드러그인포 약품요약정보 - 벤클렉스타정50mg(베네토클락스)

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7정/상자[7정/PTP*1]

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허가사항 원문조회

[허가사항 원문조회]

효능효과

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만성 림프구성 백혈병

이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병 성인 환자에서 오비누투주맙과의 병용 요법

이전에 적어도 하나의 치료를 받은 만성 림프구성 백혈병 성인 환자에서 리툭시맙과의 병용 요법

화학면역요법 및 B 세포 수용체 경로 저해제에 재발 또는 불응인 만성 림프구성 백혈병 성인 환자에서 단독 요법

급성 골수성 백혈병

만 75세 이상, 또는 집중 유도화학요법에 적합하지 않은 동반질환이 있는 새로 진단된 급성 골수성 백혈병 성인 환자에서 아자시티딘 또는 데시타빈과의 병용요법

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]

이 약은 1일 1회 동일한 시간에 식사 및 물과 함께 복용하도록 한다. 이 약은 통째로 삼켜야 하며, 삼키기 전에 씹거나, 으깨거나, 조각 내서는 안 된다.

종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)의 위험을 낮추기 위해 이 약 첫 용량 투여 시작 전 TLS 위험 정도에 대한 환자별 요인을 평가하고 예방적으로 수분 섭취 및 항고요산혈증제제를 투여한다.

만성 림프구성 백혈병

용량 증량 일정 (Dose Ramp-Up Schedule)

이 약은 1일 1회 20mg씩 7일간 투여로 시작하여 표1.에 제시된 이 약의 용량에 따라 1일 용량 400mg이 될 때까지 5주 동안 매주 용량 증량 일정에 따라 투여해야 한다. 이 5주간의 용량 증량 일정은 종양 부담(tumor burden)을 서서히 줄이고(debulk) TLS의 위험을 낮추기 위해 설계되었다.

표 1. 만성 림프구성 백혈병 환자에서의 용량 증량 기간 동안의 용량 일정 (Dosing schedule for ramp-up phase)

주	이 약의 1일 용량
1	20mg
2	50mg
3	100mg
4	200mg
5	400mg

오비누투주맙과의 병용

이 약은 총 12 주기 동안 투여한다: 6 주기는 오비누투주맙과 함께 투여한 후, 나머지 6 주기는 이 약을 단독 투여한다.

오비투누주맙은 1 주기 1 일차에 100mg을 투여한 후 1 일차(연속) 또는 2 일차에 900mg 을 투여한다.

추가 정보는 오비누투주맙 허가사항을 참조한다.

1 주기 8 일차와 15 일차 및 뒤따르는 다섯 주기의 각 1 일차에 1000mg 씩 투여한다 (각 28 일로 구성된 총 6 주기).

이 약은 1 주기 22 일차부터 2 주기 28 일차까지 증량 일정에 따라 투여한다 (표 1 참조). 증량 일정 종료 후, 오비누투주맙 투여 3 주기 1 일차부터 12 주기까지 이 약 400mg 을 1 일 1 회 투여한다.

리툭시맙과의 병용

이 약의 용량 증량 일정(표1)에 따라 7일간 이 약 400mg 투여를 완료한 후, 리툭시맙의 투여를 시작한다. 리툭시맙은 총 6주기(1주기 28일) 동안 각 주기 1일째 투여하며 첫 번째 주기 1일째 375mg/m² 투여하고 두 번째~여섯 번째 주기 동안 각 주기 1일째 500mg/m² 투여한다. 리툭시맙의 첫 번째 치료주기 1일째부터 24개월간 이 약 400mg을 1일 1회 지속적으로 투여하여야 한다.

단독 요법

이 약의 권장 유지 용량은 5주간의 용량 증량 일정(표1)을 완료한 후 1일 1회 400mg이다. 이 약은 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 1일 1회 경구 투여해야 한다.

급성 골수성 백혈병

용량 일정 (증량 일정 포함)은 표 2 에 나와 있다.

표 2. 급성 골수성 백혈병 환자에서의 용량 증량 기간에 대한 용량 일정

일	이 약의 1일 용량
1	100mg
2	200mg
3	400mg
4 및 그 이후	400mg 아자시티딘 또는 데시타빈과 병용하여 투여하는 경우

이 약은 아자시티딘 또는 데시타빈과 함께 1 주기 1 일차에 개시한다.

아자시티딘은 각 28 일 주기의 1-7 일차에 75mg/m2을 정맥 또는 피하로 투여해야 한다.

데시타빈은 각 28 일 주기의 1-5 일차에 20mg/m2을 정맥 투여해야 한다.

이 약의 투여는 혈액학적 독성 및 혈구수 회복 관리를 위해 필요 시 일시 중단될 수 있다(독성에 따른 용량 조절 참조).

추가 정보는 아자시티딘 또는 데시타빈의 허가사항을 참조한다.

이 약은 아자시티딘 또는 데시타빈과 함께 병용하는 경우, 질병의 진행이나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 투여를 지속해야 한다.

약물 복용을 놓친 경우

환자의 복용 누락 시점이 원래 복용 시간을 기준으로 8시간 이내라면, 해당 용량을 가능한 빨리 복용하고, 평상 시의 1일 용량 일정을 다시 시작한다. 환자의 복용 누락 시점이 8시간을 경과한 경우, 누락된 용량을 복용해서는 안 되며 평상 시의 1일 용량 일정을 다음날부터 다시 시작해야 한다.

환자가 복용 후 구토를 한 경우, 같은 날 추가 용량을 복용해서는 안 된다. 다음 처방된 용량은 평소와 같은 시간에 복용해야 한다.

종양용해증후군(TLS)의 위험 평가 및 예방

이 약을 투여받는 환자에서 종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)이 발생할 수 있다. 관리에 대한 자세한 사항은 아래 해당 내용을 참조한다. TLS 의 위험을 낮추기 위해 이 약 첫 용량 투여 시작 전 TLS 위험 정도에 대한 환자별 요인을 평가하고, 예방적으로 수분 섭취 및 항-고요산혈증 제제를 투여한다.

만성 림프구성 백혈병

이 약은 종양의 급속한 감소를 일으킬 수 있으며, 따라서 초기 5주 용량 증량 기간에 TLS가 발생할 위험이 있다. 즉각적인 조치가 필요한 TLS에 해당하는 혈액화학적 변화는 이 약의 첫 복용 후 및 각 용량 증량 때마다 빠르면 6～8시간 이내에 발생할 수 있다.

TLS는 투여 중단 후 이 약 재시작 시에도 발생할 수 있다. 투여 중단 후 이 약에 대한 용량조절은 표 4와 표 5를 참조한다.

TLS의 위험은 동반 질환들, 특히 신기능 감소(크레아티닌 청소율[CrCl]<80 mL/min)와 종양 부담(tumor burden)을 포함하는 다양한 요인을 기반으로 연계하여 존재한다. 비장 비대는 전체 TLS 위험의 한 원인이 될 수 있다. 모든 환자에서 방사선 평가(CT 촬영 등)를 포함한 종양 부담 평가를 실시하며, 혈액화학검사(칼륨, 요산, 인, 칼슘 및 크레아티닌)를 실시하고, 이 약의 치료를 시작하기 전에 기존의 비정상치를 정상화한다. 이러한 위험도는 이 약의 치료로 종양의 부담이 줄어들면서 감소할 수 있다.

종양부담에 따른 TLS 예방 및 모니터링은 표3을 따른다. 예방 및 모니터링 일정을 최종 결정하기 전에 모든 환자의 동반질환을 고려한다.

표 3. 만성 림프구성 백혈병 환자의 종양 부담에 따른 TLS 예방 및 모니터링

종양 부담		예방		혈액화학 모니터링^c,d
종양 부담		수분^a	항-고요산혈증 제제^b	평가 빈도
낮음	모든 림프절 5 cm 미만 및 ALC 25 x10⁹/L 미만	경구 섭취 (1.5-2 L)	알로푸리놀^b	외래환자 20 mg 및 50 mg 첫 투여: 투여 전, 6-8시간, 24시간. 용량 증량 단계: 투여 전.
중간	어느 림프절이든 5 cm이상 10 cm 미만 또는 ALC 25 x10⁹/L 이상	경구 섭취 (1.5-2 L) 및 추가적인 정맥 주입 고려	알로푸리놀^b	외래환자 20 mg 및 50 mg 첫 투여: 투여 전, 6-8시간, 24시간. 용량 증량 단계: 투여 전. 20 mg 및 50 mg 첫 투여: CLcr <80ml/min인 환자는 입원을 고려한다; 입원 시, 하단의 모니터링을 참조한다.
높음	어느 림프절이든 10 cm 이상 또는 ALC 25 x10⁹/L 이상 및 림프절 5 cm 이상	경구 섭취 (1.5-2 L) 및 정맥 주입 (가능한 한 150-200 mL/시간)	알로푸리놀^b; 요산 기저치가 상승한 경우 라스부리카제 고려	입원환자 20 mg 및 50 mg 첫 투여: 투여 전, 4, 8, 12, 24시간. 외래환자 용량 증량 단계: 투여 전, 6-8시간, 24시간.
ALC = 절대 림프구수(absolute lymphocyte count); CLcr = 크레아티닌 제거율(creatinine clearance). ^a경구 수분 섭취가 불가한 모든 환자에 대해서는 정맥으로 수분을 투입한다. ^b이 약을 시작하기 2-3일 전에 알로푸리놀 또는 잔틴 산화효소 저해제를 시작한다. ^c혈액화학수치 (칼륨, 요산, 인, 칼슘, 크레아티닌)을 평가한다; 실시간으로 검토한다. ^dTLS 위험이 있는 환자는, 각 용량 증량 시 6-8시간 및 24시간째에 혈액화학수치를 모니터링한다.

급성 골수성 백혈병

이 약의 일일 용량 증량 기간은 아자시티딘 또는 데시타빈 병용 시 3 일이다 (표 2 참조).

아래 방법으로 증상을 예방한다:

• 모든 환자는 이 약 개시 전에 백혈구수가 25x109/L 미만이어야 하며 치료를 시작하기 전에 세포수감소가 필요할 수 있다.

• 모든 환자는 이 약의 첫 용량 개시 이전 및 용량 증량 기간 중, 충분한 수분을 공급받고 항-고요산혈증 제제를 받아야 한다.

• 모든 환자에 대해 혈액화학검사(칼륨, 요산, 인, 칼슘 및 크레아티닌)를 실시하고, 이 약 개시 전에 기존의 비정상 수치를 교정한다.

o 투여 전과, 증량 기간 중 각 새로운 용량을 투여한 6-8 시간 후 및 최종 용량에 도달한 24 시간 후에, TLS 에 대한 혈액화학수치를 모니터링한다.

• TLS 위험요인 (예. 순환 모세포, 높은 골수 내 백혈병 침범, 치료 이전 높은 젖산 탈수소 효소(lactate dehydrogenase, LDH) 수치 또는 신기능 저하)이 있는 환자는 실험실 수치 모니터링 증가 및 이 약 시작 용량 감량을 포함한 추가적인 조치가 고려되어야 한다.

독성에 따른 용량 조절

만성 림프구성 백혈병

독성으로 인한 복용 중단 및/또는 용량 감소가 필요할 수 있다. 이 약과 관련된 독성에 따라 권고되는 용량 조절에 대하여, 표 4와 표 5를 참조한다. 첫 5주 동안의 용량 증량 기간 중 1주 이상 복용 중단했거나, 용량 증량 기간 완료 후 2주 이상 복용 중단한 환자의 경우, TLS 위험을 재평가하여 감소된 용량으로 투여를 다시 시작해야 할 필요가 있는지 평가해야 한다(용량 증량 일정의 모든 또는 일부 단계).

표 4. 만성 림프구성 백혈병에서 독성^a으로 인한 이 약의 용량 조절

사례	발생	조치 사항
종양 용해 증후군
혈액화학 수치 변화 또는 TLS를 암시하는 증상	매번	다음날의 이 약 투여를 중단한다. 마지막 투여 이후 24-48시간 이내에 해결이 될 경우에는, 동일한 용량으로 이 약의 치료를 다시 시작한다.
		해결에 48시간 이상이 필요한 혈액화학 수치 변화가 발생한 경우, 감소된 용량으로 치료를 시작한다(표 5 참조).
		임상적 TLS^b가 발생한 경우, 해결 후 감소된 용량으로 치료를 시작한다(표 5 참조).
비혈액학적 독성
3 또는 4등급의 비혈액학적 독성	1번째 발생	이 약을 일시 중단한다. 독성이 1등급 또는 베이스라인 수치로 해결되면, 동일한 용량으로 이 약의 치료를 재개할 수 있다. 용량 조절은 필요하지 않다.
	2번째 또는 추가 발생	이 약을 일시 중단한다. 독성을 해결한 후 이 약의 치료를 재개할 때, 표 5에 제시된 용량 감소 가이드라인을 따른다. 의사의 재량에 따라 용량이 더 많이 감소될 수 있다.
혈액학적 독성
감염이나 발열이 있는 3등급의 중성구 감소증, 또는 4등급의 혈액학적 독성(림프구 감소증 제외)	1번째 발생	이 약을 일시 중단한다. 중성구 감소증과 연관된 감염 위험을 낮추기 위해 임상적으로 필요한 경우 과립구집락자극인자(G-CSF)를 이 약과 병용 투여할 수 있다. 독성이 1등급 또는 베이스라인 수치로 해결되면, 동일한 용량으로 이 약의 치료를 재개할 수 있다.
	2번째 또는 추가 발생	이 약을 일시 중단한다. 임상적으로 지시된대로 G-CSF 사용을 고려한다. 독성을 해결한 후 이 약의 치료를 재개할 때, 표 5에 제시된 용량 감소 가이드라인을 따른다. 의사의 재량에 따라 용량이 더 많이 감소될 수 있다.
2주 이상 100mg 미만으로의 감량이 필요한 환자의 경우 이 약의 중단을 고려한다. ^a 이상반응은 NCI CTCAE version 4.0 을 사용하여 분류됨. ^b 임상적 TLS 는 급성 신부전, 심부정맥, 또는 급사 및/또는 발작과 같은 임상적 예후가 있는 실험실 검사 수치상 TLS 로 정의됨 [이상반응 항 참조].

표 5. 이 약으로 만성 림프구성 백혈병 치료 도중 독성으로 인한 용량 감소

중단 시 용량, mg	재시작 용량, mg^a
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
^a용량을 증가시키기 전에 감소된 용량으로 1주일간 지속한다.

급성 골수성 백혈병

다른 독성으로 인한 용량 조절

1 주기 종료 시 관해를 평가한다. 그 후 및 치료하는 동안 필요에 따라 골수 평가를 권고하고, 혈구 감소증의 해결을 위해 혈구 수를 자주 모니터링한다.

필요한 경우 이상반응 관리 또는 혈구수 회복을 위해 이 약을 일시 중단하거나[경고 및 이상반응 항 참조], 이 약을 영구 중단한다. 열 또는 감염을 동반하거나 동반하지 않은 4 등급 중성구 감소증(절대 중성구 수[ANC] <500/microliter); 또는 4 등급 혈소판 감소증(혈소판 수 <25,000/microliter)에 대한 용량 조절은 표6을 참조한다[경고 항 참조].

표 6. 이 약으로 급성 골수성 백혈병 치료 도중 독성^a으로 인한 용량 조절

열 또는 감염을 동반하거나 동반하지 않은 4등급 중성구 감소증, 또는 4등급 혈소판 감소증의 혈액학적 독성^a
관해^b 도달 전 발생	관해^b 도달 후(7일 이상 지속)
임상적 지시대로, 혈액 제제 수혈, 예방약 투여 및 항-감염약 치료 대부분의 경우, 관해 도달 전에는 이 약과 아자시티딘, 데시타빈 주기를 혈구 감소증으로 인해 일시 중단해서는 안 된다.	이 약과 아자시티딘, 데시타빈의 다음 투여 주기를 연기하고 혈구 수를 모니터링 한다. 중성구 감소증에 대하여 임상적으로 지시된 경우, 과립구-집락자극인자(G-CSF)를 투여할 수 있다.
	처음 발생	차후 발생
	독성이 1 또는 2등급 수준으로 해결되면, 이 약은 동일한 용량으로 아자시티딘, 데시타빈과의 병용 투여를 재개한다.	독성이 1 또는 2등급 수준으로 해결되면, 이 약은 동일한 용량으로 아자시티딘, 데시타빈과의 병용 투여를 재개하고, 각 후속 주기 동안 이 약의 투여기간을 7일씩 단축한다(즉, 28일 대신 21일).
^a 이상반응의 등급은 NCI CTCAE version 4.0 을 사용하여 분류되었다. ^b 골수에서 모세포 5% 미만의 혈구 감소증 확인.

3등급 또는 4등급 비혈액학적 독성은 보조치료로 해결되지 않을 경우 이 약을 일시 중단하고 독성이 1등급 또는 베이스라인 수치로 해결되면 동일한 용량으로 이 약 투여를 재개한다.

CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와 병용 시 용량 조절

이 약을 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, 또는 P-gp 저해제와 병용 시 이 약의 노출(즉, C_max및 AUC)이 증가하므로 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안 TLS 위험이 증가할 수 있다.

만성 림프구성 백혈병 환자들은, 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안에는 이 약과 강력한 CYP3A 저해제를 병용투여해서는 안 된다.

모든 환자들은, CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제를 반드시 사용해야 할 경우, 약물 상호작용을 관리하기 위하여 표 7을 따른다. 독성의 징후가 있는지 환자를 면밀하게 모니터링 한다.

CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제 중단 후 2-3일 후부터 CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와 병용투여 시작 이전의 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.

표 7. 이 약의 CYP3A 저해제 및 P-gp 저해제와의 잠재적인 상호작용 관리

저해제	시작 및 용량 증량 기간		일일 용량 (용량 증량 기간 이후)^a
강력한 CYP3A 저해제	만성 림프구성 백혈병	금기	이 약의 용량을 100mg 이하로 줄임
	급성 골수성 백혈병	1일차 – 10mg 2일차 – 20mg 3일차 – 50mg 4일차 – 100mg 이하
중등도의 CYP3A 저해제	이 약의 용량을 적어도 50% 줄임
P-gp 저해제
^a 만성 림프구성 백혈병 환자들은, 이 약과 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, 또는 P-gp 저해제와의 병용을 피한다. 대체제를 고려하거나 표 7 에 기술된대로 이 약의 용량을 감량한다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

금기

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 만성 림프구성 백혈병 환자에서, 이 약은 치료 초기와 용량 증량 기간 동안에는 강력한 CYP3A 저해제와 병용 투여해서는 안 된다. [용법․용량 및 상호작용 항 참조].

이상반응

1) 만성 림프구성 백혈병에서의 임상시험 경험

CLL14

이 약과 오비누투주맙 병용투여-대-클로람부실과 오비누투주맙 병용투여의 안전성은, 이전에 치료받은 적이 없으며 동반질환이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 개방 표지, 무작위 배정(1:1), 3상 임상시험을 통하여 평가되었다. 임상시험 치료에 대한 세부사항은 임상시험 정보 항에 기술되어 있다.[임상시험 참고]

자료 분석 시, 이 약의 노출 기간 중간값은 10.5개월 (범위: 0 ~ 13.5개월)이었으며, 오비누투주맙 및 클로람부실은 각각 6주기, 12주기였다

.중대한 이상반응은 이 약과 오비누투주맙 병용 투여군 환자의 49%에서 보고되었으며, 가장 자주 보고된 것은 열성 중성구 감소증과 폐렴(각 5%)이었다.

이 약 + 오비누투주맙 군에서, 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자는 16%, 용량을 감량한 환자는 21%, 일시중단한 환자는 74%였다. 이 약의 일시중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증이었다.

중성구 감소증으로 인해 이 약 투여를 중단한 환자는 2%, 용량을 감량한 환자는 13%, 일시 중단한 환자는 41%였다.

표 8은 CLL14에서 보고된 이상반응을 제시한다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려져 있지 않음(이용 가능한 자료로 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서는 원하지 않은 효과가 감소하는 순으로 제시되어 있다.

표 8. 클로람부실 + 오비누투주맙 군과 비교하여 이 약 + 오비누투주맙 군에서 흔한(≥10%) 이상반응

신체 계통별 이상반응	이 약 + 오비누투주맙 (N=212)		클로람부실 + 오비누투주맙 (N=214)
신체 계통별 이상반응	모든 등급 (%)	3등급 이상 (%)	모든 등급 (%)	3등급 이상 (%)
혈액 및 림프계 장애
중성구 감소증^a	60	56	62	52
빈혈^a	17	8	20	7
각종 위장관 장애
설사	28	4	15	1
오심	19	0	22	1
변비	13	0	9	0
구토	10	1	8	1
전신 질환 및 투여 부위 병태
피로^a	21	2	23	1
감염 및 기생충 감염
상기도 감염^a	17	1	17	1
^a다양한 이상반응을 통합함.

이 약 + 오비누투주맙 군에서 10% 미만으로 보고된 다른 임상적으로 중요한 이상반응(모든 등급)은 다음과 같다:

혈액 및 림프계 장애: 발열성 중성구 감소증(6%)

감염 및 기생충 감염 (다양한 이상반응을 통합함): 폐렴(9%), 요로 감염(6%), 패혈증(4%)

대사 및 영양 장애: 종양 용해 증후군(1%)

이 약 + 오비누투주맙 병용 치료 완료 후, 이 약 단일 요법으로 치료하는 동안, 가장 흔한 모든 등급 이상반응(≥10% 환자)은 중성구 감소증(26%)이었다. 가장 흔한 3등급 이상의 이상반응(≥2% 환자)은 중성구 감소증(23%) 및 빈혈(2%)이었다.

표 9는 CLL14에서의 실험실수치 이상을 나타낸다.

표 9. 이 약+오비누투주맙으로 치료받은 환자에서 10%이상 새로 또는 악화된 임상적으로 중요한 실험실수치 이상

	이 약 + 오비누투주맙 (N=212)		클로람부실 + 오비누투주맙 (N=214)
실험실수치 이상^a	모든 등급 (%)	3 또는 4등급 (%)	모든 등급 (%)	3 또는 4등급 (%)
혈액학적
백혈구 감소증	90	46	89	41
림프구 감소증	87	57	87	51
중성구 감소증	83	63	79	56
혈소판 감소증	68	28	71	26
빈혈	53	15	46	11
화학적
혈액 크레아티닌 증가	80	6	74	2
저칼슘 혈증	67	9	58	4
고칼륨 혈증	41	4	35	3
고요산 혈증	38	38	38	38
^a새로 또는 악화되었거나, 알려지지 않은 기저상태보다 악화된 실험실수치 이상 포함

이 약과 오비누투주맙을 병용 투여한 환자에서 2% 이상 보고된 4등급 실험실수치 이상은 중성구 감소증(32%), 백혈구 감소증 및 림프구 감소증(10%), 혈소판 감소증(8%), 저칼슘 혈증(8%), 고요산 혈증(7%), 혈중 크레아티닌 증가(3%), 고칼슘 혈증(3%), 저칼륨 혈증(2%)이었다.

MURANO (GO28667)

이 약과 리툭시맙 병용투여 대 벤다무스틴과 리툭시맙 병용투여의 안전성은, 적어도 하나의 치료를 받은 적이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 공개, 무작위 배정, 3상 임상시험을 통하여 평가되었다. 시험 중 투여에 대한 세부사항은 임상시험 항에 나타내었다 [임상시험 참고]. 자료 분석 시, 벤다무스틴과 리툭시맙 병용 투여군에서의 노출 기간에 대한 중간값은 6개월이었고, 이 약과 리툭시맙 병용 투여군에서의 노출 기간 중간값은 22개월이었다.

중대한 이상반응은 이 약과 리툭시맙 병용 투여군 환자의 46%에서 보고되었으며, 가장 자주 보고된 것(≥5%)은 폐렴(9%)이었다.

이상반응으로 인한 치료 중단은 이 약과 리툭시맙을 병용투여 한 환자의 16%에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 리툭시맙으로 치료받은 환자의 15%에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 투여 일시 중단은 이 약과 리툭시맙으로 치료받은 환자의 71%에서 발생하였다. 이 약의 치료 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증과 혈소판감소증(각 3%)이었다.

표 10은 MURANO에서 보고된 약물이상반응을 제시하였다.

표 10. 벤다무스틴 + 리툭시맙 투여군과 비교하여 이 약 + 리툭시맙 투여군에서 모든 등급에서의 발생률 10% 이상이고 5% 이상 더 보고되거나, 3등급 이상에서는 2% 이상 더 보고된 약물이상반응 요약

	이 약 + 리툭시맙 (N=194)		벤다무스틴 + 리툭시맙 (N=188)
신체 계통별 약물이상반응	모든 등급 (%) (빈도)	3 등급 이상 (%)	모든 등급 (%)	3 등급 이상 (%)
혈액 및 림프계 이상
중성구 감소증^a	65 (매우 흔함)	62	50	44
위장관계 이상
설사	40 (매우 흔함)	3	17	1
감염 및 기생충감염증
상기도 감염^a	39 (매우 흔함)	2	23	2
하기도 감염^a	18 (매우 흔함)	2	10	2
근골격 및 결합 조직 이상
근육골격 통증^a	19 (매우 흔함)	1	13	0
대사 및 영양 장애
종양 용해 증후군	3 (흔함)	3	1	1
^a다양한 이상반응을 통합함.

MURANO의 이 약과 리툭시맙 병용투여군에서 10% 이상 보고된 기타 이상반응(모든 등급) 및 기타 중요한 이상반응은 다음과 같았다:

혈액 및 림프계 이상: 빈혈(16%), 혈소판 감소증(15%), 발열성 중성구 감소증(4%)

위장관계 이상: 오심(21%), 변비(14%), 복통(13%), 점막염(10%), 구토(8%)

호흡기계 이상: 기침(22%)

전신 질환 및 투여 부위 상태: 피로(22%), 발열(15%)

피부 이상: 발진(13%)

신경계 및 정신 질환: 두통(11%), 불면증(11%)

감염 및 기생충감염증: 폐렴(10%), 패혈증(1%)

이 약과 리툭시맙 병용 치료 완료 후 이 약 단일 요법으로 치료하는 동안 보고된 가장 흔한 모든 등급 이상반응(≥ 10% 환자)은 상기도 감염(21%), 설사(19%), 중성구 감소증(16%), 하기도 감염(11%) 이었으며; 가장 흔한 3 또는 4 등급의 이상반응(≥ 2% 환자)은 중성구 감소증(12%), 빈혈(3%) 이었다.

실험실수치 이상

MURANO에서 확인된 가장 흔하게 치료 후 발생한(treatment-emergent) 실험실수치 이상은 표 11과 같다.

표 11. 가장 흔하게(≥10%) 기저상태보다 악화되거나 새로 보고되고, 벤다무스틴+리툭시맙 투여군과 비교하여 이 약+리툭시맙 투여군에서 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3등급 또는 4등급) 더 발생한 실험실수치 이상

	이 약+리툭시맙 (N=194)		벤다무스틴+리툭시맙 (N=188)
실험실수치 이상	모든 등급^a (%)	3등급 또는 4등급 (%)	모든 등급^a (%)	3등급 또는 4등급 (%)
혈액학적
백혈구감소	89	46	81	35
림프구감소	87	56	79	55
중성구감소	86	64	84	59
화학적
저칼슘혈증	62	5	51	2
저인산혈증	57	14	35	4
AST/SGOT 상승	46	2	31	3
고요산혈증	36	36	33	33
알칼리성 인산분해효소 상승	35	1	20	1
고빌리루빈혈증	33	4	26	3
저나트륨혈증	30	6	20	3
저칼륨혈증	29	6	18	3
고칼륨혈증	24	3	19	2
고나트륨혈증	24	1	13	0
저혈당증	16	2	7	0
^a기저상태보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상

이 약과 리툭시맙을 병용투여한 환자에서 2% 이상 보고된 새로운 4등급 실험실수치 이상은 중성구감소(31%), 림프구감소(16%), 백혈구감소(6%), 혈소판감소(6%), 고요산혈증(4%), 저칼슘혈증(2%), 저혈당증(2%), 고마그네슘혈증(2%)이었다.

MURANO에서 이 약과 리툭시맙 병용투여 환자에 대한 장기 안전성 결과(노출 중앙값 48.1개월, 범위 0.3 ~ 60.1 개월), 안전성 프로파일이 두 약물에서 알려진 안전성 프로파일과 대체로 일치하였다.

단독 요법 연구(M13-982, M14-032 및 M12-175)

이 약의 안전성은 두 건의 제2상 임상시험(M13-982[자료마감일 2016년 6월 10일] 및 M14-032[자료마감일 2017년 1월 31일]) 및 한 건의 제1상 임상시험(M12-175[자료마감일 2016년 6월 10일])에서 치료 받은 352명의 환자에 대한 통합 데이터에 근거한다. 이들 임상시험에는 17p결실이 있거나(n=212) B세포 수용체 경로 저해제에 실패한 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 환자(n=148)와 소림프구성림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL) 환자(n=8)가 포함되었다. 환자들은 용량 증량 일정을 따른 후 1일 1회 이 약 400mg을 단독투여 받았다.

중대한 이상반응은 환자의 52%에서 보고되었고 질환의 진행과 관계없이 가장 자주 보고된 중대한 이상반응(≥5%)은 폐렴(9%), 발열성 중성구 감소증(5%)과 패혈증(5%)이었다.

9%의 환자가 질병의 진행과 관계없는 이상반응으로 시험 참여가 중단되었다.

이상반응으로 인해 환자의 13%는 투여량을 감소하였으며 36%는 일시적으로 투여를 중단했다. 용량 감소 또는 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증이었다(각각 5%).

표 12에는 이 약의 단독요법을 사용한 만성 림프구성 백혈병 환자들에 대한 세 건의 임상시험 동안 확인된 이상반응이 제시되어 있다.

표 12. 이 약을 단독 요법으로 치료 받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 10% 이상 보고된 모든 등급 이상반응 또는 5% 이상 보고된 3등급 이상 이상반응

신체 계통별 이상반응	빈도 (모든 등급) N = 352	모든 등급(%) N=352	3등급 이상(%) N = 352
혈액 및 림프계 이상
중성구 감소증^a	매우 흔함	50	45
빈혈^a	매우 흔함	33	18
혈소판 감소증^a	매우 흔함	29	20
림프구 감소증^a	매우 흔함	11	7
발열성 중성구 감소증	흔함	6	6
위장관계 이상
설사	매우 흔함	43	3
오심	매우 흔함	42	1
복통^a	매우 흔함	18	3
구토	매우 흔함	16	1
변비	매우 흔함	16	<1
점막염^a	매우 흔함	13	<1
전신 질환 및 투여 부위 상태
피로^a	매우 흔함	32	4
부종^a	매우 흔함	22	2
발열^a	매우 흔함	18	<1
감염 및 기생충 감염증
상기도 감염^a	매우 흔함	36	1
폐렴^a	매우 흔함	14	8
하기도 감염^a	매우 흔함	11	2
근골격 및 결합 조직 이상
근육골격 통증^a	매우 흔함	29	2
관절통	매우 흔함	12	<1
신경계 이상
두통	매우 흔함	18	<1
어지러움^a	매우 흔함	14	0
호흡기계, 흉부 및 종격동 이상
기침^a	매우 흔함	22	0
호흡곤란^a	매우 흔함	13	1
피부 및 피하 조직 이상
발진	매우 흔함	18	<1
a 다양한 이상반응을 통합함.

이 약의 기타 약물이상반응은 패혈증^b(모든 등급 5%, 3등급 이상 3%)이었다.

(b 다양한 이상반응을 통합함.)

실험실수치 이상

이 약 투여 시 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상은 표13과 같다.

표 13. 이 약을 단독 요법으로 치료 받은 만성 림프구성 백혈병 환자에서 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상(≥40% 모든 등급 또는 ≥10% 3 등급 또는 4등급)

실험실수치이상	모든 등급 (%)^a N=352	3 등급 또는 4등급 (%) N=352
혈액학적
백혈구감소	89	42
중성구감소	87	63
림프구감소	74	40
빈혈	71	26
혈소판감소	64	31
화학적
저칼슘혈증	87	12
고혈당증	67	7
고칼륨혈증	59	5
AST 상승	53	3
저알부민혈증	49	2
저인산혈증	45	11
저나트륨혈증	40	9
a 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실 수치 이상

2) 급성 골수성 백혈병에서의 임상시험 경험

VIALE-A

이 약과 아자시티딘 병용투여(N=283)-대-위약과 아자시티딘 병용투여(N=144)의 안전성은, 새로 급성 골수성 백혈병(AML)을 진단받은 환자를 대상으로 한, 이중 눈가림 무작위 배정 시험에서 평가되었다. 시험 치료에 대한 자세한 사항은 임상시험 정보 항에 기술되어 있다[임상시험 참고].

치료 기간 중앙값은 이 약과 아자시티딘 병용군에서는 7.6개월(범위: <0.1 ~ 30.7개월), 위약과 아자시티딘 병용군에서는 4.3개월(범위: 0.1 ~ 24.0개월)이었다. 아자시티딘 주기 수의 중앙값은 이 약과 아자시티딘 병용군에서는 7.0이었고(범위: 1.0 ~ 30.0), 위약과 아자시티딘 병용군에서는 4.5였다(범위: 1.0 ~ 26.0).

이 약과 아자시티딘 병용군에서, 중대한 이상반응은 환자의 83%에서 보고되었으며, 가장 흔하게 보고된(≥5%) 이상반응은 발열성 중성구 감소증(30%), 폐렴(23%) 및 패혈증(16%)이다. 위약과 아자시티딘 병용군에서, 중대한 이상반응은 환자의 73%에서 보고되었다.

이 약과 아자시티딘 병용군에서, 이상반응으로 인한 이 약 치료 중단은 24%, 이 약 용량 감량은 2%, 이 약 투여 일시 중단은 72%의 환자에서 있었다. 골수에서의 백혈병 제거를 달성한 환자들 중, 53%는 절대 중성구 수(ANC) <500/uL으로 인해 투여 일시 중단을 경험하였다. 위약과 아자시티딘 병용군에서, 이상반응으로 인한 위약 치료 중단은 20%, 위약 용량 감소는 4%, 위약 투여 일시 중단은 57%의 환자에서 있었다.

이 약과 아지시티딘 병용군에서, 환자의 ≥5%에서 이 약의 중단을 초래한 사례는 없었다.

이 약과 아자시티딘 병용군에서 이 약 투여 일시 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥5%)은 발열성 중성구 감소증(20%), 중성구 감소증(20%), 폐렴(14%), 혈소판 감소증(10%) 그리고 패혈증 (8%)이었다. 위약과 아자시티딘 병용군에서, 위약 투여 일시 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥5%)은 폐렴(14%), 중성구 감소증(10%) 및 패혈증(6%)이었다.

이 약과 아자시티딘 병용군에서 30일 및 60일 관찰된 사망률은 각각 7%(21/283) 및 15%(43/283)이었다.

표 14는 VIALE-A에서 보고된 이상반응을 제시한다.

이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려져 있지 않음(이용 가능한 자료로 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서는 원하지 않은 효과가 감소하는 순으로 제시되어 있다.

표 14. 위약 + 아자시티딘 투여군과 비교하여 이 약 + 아자시티딘 투여군에서 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3등급 이상) 더 보고된 흔한(≥ 10%) 이상반응

신체 계통별 이상반응	모든 등급 빈도	이 약+아자시티딘 (N=283)		위약+아자시티딘 (N=144)
신체 계통별 이상반응	모든 등급 빈도	모든 등급(%)	3등급 이상(%)	모든 등급(%)	3등급 이상(%)
혈액 및 림프계 장애
혈소판 감소증^a	매우 흔함	51	48	41	38
중성구 감소증^b	매우 흔함	45	45	30	28
발열성 중성구 감소증	매우 흔함	42	42	19	19
빈혈^c	매우 흔함	28	26	21	20
각종 위장관 장애
오심	매우 흔함	44	2	35	<1
설사	매우 흔함	41	5	33	3
구토	매우 흔함	30	2	23	<1
구내염	매우 흔함	12	<1	6	0
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로	매우 흔함	21	3	17	1
무력증	매우 흔함	16	4	8	<1
감염 및 기생충 감염
패혈증^d	매우 흔함	18	18	14	14
대사 및 영양 장애
식욕 감소	매우 흔함	25	4	17	<1
근골격 및 결합 조직 장애
관절통	매우 흔함	12	<1	5	0
각종 신경계 장애
어지러움/실신^e	매우 흔함	19	4	8	1
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡 곤란	매우 흔함	13	3	8	2
각종 혈관 장애
출혈^f	매우 흔함	38	10	37	6
저혈압	매우 흔함	10	5	6	3
^a혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소 포함. ^b중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함. ^c빈혈 및 헤모글로빈 감소 포함. ^d패혈증, 대장균 패혈증, 패혈성 쇼크, 균혈증, 포도상 구균 패혈증, 클레브시엘라 패혈증, 슈도모나스 패혈증, 요로성 패혈증, 세균성 패혈증, 칸디다 패혈증, 클로스트리듐 패혈증, 장구균성 패혈증, 진균성 패혈증, 호중구 감소성 패혈증, 연쇄상 구균 패혈증 포함. ^e현훈, 어지러움, 실신, 전실신 포함. ^f여러 용어를 포함; 환자의 ≥5%에서 발생한 비출혈, 점상 출혈 및 혈종.

이 약 + 아자시티딘 투여군에서 보고된 기타 이상반응(모든 등급)은 다음과 같다:

각종 위장관 장애: 복통(11%)

간담도 장애: 담낭염/담석증^a(4%)

감염 및 기생충 감염: 폐렴^b(34%), 요로 감염(9%)

임상 검사: 혈액 빌리루빈 증가(7%), 체중 감소(13%)

대사 및 영양 장애: 저칼륨 혈증(29%), 종양 용해 증후군(1%).

각종 신경계 장애: 두통(11%)

^a다음의 용어 포함: 급성 담낭염, 담석증, 담낭염, 만성 담낭염.

^b다음의 용어 포함: 폐렴, 폐 감염, 기관지 폐 아스페르길루스증, 진균성 폐렴, 클레브시엘라 폐렴, 비정형 폐렴, 바이러스 폐렴, 감염성 흉막 삼출, 헤모필루스 폐렴, 폐렴 구균 폐렴, 호흡기 세포 융합 바이러스 폐렴, 폐 진균증, 폐 노카르디아증, 결핵.

표 15는 VIALE-A에서의 실험실수치 이상을 나타낸다.

표 15. 이 약+아자시티딘을 투여한 급성 골수성 백혈병 환자에서 위약+아자시티딘 투여 환자에 비해 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3등급 또는 4등급) 더 발생한, 새로 또는 악화된 실험실수치 이상 (≥10%)

	이 약 + 아자시티딘		위약 + 아자시티딘
실험실수치 이상	모든 등급 (%)	3 또는 4등급 (%)	모든 등급 (%)	3 또는 4등급 (%)
혈액학적
중성구 감소	98	98	88	81
혈소판 감소	94	88	94	80
림프구 감소	91	71	72	39
헤모글로빈 감소	61	57	56	52
화학적
빌리루빈 증가	53	7	40	4
칼슘 감소	51	6	39	9
나트륨 감소	46	14	47	8
알칼리 인산분해효소 증가	42	1	29	<1
혈액 중탄산염 감소	31	<1	25	0
비율을 계산하는 데 사용된 분모는 치료 후 값이 하나 이상인 환자 수를 기준으로 위약+아자시티딘 군에서 85~144, 이 약+아자시티딘 군에서 125~283로 다양했음.

M14-358

이 약과 아자시티딘(N=67) 또는 데시타빈(N=13) 병용 요법의 안전성은 새로 AML을 진단받은 환자를 대상으로 한, 비무작위 배정 시험인 M14-358에서 평가되었다. 베이스라인에서, 환자들은 만 75세 이상이거나, 다음 기준 중 최소 하나 이상을 토대로 집중 화학요법을 사용할 수 없도록 하는 동반질환이 있었다: 베이스라인 ECOG 수행 능력이 2-3, 중증의 심장 또는 폐 동반질환, 중등도 간장애, CLcr<45mL/분, 또는 기타 동반질환 [임상시험 정보 항 참조]. 환자들은 용량 증량 단계 완료 후 이 약 400mg을 경구로 1일 1회 받으며, 아자시티딘 (각 28일 주기의 1-7일차에 정맥 또는 피하로 75mg/m²) 또는 데시타빈(각 28일 주기의 1-5일차에 정맥으로 20mg/m²)을 병용 투여 받았다.

아자시티딘

아자시티딘과 병용하여 투여한 이 약 노출 기간의 중앙값은 6.5개월이었다 (범위: 0.1 ~ 38.1개월). 이 시험에서 아자시티딘과 병용하는 이 약의 안전성은 VIALE-A의 안전성과 일치하였다.

데시타빈

데시타빈과 병용하여 투여한 이 약 노출 기간의 중앙값은 8.4개월이었다 (범위: 0.5 ~ 39개월).

중대한 이상반응은 데시타빈과 병용하는 이 약을 받은 환자의 85%에서 보고되었으며, 가장 자주(≥10%) 보고된 것은 패혈증(진균성 제외; 46%), 발열성 중성구 감소증(38%), 폐렴(31%)이었다. 1건(8%)의 치명적인 균혈증 이상반응은 치료 시작 후 30일 이내에 발생하였다.

이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단한 환자는 38%였다. 영구 중단을 초래한 가장 흔한(≥5%) 이상반응은 폐렴(8%)이었다.

이상반응으로 인해 이 약의 투여를 일시 중단한 환자는 69%였다. 투여 일시 중단을 초래한 가장 흔한(≥10%) 이상반응은 중성구 감소증(38%), 발열성 중성구 감소증(23%), 백혈구 감소증(15%), 폐렴(15%)이었다.

이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감량한 환자는 15%였다. 가장 흔한(≥5%) 이상반응은 중성구 감소증(15%)이었다.

가장 흔한(≥30%) 이상반응은 발열성 중성구 감소증(69%), 피로(62%), 변비(62%), 근골격 통증(54%), 어지러움(54%), 오심(54%), 복통(46%), 설사(46%), 폐렴(46%), 패혈증(진균성 제외; 46%), 기침(38%), 발열(31%), 저혈압(31%), 구인두 통증(31%), 부종(31%), 구토(31%)였다. 가장 흔한(≥30%) 실험실수치 이상은 중성구 감소(100%), 림프구 감소(100%), 백혈구 감소(100%), 혈소판 감소(92%), 칼슘 감소(85%), 헤모글로빈 감소(69%), 혈당 증가(69%), 마그네슘 감소(54%), 칼륨 감소(46%), 빌리루빈 증가(46%), 알부민 감소(38%), 알칼리 인산 분해 효소 증가(38%), 나트륨 감소(38%), ALT 증가(31%), 크레아티닌 증가(31%), 칼륨 증가(31%)였다.

3) 중요한 이상반응

① TLS

이 약의 투여를 시작할 때의 TLS는 알려진 중요한 위험이다.

만성 림프구성 백혈병

단독요법 임상시험 (M13-982와 M14-032)

초기 제1상 용량 탐색 임상시험에서는 용량 증량 기간(2-3주)이 더 짧았고 시작 용량이 더 높았는데, 해당 임상시험에서의 TLS 발생률은, 치명적인 사례 2건과 급성 신부전 3건(1건은 투석 필요)을 포함하여 13%(10/77, 실험실 검사 수치상 TLS 5 건, 임상적TLS 5건)이었다.

TLS 위험은 용량 요법 수정 및 예방 및 모니터링 조치를 변경한 이후 감소되었다[용법․용량 참조]. 베네토클락스 임상시험에서, 측정 가능한 림프절 크기≥10cm이거나 ALC ≥25 x 10⁹/L이면서 측정 가능한 림프절 크기 ≥5cm인 환자들은, 용량 증량 기간 중 20mg과 50mg을 투여하는 첫 날 동안 집중적 수분 공급과 모니터링을 할 수 있도록 입원시켰다.

168명의 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 1일 용량 20mg으로 시작하여 5주에 걸쳐 1일 용량 400mg까지 증량한 M13-982 임상시험과 M14-032 임상시험에서 TLS 비율은 2%였다. 모든 사례는 실험실 검사 수치상 TLS(24시간 이내에 다음 기준 중 2가지 이상을 만족하는 실험실 검사 수치 이상: 칼륨 >6mmol/L, 요산 >476µmol/L, 칼슘 <1.75mmol/L, 또는 인산>1.5mmol/L )이었거나, 림프절 크기가 5cm 이상 및/또는 ALC ≥25 x 10⁹/L인 환자에서 TLS 사례로 보고된 경우였다. 모든 사례는 5일 이내에 해결되었다. 이들 환자에서 급성 신부전, 심장 부정맥, 돌연사 및/또는 발작과 같은 임상 결과가 일어난 TLS는 관찰되지 않았다. 모든 환자의 CrCl 은 50mL/min이상이었다. TLS와 관련된 실험실수치 이상은 고칼륨혈증(모든 등급 17%, 3등급 이상 1%), 고인산혈증(모든 등급 14%, 3등급 이상 2%), 저칼슘혈증(모든 등급 16%, 3등급 이상 2%), 고요산혈증(모든 등급 10%, 3등급 이상 <1%)이었다.

MURANO

공개, 무작위배정, 3상 임상시험(MURANO)에서, 이 약과 리툭시맙 병용 치료한 환자에서의 TLS 발병률은 3%(6/194) 이었다. 389명중 77명의 환자가 연구에 등록된 후, 임상시험계획서는 ’용법용량’과 같이 TLS 예방 및 모니터링 조치를 포함하도록 수정되었다[용법용량 참조]. 이 약의 용량 증량 일정 중 발생한 모든 TLS는 2일 이내로 해결되었다. 6 명의 환자 모두 용량 증량을 완료하였으며, 이 약의 일일 권장 투여량인 400mg에 도달하였다. 현재의 5 주간의 용량 증량 일정과 TLS 예방 및 용법용량에 설명된 모니터링 조치[용법용량 참조]를 따르는 환자에서 임상적인 TLS가 관찰되지 않았다. TLS와 관련된 3등급 이상의 실험실수치 이상은 고칼륨혈증 1%, 고인산혈증 1%, 고요산혈증 1% 이었다.

CLL14

개방표지, 무작위 배정, 3상 임상시험(CLL14)에서, 이 약 + 오비누투주맙 치료를 받은 환자의 TLS 발생률은 1%(3/212)였다 [경고 항 참조]. TLS 3 건 모두 해결되었으며 시험에서의 중도 탈락을 요하지 않았다. TLS 발생으로 인해 오비누투주맙 투여가 지연된 사례가 2건 있었다.

급성 골수성 백혈병

VIALE-A

이 약과 아자시티딘을 병용한 무작위 배정, 3상 임상시험(VIALE-A)에서의 TLS 발생률은 1.1%(3/283, 임상적 TLS 1건)였다. 이 연구들은 이 약을 시작하기 전에 백혈구 수를 25 x 10⁹/L 미만으로 감소하는 것, 그리고 표준 예방 및 모니터링 조치에 추가로 용량 증량 일정이 요구되었다 [용법 용량 항 참조]. 모든 TLS 사례는 증량 중 발생하였다.

데시타빈과 이 약 병용 (M14-358)

이 약과 데시타빈을 병용 투여했을 때 보고된 실험실 검사 수치상 TLS 또는 임상적 TLS 사례는 없었다.

② 중성구 감소증

중성구 감소증은 이 약 투여 시 확인된 위험이다.

만성 림프구성 백혈병

MURANO

MURANO 연구에서 이 약 및 리툭시맙 병용투여군의 61%의 환자에서 중성구 감소증(모든 등급)이 보고되었다. 이 약 및 리툭시맙으로 치료받은 환자의 43%가 투여 일시 중단을 경험했으며 중성구 감소증으로 인해 3%의 환자가 이 약의 치료를 중단하였다. 3 등급의 중성구 감소증은 32%의 환자에서 보고되었고 4 등급의 중성구 감소증은 26%의 환자에서 보고되었다. 3 또는 4 등급의 중성구 감소증 기간의 중간값은 8 일 (범위: 1-712 일) 이었다. 발열성 중성구 감소증, 3등급 이상 및 중대한 감염을 포함한 중성구 감소증의 임상적인 합병증은 벤다무스틴 및 리툭시맙 치료군에서 보고된 비율과 비교하였을 때, 이 약 및 리툭시맙으로 치료한 환자군에서 더 낮은 비율로 나타났다; 발열성 중성구 감소증: 4 % vs 10 %, 3등급 이상의 감염: 18 % vs 23 %, 중대한 감염: 21 % vs 24 %.

CLL14

CLL14 연구에서 중성구 감소증(모든 등급)은 이 약+오비누투주맙 군 중 58%의 환자에서 보고되었다. 중성구 감소증으로 인해 이 약 투여를 일시 중단한 환자는 41%, 용량을 감량한 환자는 13%, 이 약 투여를 중단한 환자는 2%였다. 3등급 중성구 감소증이 발생한 환자는 25%였으며, 4등급 중성구 감소증은 28%의 환자에서 보고되었다. 3 또는 4등급 중성구 감소증의 지속기간 중간값은 22일이었다 (범위: 2 ~ 363일). 다음의 중성구 감소증 합병증은 이 약+오비누투주맙 군과 오비누투주맙+클로람부실 군에서 각각 보고되었다: 발열성 중성구 감소증 6% vs. 4%, 3등급 이상 감염 19% vs. 16%, 중대한 감염 19% vs. 14%. 이 약+오비누투주맙 군에서 치료기간 및 치료 후 기간동안 각각 1.9%에서 치명적인 감염이 보고되었다.

급성 골수성 백혈병

VIALE-A

VIALE-A 시험에서, 3등급 이상의 중성구 감소증은 환자의 45%에서 보고되었다. 이 약+아자시티딘군-대-위약+아자시티딘 군에서 각각 다음과 같이 보고되었다: 발열성 중성구 감소증 42% vs. 19%, 3등급 이상 감염 64% vs. 51%, 중대한 감염 57% vs. 44%.

M14-358

M14-358 시험에서, 중성구 감소증은 이 약+데시타빈을 투여 받은 환자의 38%(모든 등급) 및 38%(3등급 또는 4등급)에서 보고되었다.

상호작용

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

이 약과 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, 또는 P-gp 저해제와 병용 시 이 약의 노출(C_max 및 AUC)가 증가하여 TLS를 포함한 이 약의 독성 위험이 증가할 수 있다.

CYP3A 저해제

이 약을 케토코나졸과 병용 투여 시 이 약의 C_max 및 AUC_∞는 각각 130% 및 540% 증가하였다. 이 약을 리토나비르와 병용 투여시 이 약의 C_max 및 AUC_∞는 각각 140% 및 690% 증가하였다. 이 약 400mg 단독 투여 시와 비교하여, 이 약 50mg 및 100mg을 포사코나졸과 병용 시 이 약의 C_max는 각각 61% 및 86% 증가하였다. 이 약의 AUC₂₄는 각각 90% 및 144% 증가하였다 [약리작용 정보 참조].

만성 림프구성 백혈병 환자에서 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안에는 이 약과 강력한 CYP3A 저해제를 병용투여해서는 안 된다. 이 약과 강력한 CYP3A저해제(예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 리토나비르 등) 또는 중등도의 CYP3A저해제(예: 시프로플록사신, 딜티아젬, 에리트로마이신, 드로네다론, 플루코나졸, 베라파밀 등) 를 반드시 사용해야 할 경우, [용법․용량] 표 7에 따라 투여한다. 독성의 징후가 있는지 환자를 보다 더 면밀하게 모니터링 한다.

CYP3A 저해제 중단 후 2-3일 후부터 CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와 병용투여 시작 이전의 용량으로 이 약의 투여를 재개한다[용법․용량 참조].

이 약의 치료 기간 동안 자몽 제품, 세비야 오렌지(Seville orange) 및 스타프루트(starfruit)는 CYP3A 저해제가 함유되어 있으므로 피한다.

P-gp(P-glycoprotein) 저해제

이 약을 리팜핀과 단회 용량 병용 투여 시 이 약의 C_max 및 AUC_∞는 각각 106% 및 78% 증가하였다. 이 약과 P-gp 저해제(예: 아미오다론, 캅토프릴, 카르베딜롤, 사이클로스포린, 펠로디핀, 퀘르세틴, 퀴니딘, 라놀라진, 티카그렐러)와의 병용은 피한다. P-gp 저해제를 반드시 사용해야 하는 경우 [용법․용량] 표 7에 따라 투여한다. 독성의 징후가 있는지 환자를 보다 더 면밀하게 모니터링 한다.

CYP3A 유도제

이 약을 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀과 1일 1회 병용 투여 시 이 약의 C_max 및 AUC_∞는 각각 42% 및 71%까지 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(예: 카바마제핀, 페니토인, 리팜핀, 세인트존스워트) 또는 중등도의 CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐, 나프실린)와의 병용을 피한다. CYP3A 유도가 적은 대안 치료법을 고려한다[약리작용 정보 참조].

아지트로마이신

이 약을 아지트로마이신 1일 1회 4일 동안 병용 투여 시 이 약의 C_max 및 AUC_∞는 각각 25% 및 35% 감소하였다. 이 약을 아지트로마이신과 단기간 병용 투여할 경우 용량 조절은 필요하지 않다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

와파린

건강한 성인을 대상으로 한 약물-약물 상호작용 임상시험에서, 와파린을 이 약과 단회 용량 병용 투여 시 R-와파린과 S-와파린의 C_max와 AUC_∞가 18% ～ 28% 증가하였다. 이 약을 항정상태(steady state)가 될 때까지 투여되지 않았으므로, 와파린을 투여받는 환자는 국제표준화비율 (international normalized ratio, INR)을 면밀하게 모니터링 하는 것이 권장된다.

P-gp 기질

이 약 100mg과 디곡신을 단회 병용 투여 시 디곡신의 C_max 및 AUC_∞는 각각 35% 및 9% 증가하였다. 따라서, 치료역이 좁은 P-gp 기질(예: 디곡신, 에베로리무스, 시롤리무스)과 이 약의 병용 투여는 피해야 한다. 치료역이 좁은 P-gp 기질을 반드시 투여해야 할 경우에는, 이 약을 투여하기 최소 6시간 이전에 투여해야 한다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
주성분코드	680602ATB [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
대표코드	8806249003503
BIT 약효분류	표적치료 항암제(Targeted cancer therapy)
ATC 코드	venetoclax / L01XX52 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	421 (항악성종양제 ) [항암화학요법 등 공고내용 전문] [암질환 사용약제관련 심평원 공고조회]
Drugs By Indication	[전체보기]
Drugs By Classification	[전체보기]

제품정보

항목	내용
청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	624900350 [보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회] \18,134 원/1정(2024.08.01)(최신약가) \18,870 원/1정(2023.02.01)(변경전약가) [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	한 면에 “V”, 다른 한 면에 “50”이 새겨진 베이지의 양면이 볼록한 장방형 필름코팅정 [제형정보 확인]
포장·유통단위	7정/상자[7정/PTP*1]
보관방법	기밀용기, 실온(1~30℃) 보관

복약정보

항목	내용
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DUR 관련 고시	[병용연령금기 의약품 / 임부금기 의약품 / 비용효과적 함량 의약품 / 안전성 관련 급여중지 의약품]

학술정보

항목	내용
DUR (의약품사용평가)	병용금기 : [itraconazole] [voriconazole] [상호작용/병용금기검색] 연령대금기 : 고시된 연령금기 내용은 없습니다. [연령대금기상세검색]

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