2. 이 약과 더발루맙의 병용요법 임상시험에서 보고된 추가적인 이상반응
| MedDRA 기관계 분류 |
MedDRA 이상반응 |
CIOMS 기술/ 전반적 빈도 (모든 CTCAE 등급) |
CTCAE grade 3 이상의 빈도 |
| 혈액 및 림프계 |
순수 적혈구 무형성증 |
흔하게 |
흔하게 |
3) 일부 이상반응에 대한 설명
골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병
모든 적응증과 제형에 대한 임상시험에서 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병은 치료 중 및 30 일의 안전성 추적 관찰 도중 흔하지 않게 발생했으며, 전체 생존을 위한 장기 추적 관찰 동안의 적극적인 수집 사례를 포함하여 올라파립 시작 이후 시점에 1.5% 미만으로 발생했다. 이전에 최소 2 차 이상의 백금 기반 항암화학요법을 받고 시험약을 질병 진행 시까지 투여받은 (SOLO2 시험, 정제, 45%의 환자에서 올라파립 치료 2 년 이상) BRCA 변이 백금 민감성 재발성 난소암 환자에서 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병의 발생률은 5 년 추적 관찰에서 올라파립을 투여받은 환자는 8% 이고 위약을 받은 환자는 4% 였다. 올라파립군에서 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병 사례 16 건 중 9 건은 생존 추적 관찰 중 올라파립의 중단 후 발생했다. 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병의 발생율은 올라파립 군의 전체 생존 기간이 연장되고 골수 형성 이상 증후군 급성 골수성 백혈병이 늦게 발병하는 상황에서 관찰되었다. 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병의 위험은 2 년 동안의 한 차례의 백금 기반 항암화학요법 후 1 차 세팅으로 올라파립의 유지요법을 받았을 때 5 년 추적관찰에서 1.5% 미만이다.
혈액학적 독성
빈혈 및 다른 혈액학적 독성은 대체로 낮은 등급(CTCAE grade 1 또는 2)이었으나 CTCAE grade 3 이상의 보고가 있었다. 빈혈이 임상시험에서 보고된 가장 흔한 CTCAE grade 3 이상의 이상반응이었고 첫 번째 발현은 일반적으로 치료 첫 3개월 내에 보고되었다. 올라파립과 헤모글로빈 감소 사이의 노출-반응 관계가 입증되었다. 이 약의 임상시험에서 베이스라인 대비 CTCAE grade 2 이상의 변화(감소) 발생률은 헤모글로빈이 21%, 절대 중성구가 17%, 혈소판이 5%, 림프구가 26%, 백혈구가 19%이었다 (모두 근사치 %).
낮거나 정상인 베이스라인에서 정상의 상한을 초과하는 평균 적혈구 용적 증가의 발생률은 약 51%이었다. 치료 중단 이후 정상 수준으로 되돌아가고 임상적 결과가 나타나지 않았다.
투여 기간 동안 투여 중단 또는 감량 및/또는 추가 투여를 필요로 할 수 있는 임상적으로 유의한 지표의 변화를 관찰하기 위해 전혈구검사를 베이스라인과 치료 첫 12개월 동안 매월 진행하고, 이후 주기적으로 실시하는 것이 권장된다.
기타 실험실적 소견
이 약의 단독요법 임상시험에서, 혈중 크레아티닌의 베이스라인 대비 CTCAE grade 2 이상의 변화(상승)를 나타낸 비율은 약 11%였다. 이중맹검 위약대조 시험에서 얻어진 자료는 베이스라인에서 최대 23%의 중간값 증가를 보였고, 이는 시간 경과에 따라 일정하게 유지되고, 치료 중단 후 임상적 후유증 없이 베이스라인으로 되돌아갔다. 베이스라인에서 크레아티닌 수치는 90%의 환자에서 CTCAE grade 0이었고, 10%에서 CTCAE grade 1이었다.
구역 및 구토
구역은 매우 초기에 일반적으로 보고되어 대부분의 환자에서 이 약 치료 첫 달에 최초 발현되었다. 구토는 초기에 보고되어, 대부분의 환자에서 이 약 투여 첫 2개월 내에 최초 발현되었다. 구역과 구토는 대부분의 환자에서 간헐적으로 보고되었다.
정맥 혈전 색전성 사례
다음 3건의 임상시험에서 군 간 정맥 혈전 색전성 사례의 발생률 및 발생속도 불균형이 관찰되었다.
전이성 거세저항성 전립선암 환자 대상 아비라테론과의 병용요법 임상시험에서 정맥 혈전 색전성 사례가 올라파립/아비라테론 투여군의 8.5%, 위약/아비라테론 투여군의 4.0%에서 관찰되었고, 모든 군에서 가장 흔한 사건은 폐색전증이었음. 모든 폐색전증 사건은 3등급 이상이었고 9명이 이 약의 투여를 일시 중단하였으며 영구 중단에 이른 사건은 없었다.
이전 치료에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자 대상 임상시험에서 정맥 혈전 색전성 사례는 올라파립 투여군의 7.8%, 위약 투여군의 3.1%에서 관찰되었고 올라파립 투여군에서 가장 흔한 사건은 폐색전증/색전증이었으며 최초 발생까지 걸린 기간의 범위는 6~337일이었다.
난소암, 난관암, 복막암 환자 대상 베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서 정맥 혈전 색전성 사례는 올라파립/베바시주맙 투여군의 4.7%, 위약/베바시주맙 투여군의 1.9%에서 관찰되었고 올라파립/베바시주맙 투여군에서 가장 흔한 사건은 폐색전증/색전증이었으며 최초 발생까지 걸린 기간의 범위는 141~505일이었고 중앙값은 212일이었다.
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