| 이상반응 |
에타너셉트에 대해 류마티스 관절염 환자 2,680명을 대상으로 이중 눈가림 시험 및 공개 시험들이 실시되었다. 이 연구들은 위약 대조 시험 2건(349명의 에타너셉트 투여 환자와 152명의 위약 투여 환자)과 활성 대조 시험 2건을 포함하며, 하나의 활성 대조 시험에서는 에타너셉트와 메토트렉세이트를 비교하였으며(415명의 에타너셉트 투여 환자와 217명의 메토트렉세이트 투여 환자) 다른 활성 대조 시험은 에타너셉트(223명의 환자), 메토트렉세이트(228명의 환자), 그리고 에타너셉트와 메토트렉세이트의 병용(231명의 환자)을 비교하였다. 이상사례로 인하여 치료를 중단한 환자들의 비율은 에타너셉트 치료군과 위약 치료군에서 동일했다. 첫 번째 활성 대조 시험에서 탈락 비율은 에타너셉트(5%) 보다 메토트렉세이트(10%)에서 현저히 높았다. 두 번째 활성 대조 시험에서 2년의 치료 후 이상사례 때문에 치료를 중단한 비율은 에타너셉트(16%), 메토트렉세이트(21%), 에타너셉트와 메토트렉세이트의 병용(17%)에서 유사했다. 또한 에타너셉트는 두 번의 이중 눈가림, 위약 대조 시험과 공개 라벨 연장 연구에 참여한 240명의 건선성 관절염 환자에 대해서도 연구되었다. 네 번의 이중 눈가림, 위약 대조 시험에서 508명의 강직성 척추염 환자들이 에타너셉트로 치료를 받았다. 에타너셉트는 또한 1,180명의 판상 건선 환자들을 대상으로 6개월간 네 번의 이중 눈가림, 위약 대조 시험이 수행되었다.
에타너셉트와 위약을 비교하는 이중 눈가림 임상시험에서 주사부위 반응은 에타너셉트 치료군에서 가장 흔한 이상사례였다. 위약 대조군에 속한 류마티스 관절염 환자들 중, 중대한 이상사례는 152명의 위약 투여 환자들의 5%에서 발생한데 비해 에타너셉트 투여 환자들의 경우 349명 중 4%의 빈도로 발생하였다. 첫 번째 활성 대조 시험에서 중대한 이상사례는 217명의 메토트렉세이트 투여군 중 8%에서 발생한데 비해 에타너셉트 투여 환자들의 경우 415명 중 6%의 빈도로 발생하였다. 두 번째 활성 대조 시험에서 2년간의 치료 후 중대한 이상사례의 발생 빈도는 세 군에서 유사했다(에타너셉트 16%, 메토트렉세이트 15%, 에타너셉트와 메토트렉세이트 병용 17%). 위약 대조군의 판상 건선 환자들 중에서, 중대한 이상사례는 460명의 위약 투여군 중 1.5%에서 발생한데 비해 에타너셉트 치료 환자들의 경우 1,029명 중 1.2%의 빈도로 발생하였다.
1) 이상사례 표
| 기관계 분류 |
매우 흔하게 ≥1/10 |
흔하게 ≥1/100, <1/10 |
흔하지 않게 ≥1/1,000, <1/100 |
드물게 ≥1/10,000, <1/1,000 |
매우 드물게 <1/10,000 |
빈도불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음) |
| 감염 |
감염(상기도 감염, 기관지염, 방광염, 피부감염 포함) |
|
중대한 감염(폐렴, 연조직염, 세균성 관절염, 패혈증, 기생충 감염 포함) |
결핵, 기회 감염(침습성 진균, 박테리아, 비정형성 마이코박테리아 감염 및 바이러스 감염, 레기오넬라 포함) |
|
B형 간염 재활성화a, 리스테리아a |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함) |
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비흑색종 피부암 |
악성흑색종, 림프종a, 백혈병a |
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메르켈 세포암a |
| 혈액 및 림프계 |
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혈소판 감소증, 빈혈, 백혈구감소증, 호중구감소증 |
범혈구감소증* |
재생불량성 빈혈*a |
혈구탐식 조직구증(대식세포 활성 증후군)a |
| 면역계 |
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알레르기 반응, 자가항체 형성 |
혈관염(ANCA 양성 혈관염 포함) |
중대한 알레르기/ 아나필락시스 반응(기관지 연축 포함), 사르코이드증 |
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대식세포 활성 증후군, 피부근육염의 악화 |
| 신경계 |
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다발성 경화증을 포함한 중추신경계 탈수초성 질환과 시신경염 및 횡단 척수염과 같은 국소 탈수초성 질환, 말초 탈수초성 질환a(길랑-바레증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 탈수초성 다발성 신경병증 및 다초점 운동 신경병증을 포함), 발작 |
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지각이상, 뇌졸중 |
| 눈 |
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포도막염, 공막염 |
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안구건조, 안구염증 |
| 심장 |
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울혈성 심부전의 악화 |
새로운 울혈성 심부전의 발생, 흉통, 혈관확장(홍조) |
|
|
| 호흡기계, 흉부 및 종격 |
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호흡곤란, 폐질환, 이전 폐질환의 악화 |
간질성 폐질환 (폐섬유증, 폐렴 포함)** |
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| 간/담도 |
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간효소 상승 |
자가면역성 간염 |
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| 피부 및 피하 조직 |
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가려움, 발진 |
혈관부종, 건선(새로 발생 또는 악화, 모든 아형 포함), 건선모양 발진a |
스티븐스-존슨 증후군a, 피부혈관염(과민성 혈관염 포함), 다형홍반a, 피하결절 |
독성표피괴사용해a |
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| 근골격계, 결합 조직 |
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피부 홍반 루푸스a, 아급성 피부 홍반 루푸스a, 루푸스 유사 증후군 |
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관절통 |
| 소화기계 |
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미각변화, 식욕부진, 설사, 구강건조, 장천공 |
| 전신 및 투여부위 |
주사부위반응(홍반, 가려움, 통증, 종창, 출혈, 타박상 포함) |
발열 |
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피로, 감기증상, 통증, 체중증가 |
* 재생불량성 빈혈과 범혈구감소증의 경우 일부에서 결과가 치명적이었다.
** 일부는 치명적일 수 있음
a 시판 후 확인된 이상사례
2) 국내 시판 후 조사 결과(엔브렐(에타너셉트))
(1) 국내에서 998명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상사례의 발현율은 14.23%(142명/998명, 220건)로 보고되었다. 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 이상사례의 발현율은 13.33%(133명/998명, 204건)이며, ‘피부 및 부속기관 이상’이 4.71%(47명/998명), ‘호흡기계 이상’이 3.31%(33명/998명), ‘투여부위 이상’이 2.40%(24명/998명), ‘전신 이상’이 2.20%(22명/998명), ‘위장관계 이상’이 1.50%(15명/998명) 등의 순이었다.
중대한 이상사례는 3명에서 ‘급성 호흡곤란증후군’, ‘위창자염’, ‘대상포진’이 각 1건씩 보고되었으며, 예상하지 못한 이상사례는 27명(2.71%)에서 총 29건이 보고되었다.
(2) 180일 이상 이 약을 투여한 조사대상자를 장기사용자군, 180일 미만 투여한 조사대상자를 단기 사용군으로 분류하여 분석한 결과, ‘장기(180일 이상)’ 조사대상군에서의 이상사례 발현율은 16.28%(14명/86명), ‘단기(180일 미만)’ 조사대상군에서의 이상사례 발현율은 14.04%(128명/912명)로 조사되었다. 장기사용에 따른 이상사례 발현율의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다(p = 0.5691).
(3) ‘15세 미만’ 소아군에서의 이상사례 발현율을 분석한 결과, 소아군의 이상사례 발현율은 5.26%(1명/19명)였고, ‘15세 이상’ 조사대상자들의 발현율은 14.40%(141명/979명)로 조사되었다. 군간 이상사례 발현율의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다(p = 0.5019).
(4) ’65세 이상’ 노인군에서 이상사례 발현율을 분석한 결과, 발현율은 13.11%(8명/61명)였고, ‘65세 미만’ 조사대상자의 이상사례 발현율은 14.30%(134명/937명)였으며 군간 이상사례 발현율의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다(p = 0.7972)
3) 국내 시판 후 조사 결과(에톨로체50밀리그램(에타너셉트))
국내에서 4년 동안 314명(류마티스 관절염 환자 138명, 강직성 척추염 환자 176명)을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 17.83%(56명/314명, 90건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 9.87%(31명/314명, 37건)이며, 주사부위 가려움이 1.59%(5명/314명, 5건), 주사부위 발진이 1.27%(4명/314명, 4건), 주사부위 홍반, 주사부위 통증이 각각 0.96%(3명/314명, 3건), 주사부위 반응, 관절통, 대상포진이 각각 0.64%(2명/314명, 2건), 주사부위 타박상, 주사부위 종창, 가려움, 식은 땀, 알레르기성 피부염, 모발 성장 이상, 조성장 이상, 발진, 코인두염, 폐렴, 요로감염증, 어지러움, 구역, 호흡 곤란, 정맥염, 호중구감소증이 각각 0.32%(1명/314명, 1건)가 보고되었다.
중대한 이상사례 발현율은 1.27%(4명/314명, 6건)이며, 관절통, 활막염, 건막염, 구역, 폐렴, 어지러움이 각각 0.32%(1명/314명, 1건)가 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.64%(2명/314명, 2건)이며, 폐렴, 어지러움이 각각 0.32%(1명/314명, 1건)가 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례 발현율은 7.01%(22명/314명, 30건)이었고, 근골격통, 얼굴 부종, 지방간이 각각 0.64%(2명/314명, 2건), 관절병증, 경부통증, 사지통증, 척추 골관절염, 활막염, 건 불편감, 건막염, 알츠하이머형 치매, 감각 저하, 의식 소실, 신경계 낭종, 신경근병증, 탈모, 식은 땀, 모발 성장 이상, 조성장 이상, 통증, 담석증, 위식도역류질환, 두꺼비종, 월경통, 골반 통증, 이상지질혈증, 정맥염이 각각 0.32%(1명/314명, 1건)가 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.96%(3명/314명, 4건)이었고, 식은 땀, 모발 성장 이상, 조성장 이상, 정맥염이 각각 0.32%(1명/314명, 1건)가 보고되었다.
중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.64%(2명/314명, 2건)이며, 활막염, 건막염이 각각 0.32%(1명/314명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
4) 추가 정보사항
(1) 임상시험 중에 보고된 중대한 이상사례
류마티스 관절염 및 건선성 관절염 환자 대상 시험에서 중대한 이상사례 발생 빈도율은 에타너셉트 투여군과 대조군에서 약 5%였다. 판상 건선 환자대상 시험에서는 중대한 이상사례 발생 빈도가 치료 후 첫 3개월 동안 에타너셉트 투여군과 위약 투여군에서 1.5% 미만이었다. 위약 대조, 활성 대조 및 공개 시험으로 이루어진 류마티스 관절염 환자 대상 시험에서는 악성종양과 감염이 가장 많이 발생한 중대한 이상사례였다. 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 혹은 판상 건선 환자를 대상으로 한 임상시험에서 드물게 관찰된 다른 중대한 이상사례는 신체 계통별로 아래와 같다.
심혈관계 : 심부전, 심근경색, 심근허혈, 고혈압, 저혈압, 심정맥혈전, 혈전정맥염, 흉통
소화기계 : 담낭염, 췌장염, 위장관 출혈, 충수염, 궤양성 대장염, 장폐색, 간손상
혈액/림프계 : 림프절종대, 백혈구감소증, 호산구증가증, 혈관부종
근골격계 : 활액낭염, 다발성 근염, 골절
신경계 : 뇌허혈, 우울, 다발성 경화, 불완전 마비, 감각 이상, 혼돈
호흡기계 : 호흡곤란, 폐색전, 사르코이드증, 천식, 알레르기성 폐포염
피부 : 건선의 악화
비뇨기계 : 막양 사구체신병증, 신부전증, 신결석
그 외 : 악성종양, 감염, 실신, 비정상적 치유, 림프절병증, 현기증, 공막염, 혈뇨
에타너셉트를 주 2회 50 mg 투여한 류마티스 관절염 환자 51명과 주 2회 25 mg 투여한 환자 25명을 비교한 무작위 임상시험 실시결과 주 2회 50 mg을 투여한 환자군에서 나타난 중대한 이상사례는 위장관 출혈, 정상 앞 뇌수종, 발작, 뇌졸중이었다. 어떠한 중대한 이상사례도 주 2회 25 mg을 투여한 환자에서는 나타나지 않았다.
(2) 악성종양 및 림프구증식 질환
에타너셉트의 임상시험에서 5년 이상 환자를 추적 조사하였다. 평균 27개월 동안의 임상시험에서 에타너셉트를 투여한 4,462명의 류마티스 관절염 환자 중(약 10,000 환자/년간) 9건의 림프종이 관찰되었다. 이것은 역학 조사에 기초하였을 때 일반 환자에서 관찰되는 비율보다 3배 더 높으며 환자 100명/년 당 0.09건의 비율이다. 류마티스 관절염 환자에서는 림프종의 발생 비율이 몇 배 더 높게 나타난다고 보고되었으며 질환에 대한 활성이 높을 때 림프종 발생 비율은 더욱 증가할 수 있다. 2년간의 활성 대조 연구에서 메토트렉세이트와 에타너셉트를 병용 투여한 231명을 포함하여, 약 6년 동안 에타너셉트를 투여한 4,114명의 류마티스 관절염 환자들에게서 다양한 종류의 129건의 새로운 악성종양이 발견되었다. 이 임상시험에서 관찰된 발생률과 빈도는 집단 연구에서 기대했던 수치와 유사했다. 에타너셉트로 치료받은 240명의 건선성 관절염 환자를 포함한 약 2년간의 임상시험에서 총 2건의 악성종양이 보고되었다. 2년 이상 진행된 351명의 강직성 척추염 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 에타너셉트 치료군에서 6건의 악성종양이 보고되었다. 에타너셉트를 투여받은 2,711명을 포함하는 최대 2.5년간의 이중 눈가림 시험 및 공개 시험에서 에타너셉트를 투여받은 판상 건선 환자 중에서 30건의 악성 종양과 43건의 비흑색종 피부암이 보고되었다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 건선 환자 7,416명에게 에타너셉트를 투여한 임상시험들에서 총 18건의 림프종이 보고되었다.
시판 후 조사에서 여러 가지 악성 종양(유방암, 폐암 및 림프종을 포함)이 보고되었다.
무작위 배정, 위약 대조 시험에서 에타너셉트를 투여받은 베게너씨 육아종증 환자 89명 중 여러 종류의 비피부성 고형 악성종양을 경험한 환자는 5명이었으나 위약 투여군에서는 한명도 없었다.(‘1. 경고 항’ 참조).
(3) 주사부위반응
비교 임상시험에서 에타너셉트를 투여받은 환자의 약 37%에서 주사부위반응이 발생하였다. 모든 주사부위반응(홍반, 가려움, 동통, 종창)은 경미한 것에서 중등도의 것이었으며 일반적으로 에타너셉트의 투여중지를 필요로 하지는 않았다. 대조 임상시험에서 에타너셉트를 투여한 환자군이 위약군보다 주사부위반응(홍반 및/또는 가려움, 통증 또는 종창)의 발생률이 유의하게 높았다. 주사부위반응이 발생한 경우에는 일반적으로 첫 달에 발생하였고, 점차적으로 빈도가 감소하였다. 평균 발생기간은 3~5일이었다. 에타너셉트 투여군에서 발생한 대부분의 주사부위반응에 대해서는 치료를 하지 않았지만, 치료를 한 경우에는 코르티코스테로이드와 같은 국소치료제나 경구용 항히스타민제를 투여하였다. 일부 환자에서는 이전 주사부위와 가장 최근 주사부위에서 주사부위반응이 동시에 발생하는 소환 주사부위반응이 나타났다. 임상시험에서 이러한 반응들은 일반적으로 평균 4일간 나타나는 일시적인 것으로 치료 시 재발하지 않았다.
시판 후 조사에서, 에타너셉트의 치료와 관련하여 주사부위 출혈 및 타박상이 보고되었다.
건선 환자에 대한 대조 임상시험에서, 치료 첫 12주 동안 위약 투여군의 환자 3.4%에서 에타너셉트 투여군의 환자 13.6%에서 주사부위반응을 나타냈다.
(4) 감염
위약 대조 임상시험에서, 사망을 포함하여 생명을 위협하거나 입원 또는 항생제의 정맥 투여를 요하는 중대한 감염증의 발생 증가는 나타나지 않았다. 최대 48개월까지 에타너셉트로 치료받은 류마티스 관절염 환자의 6.3%에서 중대한 감염이 나타났다. 감염증에는 농양(다양한 부위에서), 균혈증, 기관지염, 점액낭염, 연조직염, 담낭염, 설사, 게실염, 심내막염(의심됨), 위소장염, B형 간염, 대상포진, 다리궤양, 구강 감염, 골수염, 이염, 복막염, 폐렴, 신우신염, 패혈증, 패혈성 관절염, 부비동염, 피부감염, 피부궤양, 요로감염증, 맥관염 및 상처감염이 포함되었다. 2년간의 활성 대조 임상시험에서 에타너셉트 단독 투여군, 메토트렉세이트 단독 투여군, 그리고 에타너셉트와 메토트렉세이트 병용 투여군에서의 중대한 감염 발생 비율은 유사했다. 하지만 메토트렉세이트와 에타너셉트의 병용이 감염의 가능성 증가와 관련이 있다는 것을 배제할 수는 없다.
건선성 관절염 환자 및 판상 건선 환자에 대한 24주까지의 위약 대조 임상시험에서 에타너셉트와 위약 투여군에서의 감염증 발생비율은 차이가 없었다. 에타너셉트를 투여받은 환자에게서 연조직염, 위소장염, 폐렴, 담낭염, 골수염, 위염, 충수염, 연쇄구균 근막염, 근육염, 패혈성 쇼크, 게실염 및 농양을 포함하는 중대한 감염이 나타났다. 건선성 관절염에 대한 이중 눈가림 시험 및 공개 시험에서, 1명의 환자가 중대한 감염(폐렴)을 보고하였다.
에타너셉트 사용 중에 중대하고 치명적인 감염증이 보고되었다(보고된 병원균에는 박테리아, 마이코박테리아(결핵을 포함하는), 바이러스 및 곰팡이 등이 포함된다). 침습성 진균, 기생충(프로토조아 포함), 바이러스 감염(대상포진 포함), 박테리아(리스테리아 및 레기오넬라 포함), 비정형성 마이코박테리아 감염증을 포함한 기회감염도 보고되었다. 가장 흔히 보고된 침습성 진균감염으로는 칸디다 폐포자충, 아스페르길루스 및 히스토플라스마가 있었다.
류마티스 관절염과 다른 질환(당뇨, 울혈성 심부전, 급성 또는 만성 감염증 병력자 등)을 함께 가지고 있는 환자들에서는 일부 감염증이 에타너셉트 치료 시작 후 몇 주 안에 발생하였다.
류마티스성 환자에 대한 시판 후 조사에서 바이러스, 세균, 진균, 프로토조아 등의 다양한 병원체에 의한 감염이 관찰되었다. 모든 신체기관에서 감염이 보고되었으며 에타너셉트 단독 또는 다른 면역억제제와 병용하고 있는 환자 모두에서 감염이 나타났다.
패혈증이 확인된 환자에서 에타너셉트의 사용은 사망률을 증가시킬 수 있다. 류마티스 관절염 환자들을 특정 대상으로 하지 않은 패혈증 임상시험에서 얻은 자료는 에타너셉트의 치료가 기존의 패혈증 환자들의 사망률을 증가시킬 수 있음을 제시하고 있다.
에타너셉트와 아나킨라를 최대 24주까지 복용한 환자에서 중대한 감염 발생률은 7%였다. 가장 자주 나타나는 감염은 세균성 폐렴(4건)과 연조직염(4건)이었다. 폐섬유증과 폐렴이 있는 환자 1명이 호흡부전으로 사망하였다.
판상 건선 환자에 대한 임상시험에서, 에타너셉트를 투여받은 환자에서 나타난 중대한 감염에는 연조직염, 위장염, 폐렴, 농양 및 골수염이 있었다.
(5) 심부전 환자
만성 울혈성 심부전 환자를 대상으로 한 2건의 무작위 위약 대조시험이 수행되었다. 첫 번째 시험에서 환자들은 에타너셉트 25 mg 주 2회, 에타너셉트 25 mg 주 3회 또는 위약을 투여받았다. 두 번째 시험에서 환자들은 에타너셉트 25 mg 주 1회, 에타너셉트 25 mg 주 2회 또는 위약을 투여 받았다.
첫 번째 시험 결과는 에타너셉트로 치료한 환자군이 두 가지 투여 방법에서 모두 위약군과 비교하여 사망률이 보다 높다는 사실을 제시해 주었다. 두 번째 연구 결과는 이러한 관찰결과를 보완하여 뒷받침해 주지 못하였다. 분석 결과, 에타너셉트로 치료한 심부전 환자들에서 이상결과의 발생위험 증가와 관련된 요인들은 확인되지 않았다.
(6) 자가항체
환자 채혈을 통해 여러 시점에서 자가항체에 대한 검사를 실시하였다. 항핵항체 검사(Antinuclear Antibody)를 받은 환자 중 항핵항체에 대해 새롭게 양성(≥1:40)을 나타낸 환자의 비율이 위약 투여군(5%)에 비해 에타너셉트 투여군(11%)에서 높았다. 또한 새롭게 항 이중나선 DNA 항체가 나타난 환자의 비율도 방사선면역측정법(에타너셉트 투여군-15%, 위약 투여군-4%)과 Crithidia luciliae 분석법(에타너셉트 투여군-3%, 위약 투여군-0%)에서 높게 나타났다. 에타너셉트 투여군에서의 항카디오리핀 항체 발생률은 위약 투여군에서와 유사한 정도로 증가하였다. 에타너셉트의 장기 치료시의 자가면역에 대한 영향에 대해서는 알려진 바 없다.
시판 후 조사 결과 류마티스 인자 양성인 환자를 포함한 환자에서 루푸스양 증상과 관련된 추가적인 항체 생성 및 임상적 증상 및 생검 결과 아급성 피부 루푸스 또는 원판상 루푸스와 유사한 발진이 드물게 보고되었다.
(7) 면역원성
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 또는 판상 건선 환자에게서 에타너셉트에 대한 항체를 검사하였다. TNF 수용체나 에타너셉트의 다른 단백질부분에 대한 항체는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 또는 판상 건선 성인 환자의 약 6%에서 적어도 한번은 검출되었다. 이 항체들은 모두 중화항체가 아니었다. 항체의 생성과 임상적 반응 또는 관찰된 이상사례간의 명백한 연관성은 없다. 에타너셉트를 투여받은 소아 특발성 관절염(Juvenile idiopathic arthritis) 환자에서도 성인과 유사한 결과가 나타났다. 에타너셉트의 장기간 면역원성에 대해서는 알려져 있지 않다.
상기 결과는 효소면역반응분석(ELISA)에서 에타너셉트에 대한 항체가 양성으로 나온 환자의 비율을 나타내며, 분석의 감도와 특이도에 매우 의존적이다. 이에 더하여, 분석에서 항체양성으로 관찰된 모든 발생빈도는 분석 감도, 특이도, 분석 방법, 시료 취급, 시료 채취 시기, 병용 약물, 기저 질환 등의 요인에 매우 의존적이다. 이러한 이유로, 에타너셉트에 대한 항체생성률을 다른 제품의 항체생성률과 비교하는 것은 적절하지 않다.
(8) 간질성 폐질환
효능·효과에 관계없이 에타너셉트의 대조임상시험에서, 간질성 폐질환의 이상사례 빈도는 메토트렉세이트를 병용하지 않은 에타너셉트 투여환자에서 0.06%(드물게)였다. 에타너셉트와 메토트렉세이트의 병용이 허용된 대조임상시험에서, 간질성 폐
질환의 이상사례 빈도는 0.47%(흔하지 않게)였다. 시판후 보고된 간질성 폐질환(폐렴 및 폐섬유증을 포함)에서, 일부는 치명적인 결과를 나타내었다.
(9) 간효소 상승
효능·효과에 관계없이 에타너셉트의 대조임상시험의 이중 눈가림 기간에, 간효소 상승의 이상사례 빈도는 메토트렉세이트를 병용하지 않은 에타너셉트 투여환자에서 0.54%(흔하지 않게)였다. 에타너셉트와 메토트렉세이트의 병용이 허용된 대조
임상시험의 이중 눈가림 기간에, 간효소 상승의 이상사례 빈도는 4.18%(흔하게)였다.
(10) 자가면역간염
효능·효과에 관계없이 에타너셉트의 대조임상시험에서, 자가면역간염의 이상사례 빈도는 메토트렉세이트를 병용하지 않은 에타너셉트 투여환자에서 0.02%(드물게)였다. 에타너셉트와 메토트렉세이트의 병용이 허용된 대조임상시험에서, 자가면역
간염의 이상사례 빈도는 0.24%(흔하지 않게)였다.
(11) 기타 이상사례
아래 표에 위약 대조 류마티스 관절염 시험(에타너셉트와 메토트렉세이트 병용 투여 시험 포함)에서, 위약 투여군에 비해 에타너셉트 투여군에서 더 많이 발생하였고 모든 환자의 최소 3% 이상에서 나타난 이상사례를 정리하였다. 위약 대조 판상 건선 시험에서 주사부위반응을 보고한 환자의 비율은 에타너셉트 투여군(15.5%) 보다 위약 투여군(6.4%)에서 더 낮았다.
건선 환자를 대상으로 한 시험에서 에타너셉트 투여를 중단한 이후에 건선이 악화된 중대한 이상사례는 전혀 없었다. 그러나 세 가지 중대한 이상사례를 포함하여 건선이 악화된 이상사례는 임상시험 도중에 관찰되었다. 임상시험에서 두드러기와 비전염성 간염이 소수의 환자에서 관찰되었으며, 혈관 부종이 한 환자에서 관찰되었다. 두드러기와 혈관 부종은 자발적인 시판 후 보고에서도 보고되어왔다. 건선성 관절염, 강직성 척추염, 그리고 판상 건선 환자 대상 시험에서 나타난 이상사례는 류마티스 관절염 환자 대상 임상시험에서 보고된 것과 유사하였다.
<대조 임상시험에서 이상사례가 보고된 류마티스 관절염 환자의 비율>
(메토트렉세이트를 병용 투여한 시험 포함)
| 이상사례 |
위약 대조 시험 (환자 %) |
활성약 대조 시험 (환자 %) |
| 위약 (N=152) |
엔브렐 (N=349) |
메토트렉세이트 (N=217) |
엔브렐 (N=415) |
| 주사부위 반응 |
10 |
37 |
7 |
34 |
| 감염(전체)a |
32 |
35 |
72 |
64 |
| 상기도 감염 외a |
32 |
38 |
60 |
51 |
| 상기도 감염a |
16 |
29 |
39 |
31 |
| 두통 |
13 |
17 |
27 |
24 |
| 구역 |
10 |
9 |
29 |
15 |
| 비염 |
8 |
12 |
14 |
16 |
| 어지러움 |
5 |
7 |
11 |
8 |
| 인두염 |
5 |
7 |
9 |
6 |
| 기침 |
3 |
6 |
6 |
5 |
| 무력증 |
3 |
5 |
12 |
11 |
| 복부통증 |
3 |
5 |
10 |
10 |
| 발진 |
3 |
5 |
23 |
14 |
| 말초부종 |
3 |
2 |
4 |
8 |
| 호흡장애 |
1 |
5 |
해당없음 |
해당없음 |
| 소화불량 |
1 |
4 |
10 |
11 |
| 부비동염 |
2 |
3 |
3 |
5 |
| 구토 |
- |
3 |
8 |
5 |
| 구강궤양 |
1 |
2 |
14 |
6 |
| 탈모 |
1 |
1 |
12 |
6 |
| 폐렴(메토트렉세이트 관련 폐질환) |
- |
- |
2 |
0 |
a 감염(전체)은 세 가지 위약 대조 시험 자료를 모두 포함함. 상기도 감염 외 및 상기도 감염은 이상사례와 구분하여 감염을 조사한 두 가지 위약 대조 시험(위약 N=110, 엔브렐 N=213) 자료만을 포함함.
5) 소아 특발성 관절염 환자에서 나타난 이상사례
일반적으로 소아 환자에서 이상사례의 빈도 및 유형은 성인 환자의 경우와 유사하였다. 성인의 경우와 차이점 및 특별히 고려해야할 사항은 다음과 같다.
대조 임상시험에서 이 약을 투여한 소아 특발성 관절염 환자군이 위약군보다 주사부위반응(홍반 및/또는 가려움, 통증 또는 종창)의 발생률이 유의하게 높았다. 감염은 이 약을 투여 받은 소아 환자에서 나타난 가장 흔한 이상사례이었으며, 이 약과 위약에서의 발생률은 유사하였다.
2-18세의 소아 특발성 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 나타난 감염의유형들은 일반적으로 경증에서 중등도이었고, 외래 소아 환자 집단에서 흔히 보이는 것과 일치하였다. 보고된 중증의 이상사례는 지연성 후유증 없이 치유된 무균성 수막염 증상을 수반하는 수두, 충수염, 위장염, 우울증/성격 장애, 피부 궤양, 식도염/위염, A군 연쇄구균 패혈성 쇼크, 제Ⅰ형 당뇨병, 그리고 연조직과 수술 후 상처 감염이었다.
4-17세의 소아 특발성 관절염 환자 69명 중 43명(62%)이 공개 임상시험 3개월 동안 이 약을 투여 받던 중 감염을 경험했다. 이 감염의 빈도, 중증도는 공개 연장 치료 12개월을 완료한 58명의 환자와 유사하였다.
소아 특발성 관절염 환자에서 이상사례의 유형 및 비율은 류마티스 관절염 성인 환자의 임상시험에서 나타난 것들과 유사하였고, 대부분이 경미하였다.
349명의 성인 류마티스 관절염 환자와 비교 시 몇몇 이상사례는 이 약을 3개월 투여 받은 소아 특발성 관절염 환자 69명에서 더 자주 보고되었고, 이러한 이상사례에 두통(19%, 환자 당 연간 1.7건), 구역(9%, 환자 당 연간 1.0건), 복통(19%, 환자당 연간 0.74건) 및 구토(13%, 환자 당 연간 0.74건)가 포함되었다.
시판 후 조사에서 다음과 같은 추가적인 중대한 이상사례가 소아 환자에서 보고되었다. 균혈증 농양, 시신경염, 범혈구감소증, 발작, 결핵성 관절염, 요로감염, 응고장애, 피부혈관염, 트랜스아미나제 상승. 이러한 이상사례의 빈도 및 이 약과의 인과관계는 알려지지 않았다. 소아 특발성 관절염 임상시험에서 네 건의 대식세포 활성화 증후군이 보고되었다.
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전문/일반
