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이 약의 치료용량 (1.25 혹은 2.5mg)으로 처방 받은 4,079명의 여성과 위약처방 여성 3,476명을 대상으로 한 21개의 위약대조연구(LIFT 연구 포함)에서의 이상반응에 대해 설명하고 있다. 이들 연구에서 치료기간은 2개월에서 4.5년이었다. 이 약의 치료 기간 동안 위약 처방과 비교하여 통계적으로 유의하게 더 빈번히 발생한 이상반응은 다음 표 1과 같다.
표 1. 이 약의 이상반응
| 전신기관 분류 |
흔하게 (>1%, <10%) |
흔하지 않게(>0.1%, <1%) |
| 위장관계 질환 |
하복부 통증 |
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| 피부 및 피하조직 질환 |
비정상적 체모증가 |
여드름 |
| 생식계 및 유방 질환 |
질 분비물 자궁내막벽 두께 증가 폐경 후 출혈 유방압통 음부소양증 질 칸디다증 질 출혈 골반통 자궁경부 이형성증 생식기 분비물 외음부질염 |
유방 불편 진균 감염 질 진균증 유두통 |
| 검사 |
체중증가 비정상적인 자궁경부 세포 도말* |
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* 대부분은 양성 변화였다. 자궁경부 병리소견(자궁경부암)은 이 약 투여군이 위약군보다 증가하지 않았다.
시판 후 관찰된 다른 이상반응들은 다음과 같다: 어지러움, 발진, 가려움, 지루성 피부병, 두통, 편두통, 시야 장애(흐린 시야 포함), 위장관계 이상, 우울증, 부종, 근육통이나 관절통과 같은 근골격계에 대한 효과, 간기능 파라미터 상의 변화.
유방암에 대한 위험성
- 백만여성연구(MWS)에서 5년 이상 에스트로겐-프로게스토겐 복합제 치료를 받은 여성들은 유방암으로 진단받는 위험이 호르몬대체요법을 전혀 받지 않은 환자군과 비교시 2배까지 증가하였음이 보고되었다.
- 에스트로겐 단독 호르몬대체요법(HRT)과 티볼론을 투여받는 환자에서의 유방암이 발생할 위험성의 증가가 에스트로겐-프로게스토겐 복합 호르몬대체요법(HRT)을 받는 환자의 경우보다 적었다.
- 유방암 위험성의 수준은 사용기간에 따라 다르다. (4. 일반적 주의 참조)
- 가장 큰 역학연구(백만여성연구(Million Woman Study(MWS)))의 결과는 다음과 같다.
표 2. 백만여성연구(MWS) - 5년 사용 후 유방암의 예상되는 추가적인 위험성
| 연령대(세) |
5년 이상 호르몬대체요법을 전혀 받지 않은 환자 1,000명 당 연령이 5년씩 증가시 추가된 발병 사례 건수* |
위험비 및 95%신뢰구간# |
5년 이상 호르몬대체요법을 받은 환자 1,000명 당 대조군과 비교시 추가 발병 사례 건수 (95%신뢰구간) |
| 에스트로겐 단독 호르몬대체요법(HRT) |
| 50-65 |
9-12 |
1.2 |
1-2 (0-3) |
| 에스트로겐-프로게스토겐 복합제 |
| 50-65 |
9-12 |
1.7 |
6 (5-7) |
| 티볼론 |
| 50-65 |
9-12 |
1.3 |
3 (0-6) |
| #전반적 위험비. 위험비는 고정된 값이 아니라 사용기간이 늘어남에 따라 증가할 것이다. |
* : 선진국의 발생률 기저치에서 얻어짐.
자궁내막암에 대한 위험성
- 티볼론 치료를 포함한 호르몬대체요법을 받지 않은 자궁이 있는 환자에게서 자궁내막암의 위험성은 매 1,000명 당 5이다.
- 기저치에서 자궁내막 이상 검사를 하지 않은 여성이 포함된, 즉 실제 의료상황이 반영된, 무작위배정 위약 대조 시험에서 가장 높은 자궁내막암 위험성이 확인되었다(LIFT 연구, 평균연령 68세). 이 연구에서, 2.9년 후 위약군(n=1,773명)에서는 자궁내막암이 진단된 사례가 없었으나, 이 약 치료군(n=1,746명)에서는 4건의 사례가 진단되었다. 이는 이 연구에서 1년 동안 이 약을 사용한 여성 1,000명당 자궁내막암 추가 발병 사례 0.8건의 진단에 상응한다(4. 일반적 주의 참조).
허혈성 뇌졸중에 대한 위험성
- 허혈성 뇌졸중에 대한 상대 위험도는 연령이나 사용기간에 의존적이지 않으나, 기저치의 위험성은 매우 연령 의존적이며, 호르몬대체요법이나 티볼론을 사용하는 여성에게서 전반적인 허혈성 뇌졸중의 위험성은 연령에 따라 증가할 것이다. (4. 일반적 주의 참조)
- 2.9년간의 무작위배정 대조시험에서 뇌졸중의 위험성이 이 약 1.25mg을 사용한 여성(평균연령 68세)에서(28명/2,249명) 위약군보다(13명/2,257명) 2.2배 높았다. 뇌졸중의 대부분(80%)은 허혈성이었다.
- 뇌졸중 위험성의 기저치는 연령-의존도가 매우 높아서, 뇌졸중 발병률의 5년간 기저치는 50-59세의 여성 1,000명당 3명, 60-69세의 여성 1,000명당 11명으로 추정된다.
- 5년 동안 이 약을 사용한 여성에서는 50-59세의 여성 1,000명당 4명, 60-69세의 여성 1,000명당 13명이 추가적으로 뇌졸중이 발생할 것으로 예상된다.
다음의 이상반응은 에스트로겐 및 에스트로겐-프로게스토겐 치료와 관련하여 보고되고 있다;
- 난소암 : 에스트로겐 단독 및 에스트로겐-프로게스토겐 복합 호르몬대체요법의 장기간 사용은 난소암의 약간의 증가와 관련이 있다. 백만여성연구(MWS)에서 호르몬대체요법을 5년간 사용 시 2,500명 당 추가적으로 1례가 발생하였다. 본 연구 결과는 티볼론으로 인한 난소암의 상대위험도는 다른 종류의 호르몬대체요법의 위험성과 유사함을 보여주었다.
- 정맥 혈전색전증(VTE)의 위험성 : 호르몬대체요법은 정맥 혈전색전증(VTE) (예: 심부정맥혈전증 또는 폐색전증) 발생의 상대 위험도를 1.3-3배 증가시키는 것과 관련이 있다. 이러한 증상은 호르몬대체요법 사용의 첫 해에 발생하기 쉽다. WHI 연구 결과는 다음과 같다.
표 3. WHI 연구 - 5년 이상 사용 시 정맥 혈전색전증의 추가적인 위험성
| 연령대(세) |
5년 이상 위약군에서 여성 1,000명 당 발병률 |
위험비 및 95%신뢰구간 |
호르몬대체요법을 투여받은 1,000명 당 추가 발병 사례 건수 |
| 에스트로겐 단독 경구제* |
| 50-59 |
7 |
1.2 (0.6-2.4) |
1 (-3-10) |
| 에스트로겐-프로게스토겐 복합 경구제 |
| 50-59 |
4 |
2.3 (1.2–4.3) |
5 (1-13) |
* : 자궁이 없는 여성에서의 연구
- 관상동맥질환의 위험성 : 관상동맥질환의 위험성은 60세 이상에서 에스트로겐-프로게스토겐 복합 호르몬대체요법을 받은 환자의 경우 다소 증가하였다. (4. 일반적 주의 참조) 티볼론의 심근경색증에 대한 위험성이 다른 호르몬대체요법의 위험성과 다름을 시사하는 증거는 없다.
- 담낭 질환
- 피부와 피하 질환: 기미, 다형홍반, 결절성 홍반, 혈관성 자반병
- 65세 이상의 치매 (4. 일반적 주의 참조)
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전문/일반
