| 이상반응 |
1) 임상시험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 시행되므로, 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율에 반영되지 않을 수도 있다.
이 자료는 평균 298일 동안 노출된 2,318명의 성인 환자(고혈압 환자 936명[40.4%], 제2형 당뇨 환자 309명[13.3%], BMI가 40 kg/m2 초과인 환자 808명[34.9%])를 대상으로 한 2개의 1년, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험과 2개의 2상 임상 보조 연구를 통해 이 약에 대한 노출을 반영하여 기술하였다.
흔한 이상반응 : 5% 이상, 위약에 비해 최소 1.5배 이상으로 나타나는 이상반응으로는 지각 이상, 어지러움, 미각이상, 불면증, 변비, 구강 건조 등이 있다.
이 약의 치료 환자군의 2% 이상 및 위약군에서 보다 빈번하게 보고된 이상 반응은 표 1에 나와 있다.
표 1. 1년의 치료기간 동안 환자의 2% 이상 및 위약군에서 자주 보고된 이상 반응 - 전반적인 연구 개체군 (Overall Study Population)
| 기관계 대분류(System Organ Class, SOC) 대표 용어(Preferred Term, PT) |
위약 (N=1561) % |
이 약 3.75mg/23mg (N=240) % |
이 약 7.5mg/46mg (N=498) % |
이 약 15mg/92mg (N=1580) % |
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
| 지각 이상 |
1.9 |
4.2 |
13.7 |
19.9 |
| 두통 |
9.3 |
10.4 |
7.0 |
10.6 |
| 어지러움 |
3.4 |
2.9 |
7.2 |
8.6 |
| 미각이상 |
1.1 |
1.3 |
7.4 |
9.4 |
| 감각저하 |
1.2 |
0.8 |
3.6 |
3.7 |
| 주의력 장애 |
0.6 |
0.4 |
2.0 |
3.5 |
| 정신 장애 |
|
|
|
|
| 불면증 |
4.7 |
5.0 |
5.8 |
9.4 |
| 우울증 |
2.2 |
3.3 |
2.8 |
4.3 |
| 불안 |
1.9 |
2.9 |
1.8 |
4.1 |
| 위장관계 장애 |
|
|
|
|
| 변비 |
6.1 |
7.9 |
15.1 |
16.1 |
| 구강건조 |
2.8 |
6.7 |
13.5 |
19.1 |
| 오심 |
4.4 |
5.8 |
3.6 |
7.2 |
| 설사 |
4.9 |
5.0 |
6.4 |
5.6 |
| 소화불량 |
1.7 |
2.1 |
2.2 |
2.8 |
| 위-식도 역류 질환 |
1.3 |
0.8 |
3.2 |
2.6 |
| 구강 지각 이상 |
0.3 |
0.4 |
0.6 |
2.2 |
| 전신질환 및 투여 부위 상태 |
|
|
|
|
| 피로 |
4.3 |
5.0 |
4.4 |
5.9 |
| 과민성 |
0.7 |
1.7 |
2.6 |
3.7 |
| 갈증 |
0.7 |
2.1 |
1.8 |
2.0 |
| 가슴 불편함 |
0.4 |
2.1 |
0.2 |
0.9 |
| 시각 장애 |
|
|
|
|
| 시야흐림 |
3.5 |
6.3 |
4.0 |
5.4 |
| 안통 |
1.4 |
2.1 |
2.2 |
2.2 |
| 눈 건조 |
0.8 |
0.8 |
1.4 |
2.5 |
| 심장 장애 |
|
|
|
|
| 두근거림 |
0.8 |
0.8 |
2.4 |
1.7 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
|
|
|
|
| 발진 |
2.2 |
1.7 |
2.0 |
2.6 |
| 탈모 |
0.7 |
2.1 |
2.6 |
3.7 |
| 신진 대사와 영양 장애 |
|
|
|
|
| 저칼륨혈증 |
0.4 |
0.4 |
1.4 |
2.5 |
| 식욕 감소 |
0.6 |
2.1 |
1.8 |
1.5 |
| 생식 기관 및 유방 질환 |
|
|
|
|
| 월경통 |
0.2 |
2.1 |
0.4 |
0.8 |
| 감염 |
|
|
|
|
| 상기도감염 |
12.8 |
15.8 |
12.2 |
13.5 |
| 비인두염 |
8.0 |
12.5 |
10.6 |
9.4 |
| 부비동염 |
6.3 |
7.5 |
6.8 |
7.8 |
| 기관지염 |
4.2 |
6.7 |
4.4 |
5.4 |
| 인플루엔자 |
4.4 |
7.5 |
4.6 |
4.4 |
| 요로감염 |
3.6 |
3.3 |
5.2 |
5.2 |
| 위장염 |
2.2 |
0.8 |
2.2 |
2.5 |
| 근골격계 및 결합 조직 장애 |
|
|
|
|
| 등통증 |
5.1 |
5.4 |
5.6 |
6.6 |
| 사지 통증 |
2.8 |
2.1 |
3.0 |
3.0 |
| 근육연축 |
2.2 |
2.9 |
2.8 |
2.9 |
| 근육골격통증 |
1.2 |
0.8 |
3.0 |
1.6 |
| 경부통증 |
1.3 |
1.3 |
2.2 |
1.2 |
| 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 |
|
|
|
|
| 기침 |
3.5 |
3.3 |
3.8 |
4.8 |
| 굴울혈 |
2.0 |
2.5 |
2.6 |
2.0 |
| 인후두 통증 |
2.0 |
2.5 |
1.2 |
2.3 |
| 비충혈 |
1.4 |
1.7 |
1.2 |
2.0 |
| 상해, 중독 및 시술 후 합병증 |
|
|
|
|
| 시술 후 통증 |
1.7 |
2.1 |
2.4 |
1.9 |
지각 이상/미각이상
이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg, 15mg/92mg 및 위약을 복용한 환자에서 손, 발, 얼굴 따끔거림 등의 지각 이상이 각각 4.2%, 13.7%, 19.9%, 1.9% 발생했다.
미각이상은 금속성 맛(metallic taste)으로 특징되고, 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg, 15mg/92mg 투여군에서 각각 1.3%, 7.4%, 9.4% 발생했으며, 이는 위약 투여군에서 1.1% 발생했다. 이러한 증상 대부분은 약물 치료 후 첫 12주 이내에 발생했다. 그러나 일부 환자군에서는 치료하는 동안 나중에 발생하는 것으로 보고되었다. 이 약 치료군에 해당하는 환자의 일부가 이러한 증상으로 인해 치료를 중단했다. (지각 이상의 경우 1%, 미각이상의 경우 0.6%).
기분 장애 및 수면 장애
이 약의 1년간 위약-대조임상 시험에서 기분 장애 및 수면 장애와 관련된 하나 이상의 이상반응을 보고한 환자의 비율은 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg, 15mg/92mg 용량에서 각각 15.8%, 14.5%, 20.6%이었으며, 위약의 경우 10.3%였다. 이 증상들은 수면 장애, 불안 및 우울증으로 분류되었다. 수면 장애에 대한 보고는 일반적으로 불면증의 특징을 보였고, 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg 및 15mg/92mg 용량으로 치료받은 환자군에서 각각 6.7%, 8.1%, 11.1% 발생했으며, 위약으로 치료받은 환자군의 5.8%에서 발생했다. 불안은 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg, 15mg/92mg 용량으로 치료받은 환자군에서 각각 4.6%, 4.8%, 7.9% 발생했으며, 위약으로 치료받은 환자군의 2.6%에서 발생했다. 우울증/기분 장애에 대한 보고는 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg 및 15mg/92mg 용량으로 치료받은 환자군에서 각각 5.0%, 3.8% 및 7.6% 발생했으며, 위약으로 치료받은 환자군에서 3.4% 발생했다. 이러한 증상 대부분은 약물 치료 후 첫 12주 이내에 발생했다. 그러나 일부 환자군에서는 치료 과정에서 나중에 발생하는 것으로 보고되었다. 이 약의 임상 시험에서 기분과 수면 이상반응의 전반적인 유병률은 우울증 병력이 없는 환자에 비해 우울증의 병력이 있는 환자군에서 약 2배나 높았다. 그러나 기분 및 수면 이상반응이 나타난 환자들의 비율은 이 약으로 치료를 받는 환자군과 위약으로 치료를 받은 환자군에서 비슷하게 나타났다. 우울증 관련 증상은 모든 치료군에서 우울증 과거력이 있는 환자에서 더 빈번하게 발생했다. 그러나 이러한 증상의 발생률에 대한 위약-보정된 차이(placebo-adjusted difference)는 과거 우울증 병력에 관계없이 집단 간에 일정하게 유지되었다.
인지 장애
1년간의 위약-대조임상 시험에서 1개 이상의 인지 관련 이상반응을 겪은 환자의 비율은 3.75mg/23mg 용량에서 2.1%, 7.5mg/46mg 용량에서 5.0%, 15mg/92mg 용량에서 7.6%, 위약에서 1.5% 였다. 이러한 이상반응은 주로 주의/집중력, 기억력, 언어(단어 선택) 문제였다. 이 증상들은 일반적으로 치료 첫 4주 이내에 시작되었고, 평균적으로 약 28일 이하의 기간 동안 지속되었으며, 치료를 중단하면 원상태로 회복되었다. 그러나 특정 환자의 경우 치료 후반 및 장기간동안 이 증상들을 경험했다.
실험실검사수치 이상
① 혈청 중탄산염
1년간의 위약-대조임상 시험에서 정상 범위 이하(2회 연속 방문 시 또는 최종 방문 시 21 mEq/L 미만의 수준)의 혈청 중탄산염의 지속적인 treatment-emergent(TE) 감소 발생률은 3.75mg/23mg 투여군에서 8.8%, 7.5mg/46mg 투여군에서 6.4%, 15mg/92mg 투여군에서 12.8%, 위약 투여군에서 2.1%였다. 지속적이고 현저하게 낮은 혈청 중탄산염 수치(2회 연속 방문 시 또는 최종 방문 시 17 mEq/L 미만의 수준) 발생률은 3.75mg/23mg 투여군에서 1.3%, 7.5mg/46mg 투여군에서 0.2%, 15mg/92mg 투여군에서 0.7%, 위약 투여군에서 0.1% 였다. 일반적으로 혈청 중탄산염 농도의 감소는 경도 수준(평균 1-3 mEq/L)이었고 치료 초기(4주 방문)에 발생했지만, 치료 후기에 중증 감소(severe decreases) 및 감소(decreases)가 발생하기도 했다.
② 혈청 칼륨
1년간의 위약-대조임상시험 중 지속적으로 낮은 혈청칼륨 수치(2회 연속 방문 시 또는 최종 방문 시 3.5 mEq/L 미만)의 발생률은 3.75mg/23mg 투여군에서 0.4%, 7.5mg/46mg 투여군에서 3.6%, 15mg/92mg 투여군에서 4.9%, 위약 투여군에서 1.1%였다. 지속적으로 낮은 혈청칼륨(low serum potassium)을 경험한 피험자들 중 88%는 비-칼륨보존이뇨제 (non-potassium sparing diuretic)로 치료를 받았다.
임상시험기간 동안 현저히 낮은 혈청칼륨(3 mEq/L 미만, 치료 전보다 0.5 mEq/L 이상 감소)의 발생률은 3.75mg/23mg 투여군에서 0.0%, 7.5mg/46mg 투여군에서 0.2%, 15mg/92mg 투여군에서 0.7%, 위약 투여군에서 0.0%였다. 지속적으로 현저히 낮은 혈청칼륨(3 mEq/L 미만 및 2회 연속 방문시 또는 최종 방문시 치료 전보다 0.5 mEq/L 초과 감소)의 발생률은 3.75mg/23mg 투여군에서 0.0%, 7.5mg/46mg 투여군에서 0.2%, 15mg/92mg 투여군에서 0.1%, 위약 투여군에서 0.0%였다.
저칼륨혈증은 3.75mg/23mg 투여군에서 0.4%, 7.5mg/46mg 투여군에서 1.4%, 15mg/92mg 투여군에서 2.5%, 위약 투여군에서 0.4%였다. 혈중 칼륨 감소는 3.75mg/23mg 투여군에서 0.4%, 7.5mg/46mg 투여군에서 0.4%, 15mg/92mg 투여군에서 1.0%, 위약 투여군에서 0.0%였다.
③ 혈청 크레아티닌
1년간의 위약-대조임상시험에서 기저치 대비 복용량과 관련된 증가가 나타났으며, 4주에서 8주 사이에 정점에 도달했다가 감소하였으나 1년간의 치료 기간 동안 기저치 이상으로 상승 유지되었다. 치료기간 동안 0.3 mg/dL 이상의 혈청 크레아티닌 증가가 발생할 확률은 3.75mg/23mg 투여군에서 2.1%, 7.5mg/46mg 투여군에서 7.2%, 15mg/92mg 투여군에서 8.4%, 위약 투여군에서 2.0%였다. 기저치 대비 50% 이상의 혈청 크레아티닌이 증가한 비율은 3.75mg/23mg 투여군에서 0.8%, 7.5mg/46mg 투여군에서 2.0%, 15mg/92mg 투여군에서 2.8%, 위약 투여군에서 0.6% 였다.
신석증
1년간의 위약-대조임상시험에서 신장결석증 발생률은 3.75mg/23mg 투여군에서 0.4%, 7.5mg/46mg 투여군에서 0.2%, 15mg/92mg 투여군에서 1.2%, 위약 투여군에서 0.3% 였다.
이상반응에 따른 약물 중단
1년간의 위약-대조 임상시험에서 3.75mg/23mg 투여군에서 11.6%, 7.5mg/46mg 투여군에서 11.6%, 15mg/92mg 투여군에서 17.4%, 위약 투여군에서 8.4%가 보고된 이상반응으로 인해 약물 치료를 중단했다. 치료중단을 야기한 가장 흔한 이상반응은 표 2에 나타난다.
표 2. 1% 이상에서 약물 치료 중단을 야기한 이상반응(1 year clinical trials)
| 약물치료 중단을 야기한 이상반응a |
위약 (N=1561) % |
이 약 3.75mg/23mg (N=240) % |
이 약 7.5mg/46mg (N=498) % |
이 약 15mg/92mg (N=1580) % |
| 시야흐림 |
0.5 |
2.1 |
0.8 |
0.7 |
| 두통 |
0.6 |
1.7 |
0.2 |
0.8 |
| 과민성 |
0.1 |
0.8 |
0.8 |
1.1 |
| 어지러움 |
0.2 |
0.4 |
1.2 |
0.8 |
| 지각 이상 |
0.0 |
0.4 |
1.0 |
1.1 |
| 불면 |
0.4 |
0.0 |
0.4 |
1.6 |
| 우울증 |
0.2 |
0.0 |
0.8 |
1.3 |
| 불안 |
0.3 |
0.0 |
0.2 |
1.1 |
| a 치료군 중 어느 하나에서라도1% 이상의 환자가 치료를 중단한 경우 |
2) 시판후조사
미국에서 이 약의 성분인 펜터민과 토피라메이트의 시판후 사용에 대하여 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 이러한 이상반응은 인구수를 특정하기 어려운 모집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에 발생 빈도를 정확하게 예측하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
큐시미아
정신 장애 : 자살 생각, 자살 행동
안과 질환 : 급성폐쇄각녹내장, 안압 상승
펜터민
알레르기 이상반응 : 두드러기
심혈관 이상반응 : 혈압 상승, 허혈성 사건
중추 신경계 이상반응 : 다행감, 정신증, 진전
생식 이상반응 : 성욕의 변화, 발기부전
토피라메이트
피부질환 : 수포 피부 반응(다형 홍반, 스티븐존슨 증후군, 독성표피괴사용해 포함), 천포창
위장 장애 : 췌장염
간 질환 : 간 실조(사망자 포함), 간염
대사 장애 : 고암모니아혈증, 저체온증
안과 질환 : 황반증
|
전문/일반
