| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약은 1일 1회 매일 일정한 시간에 복용하며, 계속해서 식사와 함께 복용하거나 또는 계속해서 공복 시에 복용한다. 이 약은 물 한 컵과 함께 통째로 삼켜야 하며, 씹거나 부수지 말아야 한다. 약을 삼키기 어려운 경우, 이 약을 물(약 30 mL)에 넣고 잘 저어 완전히 분산시킨 후(약 7분), 즉시 마신다. 마신 후, 컵에 같은 양의 물을 넣어 헹구고, 그 물을 다 마셔 약을 완전히 복용해야 한다.
이 약의 투여는 항암 요법에 대한 사용경험이 있는 의사에 의해 시작되어야 한다.
약의 투여는 임상적 유익성이 관찰되는 한, 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 지속되어야 한다.
1. 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종
권장용량
성인 환자
이 약의 권장용량은 1일 1회 10 mg 경구 투여이다.
2. 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA)
용량은 Dubois 계산식을 이용, 체표면적(Body Surface Area; BSA, m2)에 근거하여 개인화된다. (W; 체중(kg), H; 신장(cm))
BSA = (W0.425 x H0.725) x 0.007184
시작용량 및 최저 혈중 농도
TSC와 관련된 SEGA환자 치료시 이 약의 권장 시작 용량은 4.5 mg/m2 이다.(가장 근접한 용량(n)정을 투여한다) 약은 이 약의 다른 용량과 혼합하여 총 투여 용량을 맞출 수 있다.
최저 혈중 농도 5-15 ng/mL에 도달하기 위해 용량은 적정되어야 한다.
최적의 임상적 반응을 위한 최저 혈중 농도에 도달하도록 2.5 mg 씩 증량함으로써 용량을 적정해야 한다. 용량을 적정할 때에는 유효성, 안전성, 병용 약물, 그리고 현재 최저 혈중 농도를 고려하여야 한다. 용량 적정은 간단한 비례식으로 계산될 수 있다:
새로운 에베로리무스 용량 = 현재 용량 x (목표 농도/현재 농도)
예를 들어, 현재 BSA를 바탕으로 항정상태농도(steady status concentration)가 4 ng/mL인 환자의 용량이 2.5 mg인 경우, 최저 농도를 5 ng/mL 이상(예.8 ng/mL)으로 도달하기 위한 새로운 에베로리무스 용량은 5 mg이 된다(현재 일일 용량에서 2.5 mg 증량). 용량 변경 이후 1-2주 내에 최저 혈중 농도가 평가되어야 한다. 변경된 용량이 2.5 mg의 배수가 되지 않을 경우, 가장 근접한 용량을 투여한다.
용량 모니터링
치료 시작 또는 용량 변경 후 약 1-2주 내에 에베로리무스의 전체 혈중 농도가 평가되어야 한다.
SEGA 부피를 이 약의 투여 시작 약 3개월 후에 평가하고, SEGA 부피의 변화, 상응하는 최저 혈중 농도 및 내약성을 고려하여 용량을 조정한다.
일단 안정된 용량이 얻어지면, 체표면적이 바뀐 환자는 매 3-6개월마다, 체표면적이 안정적인 환자는 매 6-12개월마다 최저혈중농도를 모니터링 해야 한다.
3. 용량 조정
(1)이상반응: 중증 또는 견딜 수 없는 약물 이상반응이 나타날 경우, 일시적 용량 감소나 투약 중단이 필요할 수 있다. 용량 감량이 필요한 경우, 기존에 투여하던 용량의 약 50%의 용량이 권장된다. 이 약 한 정의 최저 용량보다 낮은 용량으로 감량시, 2일마다 투여하는 것을 고려한다.
다음 표에는 약물이상반응 관리시 권장되는 이 약의 용량 감량 및 투약 중단에 대해 요약되어 있다. 일반적인 관리에 대한 권장도 제시하고 있다. 개인에 대한 유익성/위험성 평가에 근거하여 의사의 임상적인 판단에 의해 관리 계획이 세워져야 한다.
[표] 약물이상반응시 용량 조정 및 권장되는 관리
|
약물이상반응
|
중증도a
|
용량조정b 및 권장되는 관리
|
|
비감염성 폐렴
|
1등급
무증상, 중재가 필요하지 않은 임상적 또는 진단적 소견만 보이는 경우
|
용량조정이 필요하지 않음
적절한 모니터링을 시작함
|
|
2등급
일상생활(ADLc)에 영향을 미치지 않을 정도의 증상
|
투약 중단을 고려, 감염을 배제하고 증상이 1등급 이하로 개선될 때까지 코르티코스테로이드 투약 고려
저용량에서 투약 재시작
4주 이내에 회복되지 않으면 투약 중단
|
|
3등급
일상생활(ADLc)에 영향을 미칠정도의 중증의 증상 및 산소처방
|
증상이 1등급 미만으로 해결될 때까지 투약 중단, 감염을 배제하고 증상이 1등급 미만으로 해결될 때까지
코르티코스테로이드 투약 고려
저용량에서 투약 재시작
비감염성 폐렴이 3등급으로 재발하면 투약중단 고려
|
|
4등급
긴급한 중재가 필요한 (예. 기관절개 또는 삽관) 생명을 위협하는 호흡기계 증상
|
투약 중단, 감염을 배제하고, 코르티코스테로이드 투약 고려
|
|
구내염
|
1등급
무증상, 또는 중재가 필요하지 않은 경증의 증상
|
용량조정이 필요하지 않음
비알콜성물 또는 소금물(0.9%)로 하루에 여러 번 입안을 헹군다.
|
|
2등급
경구 섭취를 방해하지 않으며 조절식단 처방이 필요한 중등도의 통증
|
1등급 이하로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단
같은 용량에서 투약 재시작
구내염이 2등급으로 재발한다면 1등급 이하로 회복될 때까지 투약을 중단. 저용량에서 투약 재시작
국소 코르티코스테로이드(트리암시놀론 구강 연고)와 병용하거나 병용하지 않고, 국소 진통 입안 치료제(예,
벤조카인, 부틸아미노벤조에이트, 테트라카인 염산염, 멘톨 또는 페놀)로 치료d
|
|
3등급
경구 섭취를 방해하는 중증의 통증
|
1등급 이하로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단
저용량에서 투약 재시작
국소 코르티코스테로이드(트리암시놀론 구강 연고)와 병용하거나 병용하지 않고, 국소 진통 입안 치료제(예,
벤조카인, 부틸아미노벤조에이트, 테트라카인 염산염, 멘톨 또는 페놀)로 치료d
|
|
4등급
긴급한 중재가 필요한 생명을 위협하는 결과
|
투약 중단하고 적절한 의학적 치료법으로 치료
|
|
기타 비혈액학적 독성(대사적 반응 제외)
|
1등급
|
독성이 내약되었다면 용량조정은 필요하지 않음
적절한 의학적 치료를 시작하고 모니터링함
|
|
2등급
|
독성이 내약되었다면 용량조정은 필요하지 않음
적절한 의학적 치료를 시작하고 모니터링함
독성이 내약되지 않는다면 1등급 이하로 회복될 때까지 투약 중단, 같은 용량에서 투약 재시작
독성이 2등급으로 재발한다면 1등급 이하로 회복될 때까지 투약 중단. 저용량에서 투약 재시작
|
|
3등급
|
1등급 이하로 회복 될 때까지 일시적으로 투약 중단, 적절한 의학적 치료를 시작하고 모니터링함
저용량에서 투약 재시작 고려
기타 비혈액학적 독성이 3등급으로 재발한다면 투약을 중단.
|
|
4등급
|
투약을 중단하고 적절한 의학적 치료법으로 치료함
|
|
대사적 반응(예, 고혈당증, 이상지질혈증)
|
1등급
|
용량조정이 필요하지 않음
적절한 의학적 치료를 시작하고 모니터링함
|
|
2등급
|
용량조정이 필요하지 않음
적절한 의학적 치료법으로 치료하고 모니터링함
|
|
3등급
|
일시적으로 투약 중단
저용량에서 투약 재시작
적절한 의학적 치료법으로 치료하고 모니터링함
|
|
4등급
|
투약 중단하고 적절한 의학적 치료법으로 치료함
|
|
저혈소판증
(혈소판 수 감소)
|
1등급
(< 정상하한e- 75,000/mm3;
<정상하한e - 75.0 x 109/L)
|
용량조정이 필요하지 않음
|
|
2등급
(< 75,000-50,000/mm3;
< 75.0 – 50.0 x 109/L)
|
1등급으로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단
같은 용량에서 투약 재시작
|
|
3등급
(< 50,000-25,000/mm3;
< 50.0 – 25.0 x 109/L)
또는
|
1등급으로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단
저용량에서 투약 재시작
|
|
4등급
(< 25,000/mm3; < 25.0 x 109/L)
|
|
|
호중구감소증
(중성구 수 감소)
|
1등급
(< 정상하한e - 1,500/mm3;
< 정상하한e - 1.5 x 109/L)
또는
|
용량조정이 필요하지 않음
|
|
2등급
(< 1,500-1,000/mm3;
< 1.5 – 1.0 x 109/L)
|
|
|
3등급
(< 1,000-500/mm3;
< 1.0 – 0.5 x 109/L)
|
2등급으로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단
같은 용량에서 투약 재시작
|
|
4등급
(< 500/mm3; < 0.5 X 109/L)
|
2등급으로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단
저용량에서 투약 재시작
|
|
열성 호중구감소증
|
3등급
단 회 체온 > 38.3 ℃ 또는
1시간 이상의 지속적 체온≥ 38 ℃를 동반한
절대호중구수f < 1,000/mm3
|
2등급으로 회복되고 열이 사라질 때까지 일시적으로 투약 중단
저용량에서 투약 재시작
|
|
4등급
긴급한 중재가 필요한 생명을 위협하는 결과
|
투약 중단
|
a 중증도 등급 기술: 1=경증의 증상; 2=중등도의 증상; 3= 중증의 증상; 4=생명을 위협하는 증상
NCI-CTCAE에 따른 등급
b 용량 감량이 필요하면 권장 용량은 기존 투약 용량의 약 50% 용량이다.
c Activities of daily living(ADL)
d 구내염 치료시 입안 궤양을 악화시킬 수 있으므로 알코올, 과산화수소, 요오드, 타임 유도체를 포함하는 제제의 사용은 피해야 한다.
e 정상하한(Lower limit of normal, LLN)
f 절대호중구수(Absolute Neutrophil Count, ANC)
소아 환자
- 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 : 만 18세 미만의 소아환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
- 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA) : 1세 이상의 소아 환자에서 이 약의 권장 용량은 성인 환자에서와 일치한다. 이 약은 1세 미만의 TSC와 관련된 SEGA 환자와 간장애가 있는 18세 미만의 TSC와 관련된 SEGA 환자에서 연구되지 않았으므로, 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
고령 환자 (만 65세 이상)
고령의 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.
신장애 환자
신장애 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.
간장애 환자
- 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종:
• 경증 간장애(Child-Pugh A): 권장 용량은 1일 7.5mg 이다. 내약하지 못하는 경우, 5mg까지 감량할 수 있다.
• 중등도 간장애(Child-Pugh B): 권장 용량은 1일 5mg 이다.내약하지 못하는 경우, 2.5mg까지 감량할 수 있다.
• 중증 간장애(Child-Pugh C): 투여가 권장되지 않는다. 치료상의 이익이 위험성을 상회할 경우에만 투여하되, 1일 2.5mg을 넘지 않도록 한다.
환자의 간 상태(Child-Pugh)가 치료 도중 변화하였을 경우 용량을 조절해야한다.
- 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA)
(1) 18세 이상 환자
• 경증 간장애(Child-Pugh A): 권장 용량은 BSA에 근거해 계산된 용량의 75% 이다.(가장 근접한 용량(1정)을 투여한다.)
• 중등도 간장애(Child-Pugh B): 권장 용량은 BSA에 근거해 계산된 용량의 50% 이다.(가장 근접한 용량(1정)을 투여한다.)
• 중증 간장애(Child-Pugh C): 투여가 권장되지 않는다.
에베로리무스의 전체 혈중 최저 농도가 투약 시작 1 - 2주 후 또는 간상태(Child-Pugh)의 변화 후에 측정되어야 한다. 용량은 최저 농도 5-15ng/mL 도달을 위해 적정되어야 한다. 치료기간동안 환자의 간상태(Child-Pugh)가 변하면 용량을 조정해야한다.
(2) 18세 미만 환자
이 약은 간장애를 보유한 18세 미만의 TSC와 관련된 SEGA환자에게 권장되지 않는다.
|
| 이상반응 |
1) 유방암, 신경내분비종양 및 신장세포암
약물이상반응(연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된)에 대한 정보는 이 약을 투여받은 환자에서 허가된 적응증에 관련된 무작위, 이중맹검, 위약 또는 활성 대조, 3상 임상시험과 2상 임상시험들을 포함한 임상시험들(N=2672)의 안전성 자료에 근거한다.
가장 흔한 약물이상반응(발생률 1/10 이상이며 연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된)은 다음과 같고, 발생률 순서대로 나열되었다. : 구내염, 발진, 피로. 설사, 감염, 구역, 식욕감소, 빈혈, 미각장애, 폐렴, 말초 부종, 고혈당, 무력증, 가려움증, 체중감소, 고콜레스테롤혈증, 비출혈, 기침, 두통이었다. 가장 흔한 3-4등급 약물이상반응 (발생률이 ≥1/100에서 <1/10이고, 연구자에 의해 시험약과 관련이 있다고 의심된)은 구내염, 빈혈, 고혈당증, 피로, 감염, 폐렴, 설사, 무력증, 저혈소판증, 호중구감소, 호흡곤란, 림프구감소, 단백뇨, 출혈, 저인산혈증, 발진, 고혈압, 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT)증가, 폐렴, 당뇨병이었다.
<표-1>은 안전성 분석에서 보고된 약물이상반응을 빈도별로 나타내었다. 약물이상반응은 MedDRA 장기분류별로, 빈도에 따라 나열되었으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 또한, 다음의 방식(CIOMS III)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 약물이상반응에 사용하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000)
<표-1>
| 감염 매우 흔하게 |
감염a |
| 혈액 및 림프계 장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 드물게 |
빈혈 혈소판감소, 호중구감소, 백혈구감소, 림프구감소 범혈구감소 순수 적혈구 무형성증 |
| 면역계 장애 흔하지 않게 |
과민 |
| 대사 및 영양 장애 매우 흔하게 흔하게 |
식욕감소, 고혈당, 고콜레스테롤혈증 고중성지질혈증, 저인산혈증, 당뇨, 고지질혈증, 저칼륨혈증, 탈수 |
| 정신 장애 흔하게 |
불면증 |
| 신경계 장애 매우 흔하게 흔하지 않게 |
미각이상, 두통 미각소실 |
| 심장 장애 흔하지 않게 |
울혈성 심부전 |
| 혈관장애 흔하게 흔하지 않게 |
출혈b, 고혈압 심부정맥혈전증 |
| 호흡기, 흉부 및 종격장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 드물게 |
폐렴c, 비출혈, 기침 호흡곤란 객혈, 폐색전증 급성호흡곤란증후군 |
| 위장관 장애 매우 흔하게 흔하게 |
구내염d, 설사, 구역 구토, 구내건조, 복통, 구강통증, 소화불량, 연하곤란 |
| 피부 및 피하조직 장애 매우 흔하게 흔하게 드물게 |
발진, 가려움증 피부 건조, 손(발)톱장애, 여드름, 홍반, 손발증후군e 혈관부종 |
| 근골격계 및 결합조직장애 흔하게 |
관절통 |
| 신장 및 비뇨기계장애 흔하게 흔하지 않게 |
단백뇨, 신부전 주간 배뇨증가, 급성신부전 |
| 생식기계 및 유방 장애 흔하게 흔하지 않게 |
월경이상f 무월경f |
| 전신 장애 및 투여부위 상태 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 |
피로, 무력증, 말초부종 발열, 점막염증 비심인성흉통, 상처치유부전 |
| 임상검사치 매우 흔하게 흔하게 |
체중감소 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 알라닌아미노전이효소(AST)증가, 혈중크레아티닌증가 |
| a 감염계 장기분류에 속하는 모든 증상을 포함한다. 흔하게: 폐렴, 요로감염. 흔하지 않게: 기관지염, 대상포진, 패혈증, 농양, 단일 사례의 기회감염(예:아스페르길루스증, 칸디다증, B형간염), 드물게: 바이러스성 심근염 b 개별적으로 나열되지 않은 다른 부위에서의 다른 출혈증상 포함. c 흔하게 폐렴, 간질성폐질환, 폐침윤, 드물게 폐포염, 폐포출혈, 폐독성 포함 d 매우 흔하게 구내염, 흔하게 아프타구내염, 입과 혀 궤양, 흔하지 않게 설염, 설통포함 e palmer-plantar erythrodysaesthesia syndrome f 이 빈도는 10세에서 55세 여성의 수를 근거로 함 |
임상적으로 유의한 실험실적 이상
이중맹검 3상 임상시험 안전성 데이터에서, 새로운 또는 악화되는 다음의 실험실적 이상은 1/10(매우 흔하게) 이상의 발생률로 보고되었고, 아래와 같이 발생률 순서대로 나열하였다.
• 혈액학: 헤모글로빈감소, 림프구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 호중구감소(또는 총괄하여 범혈구감소증)
• 임상화학: 포도당(공복)증가, 콜레스테롤증가, 중성지방증가, 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 인산염감소, 알라닌 아미노전이효소(ALT)증가, 크레아티닌증가, 칼륨감소, 알부민감소
관찰된 이상의 대부분(1/100이상)이 경증 (1 등급) 또는 중등도 (2 등급)이었다. 3/4등급의 혈액학적 임상화학적 이상으로는 다음과 같다.
• 혈액학: 림프구감소, 헤모글로빈감소(매우 흔하게), 호중구감소, 혈소판수감소, 백혈구감소(모두 흔하게)
• 임상화학: 포도당(공복)증가(매우 흔하게), 인산염감소, 칼륨감소, 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT)증가, 크레아티닌증가, (총)콜레스테롤 증가, 중성지방증가, 알부민감소(흔하게)
2) 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 및 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA)
약물이상반응(연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된) 정보는 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 또는 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA)이 있는 환자에게 이 약을 투여(N=612, 18세 미만 환자 409명 포함)한 3개의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 맹검과 공개라벨 치료기간을 포함한 3상 임상시험과 하나의 비무작위배정, 공개라벨, 단일기관 임상 2상 임상시험을 기초로 하였다.
안전성 데이터로부터 가장 빈도수가 높은 약물이상반응(발생률: ≥1/10)(빈도수가 감소하는 순서로 나열): 구내염, 발열, 코인두염, 설사, 상기도 감염, 구토, 기침, 발진, 두통, 무월경, 여드름, 폐렴, 요로감염, 부비동염, 월경이상, 인두염, 식욕감소, 피로, 고콜레스테롤혈증, 고혈압이었다. 3/4등급의 가장 빈도수가 높은 약물이상반응(발생율: ≥1/100에서 <1/10)은 폐렴, 구내염, 무월경, 호중구감소, 발열, 월경이상, 저인산혈증, 설사, 봉와직염이다.
다음의 <표-2>는 TSC 임상시험(이중맹검, 공개라벨연구, 기간연장 포함)에서 에베로리무스를 투여받은 환자들의 데이터를 기초로한 약물이상반응의 발생률을 보여준다. 약물이상반응은 MedDRA 장기분류별로 나열되었다. 빈도는 다음을 따른다.: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명(데이터로부터 추정하기 어려움). 약물이상반응은 빈도수가 감소하는 순서로 나열되었다.
<표-2>
| 감염 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 |
비인두염, 상기도 감염, 폐렴, 요로감염, 부비동염, 인두염 중이염, 봉와직염, 연쇄구균 인두염, 바이러스성위장염, 잇몸염 대상포진, 패혈증, 바이러스성기관지염 |
| 혈액 및 림프계 장애 흔하게 |
빈혈, 호중구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 림프구감소 |
| 면역계 장애 흔하지 않게 |
과민 |
| 대사 및 영양 장애 매우 흔하게 흔하게 |
식욕감소, 고콜레스테롤혈증 고중성지질혈증, 고지질혈증, 저인산혈증, 고혈당증 |
| 정신 장애 흔하게 |
불면증, 공격성, 과민성 |
| 신경계 장애 매우 흔하게 흔하지 않게 |
두통 미각이상 |
| 혈관장애 매우흔하게 흔하게 |
고혈압 림프부종 |
| 호흡기, 흉부 및 종격장애 매우 흔하게 흔하게 |
기침 비출혈, 폐렴 |
| 위장관 장애 매우 흔하게 흔하게 |
구내염a, 설사, 구토 변비, 구역, 복통, 복부팽만증, 구강통증, 위염 |
| 피부 및 피하조직 장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 |
발진b, 여드름 피부건조, 여드름모양피부염, 가려움증, 탈모 혈관부종 |
| 근골격계 및 결합조직장애 흔하지 않게 |
횡문근융해증 |
| 신장 및 비뇨기계장애 흔하게 |
단백뇨 |
| 생식기계 및 유방 장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 |
무월경c, 월경이상c 월경과다, 난소낭종, 질출혈 월경지연c |
| 전신 장애 및 투여부위 상태 매우 흔하게 |
발열, 피로 |
| 임상검사치 흔하게 흔하지 않게 |
혈중젖산탈수소효소증가, 혈중황체 호르몬증가 혈중난포자극호르몬증가 |
| a 매우 흔하게 구내염, 입안궤양, 아프타궤양, 흔하게 혀궤양, 입술궤양, 흔하지 않게 잇몸통증, 설염 포함 b 매우 흔하게 발진, 흔하게 홍반성발진, 홍반, 흔하지 않게 전신성 발진, 반구진 발진, 반점발진 포함 c 이 빈도는 치료받는 동안의 10세에서 55세 여성의 수를 근거로 함 |
임상적으로 유의한 실험실적 이상
TSC 안전성 데이터에서, 새로운 또는 악화되는 다음의 실험실적 이상은 1/10(매우 흔하게) 이상의 발생률로 보고되었고, 아래와 같이 발생률 순서대로 나열하였다.
• 혈액학: 부분트롬보플라스틴시간 증가, 호중구 감소, 헤모글로빈 감소, 백혈구 감소, 혈소판수 감소, 림프구 감소
• 임상화학: 콜레스테롤 증가, 중성지방 증가, 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가, 인산염 감소, 알칼리 인산분해효소(ALP) 증가, 포도당(공복) 증가
대부분의 실험실적 이상은 경증(1등급) 또는 중등증(2등급)이었다. 대부분의 3/4등급의 혈액학적, 임상화학적 이상은 다음과 같다.
• 혈액학: 호중구 감소, 부분트롬보플라스틴시간 증가, 헤모글로빈 감소(흔하게), 림프구 감소, 혈소판 감소, 백혈구 감소(흔하지 않게)
• 임상화학: 인산염 감소, 중성지방 증가, 알칼리 인산분해효소(ALP) 증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가, 콜레스테롤 증가 (흔하게) 포도당(공복) 증가 (흔하지 않게)
특정 이상반응에 대한 기술
임상 시험과 시판 후 자발적 보고에서, 에베로리무스는 B형 간염 바이러스 재활성화의 중증 사례와 관련이 있는 것으로 나타났다(치명적 결과 포함). 감염의 재활성화는 면역이 억제되는 동안 발생할 수 있는 것으로 예측되는 사례이다.
임상시험 및 시판 후 자발보고에서, 에베로리무스가 신부전(치명적 경우 포함) 및 단백뇨와 관련이 있었으며, 신기능 모니터링이 권장된다.
임상시험 및 시판 후 자발적보고에서 에베로리무스는 무월경증(이차적 무월경증 포함)과 관련이 있었다.
임상시험과 시판후 자발조사보고에서 에베로리무스는 몇몇은 치명적인 결과를 초래하는 주폐포자충폐렴(PJP)과 관련이 있었다.
임상시험과 시판후 자발조사보고에서 ACE 저해제와 병용투여 여부와 상관없이, 혈관부종이 보고되었다.
※ 국내 시판 후 조사결과
① VEGF(Vascular endothelial growth factor) 표적요법(수니티닙 또는 소라페닙)의 치료에 실패한 진행성 신장세포암
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 VEGF (Vascular endothelial growth factor) 표적요법 (수니티닙 또는 소라페닙)의 치료에 실패한 진행성 신장세포암 환자 266명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 79.70%(212/266명, 849건)로 보고되었다.
중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.93%(61/266명, 129건)로 무력증 3.76%(10/266명, 10건), 폐렴(pneumonia), 호흡곤란 각 3.38%(9/266명, 9건), 발열, 복통 각 1.88%(5/266명, 5건), 흉막삼출 1.50%(4/266명, 4건), 착란상태 1.13%(3/266명, 4건), 간질성폐질환, 객혈, 악성신생물, 폐렴(pneumonitis), 혈중크레아티닌증가 각 1.13%(3/266명, 3건) 등이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 9.02%(24/266명, 37건)로, 간질성폐질환 1.13%(3/266명, 3건), 고혈당증, 무력증, 입궤양형성, 폐렴(pneumonitis), 혈액요소증가, 혈중크레아티닌증가, 호흡곤란, 착란상태 각 0.75%(2/266명, 2건), 비정형폐렴, 폐독성 각 0.38%(1/266명, 2건), 감각이상, 객혈, 발열, 복통, 빈혈, 식욕감소, 운동성호흡곤란, 질소혈증, 체중감소, 편도주위농양, 폐결핵, 폐렴(pneumonia), 폐부종, 혈소판감소증 각 0.38%(1/266명, 1건)이 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 38.72%(103/266명, 191건)로 보고되었으며, 등통증 4.14%(11/266명, 11건), 사지통증 3.38%(9/266명, 9건), 인후통 3.01%(8/266명, 8건), 근육골격통증, 옆구리통증, 질소혈증 각 2.26%(6/266명, 6건), 근육통, 입술염 각 1.88%(5/266명, 5건), 고칼슘혈증, 콧물, 피부병변 각 1.50%(4/266명, 4건), 착란상태 1.13%(3/266명, 4건), 당화혈색소증가, 두드러기, 악성신생물, 저나트륨혈증 각 1.13%(3/266명, 3건) 등이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 16.92%(45/266명, 57건)로 인후통 1.88%(5/266명, 5건), 입술염, 질소혈증, 피부병변 각 1.50%(4/266명, 4건), 감각이상, 감각저하, 당화혈색소증가, 두드러기, 어지러움, 피부과다색소침착, 피부독성, 착란상태, 혈액요소증가 각 0.75%(2/266명, 2건), 갑상선기능저하증, 건강악화, 경련, 고요산혈증, 근육통, 눈꺼풀부종, 마비, 말초신경병증, 명치불편, 사구체여과율감소, 시야흐림, 심부전, 얼굴부종, 외이염, 의사소통장애, 전신부종, 코염증, 튼입술, 폐부종, 혈중나트륨감소, 혈중알부민감소, 혈중크레아틴증가 각 0.38%(1/266명, 1건)이 보고되었다.
② 비스테로이드성 아로마타제 저해제에 불응성인, 에스트로겐 수용체 양성, HER-2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성에서 엑스메스탄과 병용투여
국내에서 재심사를 위하여 비스테로이드성 아로마타제 저해제에 불응성인, 에스트로겐 수용체 양성, HER-2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성에서 엑스메스탄과 병용투여한 환자 26명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 65.38%(17/26명, 총 55건)로 보고되었다.
중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 19.23%(5/26명, 7건)로 발열 3.85%(1/26명, 2건), 기관지폐렴, 비정형폐렴, 수신증, 심장막삼출, 폐렴 각 3.85%(1/26명, 1건)가 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 11.54%(3/26명, 3건)로, 기관지폐렴, 비정형폐렴, 폐렴 각 3.85%(1/26명, 1건)가 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 42.31%(11/26명, 15건)로 유효성 없음 15.38%(4/26명, 4건), 당뇨병성신경병증, 수신증, 심장막삼출, 안구충혈, 적혈구수감소, 적혈구용적률감소, 적혈구크기분포폭감소, 총단백감소, 혈중요산감소, 혈중젖산탈수소효소증가, 혈중칼슘감소 각 3.85%(1/26명, 1건)가 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 23.08%(6/26명, 10건)로, 유효성 없음 11.54%(3/26명, 3건), 적혈구수감소, 적혈구용적률감소, 적혈구크기분포폭감소, 총단백감소, 혈중요산감소, 혈중젖산탈수소효소증가, 혈중칼슘감소 각 3.85%(1/26명, 1건)가 보고되었다.
③ 췌장에서 기원한 진행성 신경내분비종양 (pNET)
국내에서 재심사를 위하여 췌장에서 기원한 진행성 신경내분비종양 (pNET) 환자 14명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 78.57%(11/14명, 총 20건)로 보고되었다.
중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.14%(1/14명, 1건)로 십이지장궤양출혈이 보고되었고, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 없었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 28.57%(4/14명, 5건)로 간담도 질환, 십이지장궤양출혈, 피부궤양, 혈뇨, 유효성 없음 각 7.14%(1/14명)가 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 21.43%(3/14명, 4건)로, 간담도 질환, 피부궤양, 혈뇨, 유효성 없음 각 7.14%(1/14명)로 보고되었다.
④ 치료적 중재가 필요하지만 근치적인 외과적 절제술을 받을 수 없는 결절성 경화증(TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA) 및 신장 혈관근육지방종]
국내에서 재심사를 위하여 치료적 중재가 필요하지만 근치적인 외과적 절제술을 받을 수 없는 결절성 경화증(TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA) 및 신장 혈관근육지방종 환자 3명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 33.33%(1/3명, 총 1건)로 구내염이 보고되었다. 중대한 이상사례 및 예상하지 못한 이상사례는 없었다.
※ 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
▪ 호흡기계 질환: 가래질환
▪ 전신적 질환: 다리통증
▪ 대사 및 영양 질환: 고칼슘혈증, 저나트륨혈증
▪ 백혈구, 세망내피계 장애: 백혈구증가증
▪ 내분비 질환: 갑상선기능저하증
▪ 위장관계 장애: 흑색변
▪ 혈관질환: 안구출혈.
|
| 상호작용 |
에베로리무스는 CYP3A4의 기질이며, 또한 다중약물 유출 펌프인 p-glycoprotein (PgP)의 기질이자 중등도 저해제이다. 따라서 에베로리무스의 흡수와 이후 제거는 CYP3A4 그리고/또는 PgP에 영향을 미치는 약물들에 의해 영향을 받을 수 있다.
생체외 (In vitro) 에서, 에베로리무스는 CYP3A4의 경쟁적 저해제이며, CYP2D6의 혼합 저해제이다.
1) 에베로리무스의 혈중 농도를 증가시키는 약물
① 에베로리무스의 혈중 농도는 CYP3A4 활성을 저해함으로써 에베로리무스의 대사를 감소시키는 물질에 의해 증가할 수 있다.
② 에베로리무스의 혈중 농도는 장 세포로부터 에베로리무스의 유출을 감소시키는 PgP 저해제에 의해 증가할 수 있다.
③ 이 약과 강력한 CYP3A4 또는 PgP 저해제 (케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 리토나비르, 클래리트로마이신, 텔리스로마이신 등) 와의 병용 투여를 피해야 한다.
④ 건강인에게 에베로리무스와 케토코나졸 (강력한 CYP3A4 저해제이자 PgP 저해제)을 병용 투여하였을 때, 에베로리무스의 노출에 있어 유의한 증가 (Cmax와 AUC가 각각 3.9배, 15.0배 증가)가 나타났다.
⑤ 이 약과 중등도 CYP3A4 (에리트로마이신, 베라파밀, 사이클로스포린, 플루코나졸, 딜티아젬, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 또는 아프레피탄트 등) 및 PgP 저해제를 병용 투여시 주의하여야 한다. 중등도 CYP3A4/PgP 저해제와 병용 투여시 이 약의 용량을 기존에 투여하던 용량의 약 50%로 감량하여야 한다 약물이상반응을 조절하기 위해 추가적인 감량이 요구될 수 있으며, 가용한 이 약의 함량(2.5mg)보다 낮은 용량으로 감량시 이틀에 한번 투여하는 것을 고려한다 (1. 경고 항 참조).
• 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 : 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제를 중단하면 병용투여 이전 용량으로 되돌리기 전에 적어도 2일에서 3일 동안은 wash out 시간을 고려해야 한다.
• 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA) : 에베로리무스 최저 농도는 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제의 투여 약 1-2주 후에 평가한다. 중등도 저해제를 중단하면, 이 약의 용량은 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제 투여 이전 용량으로 되돌려야하며, 에베로리무스 최저농도는 그 후로 약 2주 후에 다시 평가한다.
⑥ 건강인에게 에베로리무스와 다음 약물을 병용 투여하였을 때, 에베로리무스의 노출이 증가되었다.
▪ 에리스로마이신 (중등도 CYP3A4 저해제이자 PgP 저해제, Cmax와 AUC가 각각 2.0배 및 4.4배 증가)
▪ 베라파밀 (중등도 CYP3A4 저해제이자 PgP 저해제, Cmax와 AUC가 각각 2.3배 및 3.5배 증가)
▪ 사이클로스포린 (CYP3A4의 기질이자 PgP 저해제, Cmax와 AUC가 각각 1.8배 및 2.7배 증가)
⑦ 에베로리무스의 혈중 농도를 증가시킬 수 있는 다른 중등도 CYP3A4 및 PgP 저해제로는 일부 항진균제 (예: 플루코나졸)와 칼슘채널 차단제(예: 딜티아젬)가 있다.
⑧ 자몽, 자몽 주스, 스타프루트, 세빌오렌지 및 cytochrome P450과 PgP 활성에 영향을 미치는 것으로 알려진 일부 다른 음식물은 이 약의 투여기간 중 피해야 한다.
⑨ 에베로리무스 1일 10mg 또는 5mg 투여 후, CYP3A4 및/또는 PgP 기질의 존재 또는 존재하지 않을 때의 에베로리무스 Cmin의 차이는 나타나지 않았다.
⑩ 에베로리무스 1일 10mg 또는 5mg 투여 후, PgP 저해제와 또는 PgP 저해제 투여 없이 CYP3A4 약한 저해제와의 병용투여는 에베로리무스 Cmin에 명백한 영향을 미치지 않는다.
2) 에베로리무스의 혈중 농도를 감소시키는 약물
① CYP3A4 또는 PgP 유도제인 물질은 장 세포로부터 에베로리무스의 유출 또는 대사를 증가시킴으로써 에베로리무스의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.
② 대체 치료제가 있는 경우 이 약과 강력한 CYP3A4 또는 PgP 유도제의 병용 투여를 피해야 한다. 강력한 CYP3A4 또는 PgP 유도제 (리팜피신, 리파부틴)를 병용 투여해야만 하는 경우, 이 약의 용량 조절이 필요할 수 있다 (1. 경고 항 참조).
• 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 : 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제(예, 페니토인, 카바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈)와 병용 투여가 반드시 필요한 경우, 이 약의 용량을 점진적으로 2배까지 증량하는 것을 고려하여야 한다 (약동학 자료에 근거함). 이러한 용량 증량을 통해 이 약의 혈중 농도가 CYP3A4 유도제를 병용 투여하지 않았을 때 관찰되는 AUC 범위로 조정될 것으로 예측된다. 그러나 강력한 CYP3A4 유도제를 투여받은 환자를 대상으로 이러한 용량 조절을 한 임상 자료는 없다. 강력한 CYP3A4 유도제 투여를 중단할 경우, 이 약의 용량은 유도제를 투여하기 전의 용량으로 복구시키기 전에 적어도 3일에서 5일간의 wash out 기간(강력한 효소의 de induction 시간)을 고려해야 한다.
• 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA): 강력한 CYP3A4 유도제를 병용투여시, 5-15 ng/mL의 최저농도를 얻기 위해서 이 약의 증량이 필요할 수 있다. 이 약의 하루 용량을 두 배로 하고, 내약성을 평가하고, 2주 후에 에베로리무스의 최저농도를 평가한다. 최저농도를 유지하기 위해서 필요시 용량을 더 조절한다.
강력한 유도제를 중단하면, 이 약의 용량은 강력한 CYP3A4 유도제 투여 이전 용량으로 되돌려야 하며, 에베로리무스 최저농도는 그 후로 약 2주 후에 다시 평가한다(1. 경고 항 참조).
③ 건강인에게 리팜피신 (CYP3A4 및 PgP 유도제)를 1일 600mg, 8일간 반복 투여로 전처치한 후 에베로리무스를 단회 투여하였을 때, 에베로리무스 경구 용량의 제거율은 약 3배 증가하였으며, Cmax와 AUC는 각각 58%와 63% 감소하였다.
④ 에베로리무스의 대사를 증가시켜 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 다른 강력한 CYP3A4 유도제로는 St. John's wort (Hypericum perforatum), 항전간제 (예: 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인), 항 HIV 제제 (예: 에파비렌즈, 네비라핀)이 있다. St. John's Wort (Hypericum perforatum)는 이 약의 노출을 예측할 수 없게 감소시키므로, 병용투여는 피해야한다.
3) 에베로리무스에 의해 혈중 농도가 변화될 수 있는 약물
① 건강인을 대상으로 한 시험에서 이 약과 HMG-CoA 환원효소 저해제 (CYP3A4 기질인 아토르바스타틴, 비-CYP3A4 기질인 프라바스타틴) 간에 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 없는 것으로 나타났으며, 집단약물동태 분석 역시 CYP3A4의 기질인 심바스타틴이 이 약의 제거율에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.
② 생체외 (In vitro) 에서, 에베로리무스는 CYP3A4 기질인 사이클로스포린의 대사를 경쟁적으로 저해하였고, CYP2D6 기질 덱스로메톨판의 혼합 저해제였다. 그러나, 임상시험 결과 CYP3A4와 CYP2D6 기질의 대사에 대한 에베로리무스의 효과는 분명하지 않다.
③ 건강한 피험자를 대상으로 에베로리무스와 미다졸람(CYP3A4 기질)을 병용 투여한 연구에서, 두 약물의 병용 투여는 미다졸람의 Cmax를 25% 증가시키고 AUC(0-inf)는 30% 증가시킨 반면, 대사체와의 AUC 비(1-hydroxy-midazolam/midazolam)와 미다졸람의 소실 반감기(t1/2)에는 영향을 미치지 않았다.
④ 에베로리무스는 항전간제(카르바마제핀, 클로바잠, 클로바잠의 대사체인 N-desmethyl 클로바잠)의 pre-dose concentration(항전간제의 투여 사이 농도)를 약 10% 증가시켰다. 이러한 항전간제의 pre-dose concentration 증가는 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않을 것이나, 카르바마제핀과 같은 치료역이 좁은 항전간제의 용량 조절은 고려될 수 있다. 에베로리무스는 CYP3A4의 기질인 항전간제(클로나제팜, 다이아제팜, 펠바메이트, 조니자마이드)의 pre-dose concentration에 영향을 미치지 않았다.
⑤ 에베로리무스와 옥트레오타이드 데포와의 병용투여는 옥트레오타이드 기하평균비율 (에베로리무스/위약) 1.47%로 Cmin를 증가시켰다. 이는 진행성 신경내분비성 종양 환자의 에베로리무스에 대한 유효성 반응에 임상적으로 유의한 영향을 미친다고 볼 수 없다.
⑥ 에베로리무스와 엑스메스탄의 병용투여는 엑스메스탄 Cmin과 C2h을 각각 45% 및 71% 까지 증가시켰다. 그러나 항정상태 (4주)에서 상응하는 에스트라디올 수치는 두 투여군 간에 차이가 없었다. 호르몬 수용체 양성의 진행성 유방암 환자에서 병용 투여시 엑스메스탄과 관련된 이상반응의 증가는 관찰되지 않았다.
4) 예방 접종
면역억제제는 백신에 대한 반응에 영향을 줄 수 있으며, 이 약으로 치료하는 기간 중에 투여된 백신의 효과는 평소보다 낮아질 수 있다. 이 약을 투여하는 중에는 생백신의 사용을 피해야 한다 (1. 경고항 참조). 생백신의 예는 다음과 같다 : 비강내 인플루엔자 백신, 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 경구용 소아마비 백신, BCG, 황열, 수두, TY21a 장티푸스 백신. |
전문/일반
