|
1) 임상시험에서 확인된 이상반응
임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 수행되므로 임상 시험에서 관찰 된 이상반응의 비율은 다른 약물의 임상시험에서의 결과와 직접적으로 비교할 수 없으며 실제 발생률을 반영하지 않을 수도 있다.
아래 자료는 533명의 전이성 결장직장암 환자를 대상으로 한 임상(RECOURSE)과 335명의 전이성 위암 환자를 대상으로 한 임상(TAGS), 전이성 결장직장암 환자를 대상으로한 임상(SUNLIGHT)에서 론서프정 단독요법으로 치료받은 246명에서 론서프의 노출을 반영한다. 론서프를 투여받은 1114명의 환자들 중 12%는 6개월 또는 그 이상, 1%가 12개월 또는 그 이상의 기간동안 노출되었다. 가장 흔한 약물이상반응 또는 임상검사치 이상(≥10%)은 빈혈, 호중구 감소증, 피로/무력감, 오심, 혈소판 감소증, 식욕부진, 설사, 구토, 복통 및 발열이었다.
(1) 결장직장암
① 글로벌 3상 임상시험(RECOURSE)
무작위 배정(2:1), 이중맹검, 위약대조 임상시험인 RECOURSE 임상시험에서 이전에 전이성 결장직장암 치료를 받은 환자에서 론서프의 안전성이 평가되었다. 환자들은 론서프 35 mg/m2/회 용량으로 28일의 각 주기 동안 1 - 5일, 8 - 12일에 1일 2회 투약받았다. 12%의 환자가 6개월 이상, 1%의 환자가 1년 이상 론서프를 투여 받았다.
환자의 특성은 다음과 같다: 연령 중간값: 63세, 남자: 61%, 백인: 57%, 아시아/동양인: 35%, 흑인/아프리카계 미국인: 1%
론서프정 치료군에서 위약 치료군 대비 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응 또는 검사치 이상(전체 Grade 에서 발생률 10% 이상)은 빈혈, 호중구 감소증, 무력감 / 피로, 오심, 혈소판 감소, 식욕 부진, 설사, 구토, 복통, 발열이었다. RECOURSE 연구에서 3.6%의 환자가 이상반응으로 인하여 론서프정 치료를 중단했으며, 14%의 환자에서 감량이 요구되었다. 감량으로 이어지는 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응은 호중구 감소증, 빈혈, 발열성 호중구 감소증, 피로감 및 설사였다.
표6과 7은 각각 RECOURSE에서 발생한 이상반응과 임상검사치 이상(이상반응 표준 용어 기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)을 따름)을 나타내었다.
표 6. RECOURSE 연구에서 위약 대비 높은(>2%) 발생률을 보이는 이상반응(≥5%)
| 이상반응 |
론서프정 (N=533) |
위약 (N=265) |
| 전체 |
Grade 3-4* |
전체 |
Grade 3-4* |
| 위장관계 장애 |
| 오심 |
48% |
2% |
24% |
1% |
| 설사 |
32% |
3% |
12% |
<1% |
| 구토 |
28% |
2% |
14% |
<1% |
| 복통 |
21% |
2% |
18% |
4% |
| 구내염 |
8% |
<1% |
6% |
0% |
| 일반적 장애와 투약부위 상태 |
| 무력감/피로 |
52% |
7% |
35% |
9% |
| 발열 |
19% |
1% |
14% |
<1% |
| 대사 및 영양장애 |
| 식욕 부진 |
39% |
4% |
29% |
5% |
| 감염† |
27% |
6% |
16% |
5% |
| 신경계통 장애 |
| 미각 이상 |
7% |
0% |
2% |
0% |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 탈모 |
7% |
0% |
1% |
0% |
* 이상반응 표준 용어기준 ver 4.03(NCI CTCAE ver 4.03)에서 오심, 복통, 피로 Grade 4에 대한 정의는 없음
† 발생률은 감염 및 감염증의 기관계 분류에서 권고된 64개의 용어를 반영한다.
표 7. 임상검사치 이상(RECOURSE)
| 임상검사* |
론서프정 (N=533) |
위약 (N=265) |
| 전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 빈혈† |
77% |
18% |
33% |
3% |
| 호중구 감소증 |
67% |
38% |
1% |
0% |
| 혈소판 감소증 |
42% |
5% |
8% |
<1% |
* 적어도 기저치보다 악화된 가장 나쁜 등급. 발생률은 임상시험 후 혈액샘플을 채취한 환자 수에 기반하였으며, 이는 533명(론서프정) 또는 265명(위약)보다 적을 수 있다.
† 임상기준에 근거한 Grade 4의 빈혈이 1건 보고됨.
RECOURSE 연구에서 감염증상은 론서프정 투약군(27%)에서 위약 투여군(16%)보다 빈번하게 발생했다. 론서프정 투약환자에서 가장 흔하게 발생하는 감염 질환은 비인두염(론서프정 : 4%, 위약 : 2%)과 요로 감염이었다(론서프정 : 4%, 위약 : 2%). 폐색전증은 론서프정 투약군(2%)에서 위약군(0%)에 비해 더 자주 발생했다.
② 론서프정과 베바시주맙 병용요법(SUNLIGHT)
베바시주맙과 병용 투여한 론서프정의 안전성은 이전에 치료 받은 적이 있는 전이성 결장 직장암 환자를 대상으로 한 다국가, 무작위배정, 공개 시험인 SUNLIGHT에서 평가되었다.
시험 모집단의 특성은 다음과 같았다: 중앙값 연령 63세(20 – 90세); 52% 남성; 95% 백인, 1.5% 흑인/아프리카계 미국인, 0.2% 아시아인, 0.2% 미국 인디언 또는 알래스카 원주민, 2.8% 기타; 베이스라인 (기저치) ECOG PS 0(46%), 1(54%), 또는 2(0.2%).
중대한 이상반응은 환자의 25%에서 발생하였다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응(≥2%)은 장 폐색증 (2.8%)와 COVID-19(2%)였다. 치명적인 이상반응은 론서프정을 베바시주맙과 병용 투여받은 환자의 1.2%에서 발생하였고 여기에는 직장루(0.4%), 장천공(0.4%) 및 심방 세동(0.4%)이 포함되었다.
이상반응으로 인한 영구적 치료 중단은 환자의 13%에서 발생하였다. 환자의 ≥2%에서 영구적 치료 중단을 초래한 이상반응은 피로였다.
이상반응 또는 임상검사치 이상으로 인한 용량 감량은 환자의 7%에서 발생하였다. 환자의 3.7%에서 중성구 감소증으로 인해 최소 1회 이상 용량 감량이 필요하였다.
이상반응으로 인한 투여 일시중단은 론서프정을 베비사주맙과 병용 투여받은 환자의 11%에서 발생하였다. 환자의 ≥2%에서 투여 일시중단을 필요로한 이상반응은 오심이었다.
론서프정을 베바시주맙과 병용하여 치료받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응 또는 임상검사치 이상(발생률 ≥20%)은 중성구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증, 피로, 오심, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 알라닌 아미노전이효소 증가, 알칼리 인산분해효소 증가, 나트륨 감소, 설사, 복통, 및 식욕 감소였다.
표 8 및 표 9에는 SUNLIGHT 연구에서 보고된 이상반응과 임상 검사치 이상을 나타내었다.
표 8. SUNLIGHT 연구에서 보고된 이상반응(≥5%)
| 이상반응 |
론서프정+베바시주맙 (N=246) |
론서프정 (N=246) |
| 전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
| 각종 위장관 장애 |
| 오심 |
37% |
2% |
27% |
2% |
| 설사a |
21% |
1% |
19% |
2% |
| 복통b |
20% |
3% |
18% |
4% |
| 구토c |
19% |
1% |
15% |
2% |
| 구내염d |
13% |
<1% |
4% |
0% |
| 변비 |
11% |
0% |
11% |
1% |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로e |
45% |
5% |
37% |
8% |
| 발열 |
5% |
0% |
6% |
0% |
| 감염 및 기생충 감염f |
31% |
8% |
24% |
8% |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 감소 |
20% |
<1% |
15% |
1% |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
| 근골격 통증g |
18% |
1% |
11% |
2% |
| 각종 신경계 장애 |
| 두통 |
8% |
0% |
4% |
0% |
| 각종 혈관 장애 |
| 고혈압h |
11% |
6% |
2% |
1% |
| 출혈i |
10% |
1% |
4% |
1% |
| 신장 및 요로 장애 |
| 단백뇨 |
6% |
1% |
1% |
0% |
a 설사, 결장염, 장염을 포함한다.
b 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 압통, 복부 불편감, 상복부의 불편감, 간 통증을 포함한다.
c 구토, 구역질을 포함한다.
d 구내염, 점막 염증, 입 궤양 형성, 구강 점막 물집 형성, 아프타성 궤양을 포함한다.
e 피로, 무력증을 포함한다.
f 감염 및 기생충감염 기관계 대분류를 포함한다.
g 등허리 통증, 골 통증, 관절통, 척추 통증, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 근육통, 근골격 불편감, 경부 통증, 비-심장성 흉통을 포함한다.
h 고혈압, 혈압 증가를 포함한다.
i 혈뇨, 비출혈, 위장관 출혈, 직장 출혈, 출혈성 뇌졸중, 스토마 부위 출혈, 결막 출혈, 눈 출혈, 질 출혈, 치은 출혈, 상처 출혈, 출혈성 위염, 항문 출혈을 포함한다.
표 9. SUNLIGHT 연구에서 보고된 임상 검사치 이상 (≥10%)
| 임상검사 항목 |
론서프정 + 베바시주맙 (N=246)a |
론서프정a (N=246) |
| |
전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
| 혈액학 검사 |
| 중성구 감소 |
80% |
52% |
68% |
39% |
| 헤모글로빈 감소 |
68% |
5% |
73% |
11% |
| 혈소판 감소 |
54% |
4% |
29% |
1% |
| 화학 검사 |
| 아스파르트산아미노전이효소 증가 |
34% |
2% |
28% |
1% |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
33% |
3% |
23% |
0% |
| 알칼리 인산분해효소 증가 |
31% |
1% |
36% |
1% |
| 나트륨 감소 |
25% |
2% |
20% |
3% |
| 칼륨 증가 |
17% |
0% |
15% |
0% |
| 칼륨 감소 |
12% |
1% |
12% |
3% |
| 크레아티닌 증가 |
12% |
1% |
15% |
0% |
a각 임상 검사치 이상 발생률은 기저치(Baseline)와 최소 1개 이상의 시점에서 측정값이 존재하는 환자 수를 기준으로 함: 론서프정 + 베바시주맙 병용요법 치료군(241~242명) 및 론서프정 단독요법 치료군(240 ~ 241명).
③ 아시아 3상 임상시험(TERRA)
론서프정의 안전성은 중국, 한국, 태국에서 실시 된 다기관, 무작위배정, 이중 맹검의 3상 임상시험인 TERRA 연구에서도 평가되었다. TERRA 연구에서 총 271명의 환자가 론서프정을 투약했다.
론서프정 투약군에서 가장 흔하게 보고된 약물이상반응 또는 임상검사치 이상(전체 Grade 에서 발생률 25% 이상)은 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 오심, 혈소판 감소증, 식욕 부진, 및 피로였다. TERRA 연구에서 10%의 환자가 이상반응으로 론서프정 치료를 중단했다.
표 10. TERRA 연구에서 위약 대비 높은(>2%) 발생률을 보이는 이상반응(≥5%).
| 이상반응 |
론서프정 (N=271) |
위약 (N=135) |
| 전체 |
Grade 3 이상 |
전체 |
Grade 3 이상 |
| 위장관계 장애 |
| 오심 |
38% |
<1％ |
15% |
<1％ |
| 구토 |
22% |
1% |
10% |
<1％ |
| 설사 |
20% |
<1％ |
4% |
<1％ |
| 소화불량 |
6% |
0% |
3% |
0% |
| 일반적 장애와 투약부위 상태 |
| 피로 |
26% |
2% |
14% |
3% |
| 무력감 |
11％ |
<1％ |
8% |
<1％ |
| 감염 |
| 상기도 감염 |
5% |
<1％ |
2% |
0% |
| 검사 |
| 혈중 빌리루빈 증가 |
19% |
5% |
9% |
6% |
| 포합형 빌리루빈 증가 |
6% |
<1％ |
3% |
<1％ |
| 대사 및 영양장애 |
| 식욕 부진 |
30% |
<1％ |
16% |
2% |
| 신경계통 장애 |
| 현기증 |
9% |
0% |
4% |
0% |
| 두통 |
5% |
<1％ |
3% |
0% |
표 11. 임상검사치 이상(TERRA)
| 임상검사 |
론서프정 (N=271*) |
위약 (N=135*) |
| 전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 빈혈 |
78% |
18% |
39% |
6% |
| 혈소판 감소증 |
36% |
3% |
8% |
1% |
| 백혈구 감소증 |
71% |
21% |
3% |
0% |
| 호중구 감소증 |
68% |
34% |
<1% |
0% |
* % 임상시험 후 혈액샘플을 채취한 환자 수에 기반하였으며, 이는 271명(론서프정) 또는 135명(위약)보다 적을 수 있다.
(2) 전이성 위암
① 글로벌 3상 임상시험(TAGS)
론서프의 안전성은 진행성 암에 대해 적어도 2 가지 이상의 항암 화학 요법을 받은 경험이 있는 위암 또는 위식도 접합부 선암환자를 대상으로 수행한 다국가, 무작위배정(2:1), 이중 맹검, 위약대조의 TAGS 연구에서 평가되었다. 이전의 치료는 반드시 플로오로피리미딘. 백금, 탁산 또는 이리노테칸을 포함하고 있어야 한다. HER2 양성 종양의 환자들은 가능하다면 HER2 표적 치료를 받아야 한다. 6개월 또는 그 이내에 재발한 수술후 보조요법은 1 가지의 치료로 계산될 수 있다. 환자들은 최선의 보조치료와 함께 35mg/m2/회의 론서프정(n=335) 또는 위약(n=168)을 28일의 각 주기 동안 1 - 5일, 8 – 12일에 1일 2회 투약하였다. TAGS 시험에서 6개월이 넘게 론서프를 투여 받은 환자들은 10%였으며 0.9%의 환자들이 1년 넘게 론서프정을 투여받았다.
시험 대상의 특성은 다음과 같다: 연령 중간값: 63세(24세-89세), 남자:73%, 백인:70%, 아시아/동양인:16%, 흑인/아프리카계 미국인:1%. 론서프정 치료군에서 위약치료군 대비 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응 또는 검사치 이상(전체 Grade에서 발생률 10% 이상)은 호중구감소증, 빈혈, 오심, 식욕부진, 혈소판감소증, 구토, 설사였다.
TAGS 시험에서 13%의 환자가 이상반응으로 인하여 론서프정 치료를 중단했으며, 11%의 환자에서 용량 감량이 요구되었다. 용량감량으로 이어지는 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응 또는 검사치 이상은 호중구감소증, 빈혈, 열성 호중구감소증, 설사였다.
표 12과 13은 각각 TAGS 임상시험에서 발생한 이상반응과 임상검사치 이상(이상반응 표준 용어 기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)을 따름)을 나타내었다.
표 12. TAGS연구에서 위약대비 높은(>2%) 발생률을 보이는 이상반응 (≥5%)
| 이상반응 |
론서프정 (N=335) |
위약 (N=168) |
| 전체 |
Grades 3-4* |
전체 |
Grades 3-4* |
| 위장관계 장애 |
|
| 오심 |
37% |
3% |
32% |
3% |
| 구토 |
25% |
4% |
20% |
2% |
| 설사 |
23% |
3% |
14% |
2% |
| 대사 및 영양장애 |
|
| 식욕 부진 |
34% |
9% |
31% |
7% |
| 감염† |
23% |
5% |
16% |
5% |
* 이상반응 표준 용어기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)에서 Grade 4의 오심 및 피로에 대한 정의가 없음
† 발생률은 감염 및 감염 기관계 분류에서 권고되는 46개의 용어를 반영한다.
표 13. 임상검사치 이상(TAGS)
| 임상검사* |
론서프정 (N=335) |
위약 (N=168) |
| 전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 호중구 감소증 |
66% |
38% |
4% |
0% |
| 빈혈† |
63% |
19% |
38% |
7% |
| 혈소판 감소증 |
34% |
6% |
9% |
0% |
* 적어도 기저치보다 악화된 가장 나쁜 등급. 발생률은 임상시험 후 혈액샘플을 채취한 환자 수에 기반하였으며 이는 335명(론서프정) 또는 168명(위약)보다 적을 수 있다.
† 빈혈: 이상반응 표준 용어기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)에서 Grade 4에 대한 정의가 없음
TAGS 임상에서, 위약을 투여 받은 환자(1.8%) 대비 론서프정 투여 환자 (3.1%)에서 간질성 폐 질환이 더 자주 나타났다.
2) 이상반응에 대한 상세 정보
(1) 노인
론서프정을 투여받은 65 세 이상의 환자는 65 세 미만의 환자에 비해 다음과 같은 이상반응의 발생률이 높았다: Grade 3 - 4 의 호중구 감소증(46 % vs 32 %), Grade 3의 빈혈(22 % vs 16 %) 및 Grade 3 - 4 의 혈소판 감소증(7 % vs 4 %).
(2) 감염
3상 연구에서 치료 관련 감염 증상은 론서프정 투여군 (5.8 %)에서 위약 투여군 (1.8 %)보다 빈번하게 발생했다. 베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서, 치료와 관련된 감염은 론서프정으로 치료받은 환자(2.4%)에 비해 론서프정과 베바시주맙을 투여받은 환자(2.8%)에서 비슷하게 발생하였다.
(3) 단백뇨
치료 관련 단백뇨는 론서프정 투여군 (1.8 %)에서 위약 투여군 (0.9 %)에 비해 더 많이 발생했고 모두 Grade 1 - 2 였다. 베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서, 론서프정을 베바시주맙과 투여받은 환자 1명(0.4%)이 2등급인 치료와 관련된 단백뇨를 보고하였고, 론서프정으로 치료받은 환자에서는 보고되지 않았다
(4) 방사선 요법
RECOURSE 연구에서 이전의 방사선 요법을 시행하지 않은 환자에 비해 이전의 방사선 요법을 받은 환자의 경우 전반적인 혈액학적 및 골수 억제 관련 약물이상반응의 발생률이 약간 더 높았으며 (각각 54.6 % 대 49.2 %), 론서프정 치료 환자에서 이전에 방사성 치료를 받은 환자가 그렇지 않은 환자보다 발열성 호중구 감소증의 발생률이 더 높았다. 베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서, 두 치료군 모두 이전에 방사선치료를 받지 않은 환자에 비해 이전에 방사선치료를 받은 환자에 대해 전반적인 혈액학적 이상반응 및 골수 억제 관련 이상반응의 발생률 증가는 관찰되지 않았다: 론서프정 + 베바시주맙 치료군(73.7% vs 77.4%) 및 론서프정 치료군(64.7% vs 67.7%).
(5) 절제 불가능한 전이성 또는 재발성 결장직장암 환자에 대한 시판 후 조사 경험
시판 후 론서프정 치료 환자에서 간질성 폐질환이 보고되었다.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 67명의 전이성 위암 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 52.24%(35/67명, 총 79건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
|
발현빈도
|
기관계
|
예상하지 못한 약물이상반응
5.97%(4/67명, 8건)
|
|
흔하게
(1~10% 미만)
|
피부 및 피하조직 장애
|
소양증, 발진
|
|
임상 검사
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가,
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가
|
|
근골격 및 결합 조직 장애
|
관절통, 등허리 통증
|
|
전신 장애 및 투여 부위 병태
|
흉통
|
|
신장 및 요로 장애
|
급성 신 손상
|
|
전문/일반
