| 이상반응 |
(1) 텔미사르탄/암로디핀/클로르탈리돈 복합제
이 약에 대한 안전성은 텔미사르탄/암로디핀 복합제에 적절히 반응하지 않는 본태성 고혈압 환자 381명을 대상으로 ‘텔미사르탄/암로디핀/클로르탈리돈 병용투여(40/5/12.5밀리그램 2주 투여 후 80/5/25 밀리그램 6주 투여, 192명) 또는 텔미사르탄/암로디핀 복합제(40/5밀리그램 2주 투여 후 80/5 밀리그램 6주 투여, 189명)를 투여한 무작위배정, 이중눈가림 임상시험에서 평가되었다. 텔미사르탄/암로디핀/클로르탈리돈 병용투여군 및 텔미사르탄/암로디핀 복합제군의 이상반응 발생률은 각각 15.6%(30/192명) 및 9.5%(18/189명)이었다. 가장 흔한 이상반응은 어지러움(기립성 어지러움 포함)으로 텔미사르탄/암로디핀/클로르탈리돈 병용투여군 및 텔미사르탄/암로디핀 복합제군에서 각각 6.3% 및 2.1% 로 발생하였다.
임상시험 중 인과관계와 상관없이 1% 이상 보고된 이상반응을 표1에 나타내었다.
표1. 임상시험 중 1% 이상 보고된 이상반응, 환자수(%)
| 기관 |
이상반응 |
이 약 투여군 (n=192) |
텔미사르탄과 암로디핀 복합제 투여군(n=189) |
| 신경계 |
어지러움 |
11(5.7) |
4(2.1) |
| 대사 및 영양이상 |
이상지질혈증 |
0(0.0) |
2(1.1) |
| 근골격계 및 결합조직 |
요통 |
0(0.0) |
2(1.1) |
| 피부 및 피하조직 |
발진 |
2(1.0) |
0(0.0) |
임상시험 중 이 약 또는 텔미사르탄/암로디핀 복합제 투여와 관련이 있다고 보고된 약물관련 이상반응을 표2에 나타내었다.
표2. 임상시험중 보고된 약물이상반응, 환자수(%)
| 기관 |
약물이상반응 |
이 약 투여군(n=192) |
텔미사르탄과 암로디핀 복합제 투여군(n=189) |
| 신경계 |
어지러움 |
11(5.7) |
4(2.1) |
| 기립성 어지러움 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 두통 |
1(0.5) |
1(0.5) |
| 지각감퇴 |
0(0.0) |
1(0.5) |
| 위장관계 |
복부통증 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 항문출혈 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 구역 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 출혈성 위염 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 변비 |
0(0.0) |
1(0.5) |
| 눈 |
망막출혈 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 시각이상 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 전신 및 투여부위 상태 |
흉부 불편감 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 흉통 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 무기력 |
0(0.0) |
1(0.5) |
| 대사 및 영양이상 |
저칼륨혈증 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 저나트륨혈증 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 이상지질혈증 |
0(0.0) |
2(1.1) |
| 감염 |
치은염 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 양성, 악성 및 명시되지 않은 신생물 (낭포 및 용종 포함) |
위장관 점막하 종양 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 정신계 |
불면증 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 |
호흡곤란 |
1(0.5) |
1(0.5) |
| 피부 및 피하조직 |
발진 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 혈관계 |
저혈압 |
1(0.5) |
0(0.0) |
| 상처, 중독 및 시술시 합병증 |
이물 |
0(0.0) |
1(0.5) |
| 근골격계 및 결합조직 |
근골격 경직 |
0(0.0) |
1(0.5) |
임상 실험실 검사결과에서 기저 시점에는 정상이었으나, 임상시험용의약품 투여 후 임상적으로 유의한 비정상이 관찰된 항목은 다음과 같다.
텔미사르탄/암로디핀/클로르탈리돈 병용투여군: 나트륨, 칼륨, 요산 각 1건
텔미사르탄/암로디핀 복합제군: ALT, AST, 크레아틴키나제(CK), 포도당, 중성지방(TG) 각 1건
(2) 텔미사르탄과 암로디핀 복합제
① 임상시험
텔미사르탄과 암로디핀의 병용투여는 1,200명 이상의 고혈압 환자들에서 그 안전성이 평가되었다. 이 환자들 중 320명은 6개월 이상 이들 약물에 노출되었으며 120명은 1년 이상 노출되었다. 이상반응은 전반적으로 경증으로 일시적으로 발현되었으며, 치료 중단이 필요한 경우는 드물었다.
위약 대조 요인 설계 임상 시험에서 2% 이상 발생한 이상반응으로, 위약군(n=46)에 비해 암로디핀/텔미사르탄 투여군(n=789)에서 더 높은 빈도로 발생한 이상반응은 다음과 같다.
표 3. 2% 이상 발현되었으며, 위약보다 발현율이 높은 이상반응
| |
암로디핀/텔미사르탄병용투여군(n=789) |
위약군(n=46) |
| 말초부종 |
4.8% |
0.0% |
| 어지러움 |
3.0% |
2.2% |
| 기립성 저혈압* |
6.3% |
4.3% |
| 요통 |
2.2% |
0% |
*기립성 저혈압: 이완기 혈압 > 10 mmHg 감소 및/또는 수축기 혈압> 20 mmHg 감소
또한 이 약을 투여받은 환자에서 1% 이상 발현된 다른 이상반응으로는 어지러움 (2.0% vs 2.2%, 위약 대비) 및 두통 (1.4% vs 4.3%, 위약 대비)이 있었다.
동 임상 시험에서 이 약을 투여받은 모든 치료 환자군의 2.2% 및 위약으로 투여받은 환자군의 4.3%에서 이상 반응으로 인해 임상 시험을 중단하였다. 이 약의 치료를 중단하게 된 가장 흔한 이유는 말초부종, 어지러움 및 저혈압 (각각 0.5% 이하)이었다.
② 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 610명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.28%(20/610명, 총 20건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 0.49%(3/610명, 총 3건)로 간세포암종, 뇌경색, 울혈성심부전 각 0.16%(1/610명, 1건)로 보고되었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 0.16%(1/610명, 총 1건)로 울혈성심부전 0.16%(1/610명, 1건)가 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.31%(8/610명, 총 8건)로 보고되었으며, 간세포암종, 근육골격통증, 뇌경색, 목통증, 비인두염, 상복부불쾌감, 상복부 통증, 체위성어지럼증 각 0.16%(1/610명, 1건)로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.33%(2/610명, 총 2건)로 상복부불쾌감, 체위성어지럼증 각 0.16%(1/610명, 1건)가 보고되었다.
(3) 개개 주성분에 대한 추가정보
비록 이 약을 투여한 임상시험에서 관찰되지 않았더라도, 이 약 복용 시 개개의 주성분에 대하여 보고된 이상반응이 나타날 수 있다.
1) 텔미사르탄
① 임상시험
위약대조 임상시험에서 텔미사르탄을 투여한 환자에서 1% 이상 나타났으며 위약 투여환자보다 더 빈번하게 발현된 이상반응은 다음과 같다.
표 4. 1% 이상 발현되었으며, 위약보다 발현율이 높은 이상반응
| |
텔미사르탄 투여군(n=1,455) |
위약군(n=380) |
| 상기도 감염 |
7% |
6% |
| 요통 |
3% |
1% |
| 부비동염 |
3% |
2% |
| 설사 |
3% |
2% |
| 인후염 |
1% |
0% |
또한 텔미사르탄을 투여받은 환자에서 1% 이상 발현된 다른 이상반응 중 위약군과 유사한 빈도로 발생한 이상 반응은 인플루엔자 양 증후, 소화불량, 근육통, 요로감염, 복통, 두통, 어지러움, 통증, 피로, 기침, 고혈압, 흉통, 구역 및 말초부종이었다.
이외에도 추가적으로 보고된 이상반응 (0.3% 초과 발현)은 다음과 같다.
- 자율신경계 : 발기부전, 땀분비 증가, 홍조
- 전신 : 알레르기, 발열, 다리 통증, 권태감
- 심혈관 : 두근거림, 의존성 부종, 협심증, 빠른 맥, 다리부종, 비정상적인 ECG
- 중추신경계 : 불면증, 졸림, 편두통, 현기증, 감각이상, 불수의근 수축, 감각저하
- 위장관 : 방귀, 변비, 위염, 구토, 구강건조, 치질, 위장염, 장염, 위식도 역류, 치통, 비특정 위장관질환
- 대사성 : 통풍, 고콜레스테롤혈증, 당뇨
- 근골격계 : 관절염, 관절통, 다리 저림
- 정신계 : 불안, 우울, 신경과민
- 내성기전 : 감염, 진균감염, 농양, 중이염
- 호흡계 : 천식, 기관지염, 비염, 호흡곤란, 코출혈
- 피부 : 피부염, 발진, 습진, 가려움증
- 비뇨기계 : 잦은 배뇨, 방광염
- 혈관계 : 뇌혈관질환,
- 특수 감각 : 시각 이상, 결막염, 귀울림, 귀의 통증
초기 임상시험 도중 혈관 부종이 1건 보고되었다.
위약 대조 임상시험에서 다음과 같은 실험실적 검사치 이상이 보고되었다.
- 헤모글로빈 : 2g/dL 이상 감소한 환자가 텔미사르탄 투여군에서 0.8%, 위약군에서 0.3% 보고되었다. 빈혈로 인한 투여를 중단한 환자는 없었다.
- 크레아티닌 : 0.5 mg/dL 이상 증가한 환자가 텔미사르탄 투여군에서 0.4%, 위약군에서 0.3% 보고되었다. 텔미사르탄 투여군 중 1명의 피험자가 크레아티닌 및 혈중 요소질소(blood urea nitrogen, BUN)의 증가로 투여를 중단하였다.
- 간효소 : 텔미사르탄 투여군 중 일부 환자에서 간수치 상승이 보고되었다. 현저한 수치 상승은 위약군에서 더 높은 빈도로 발생하였다. 텔미사르탄 투여 환자 중 간기능 이상으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.
추가적인 안전성 정보는 텔미사르탄 단일제 허가사항을 참조한다.
② 시판 후 사용경험
텔미사르탄의 시판 후 사용경험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
- 가장 흔히 자발적으로 보고된 이상반응은 두통, 어지럼증, 무력증, 기침, 구역, 피로, 쇠약, 부종, 안면 부종, 하지 부종, 혈관부종(치명적 결과 수반), 가려움증, 과민반응, 발한 증가, 홍반, 흉통, 심방세동, 울혈성 심부전, 심근경색, 혈압 상승, 고혈압 악화, 저혈압 (기립성 저혈압 포함), 고칼륨혈증, 저혈당(당뇨 환자에서), 실신, 소화불량, 설사, 통증, 요로 감염, 발기 부전, 요통, 복통, 근육 경련 (다리 경련 포함), 근육통, 서맥, 호산구증가증, 혈소판감소증, 요산 증가, 간기능 이상 및 간질환*, 급성 신부전을 포함하는 신장애, 빈혈, CPK 상승, 아나필락시 반응, 힘줄 통증 (건염 및 건초염 포함)이었다. 텔미사르탄을 포함하는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 투여 받고 있는 환자들에서 드물게 횡문근융해증이 보고된 바 있다.
* 텔미사르탄의 간기능 이상 및 간질환 시판 후 이상반응은 이러한 이상반응이 발현될 것으로 예상되는 일본 환자에서 대부분 발생하였다.
2) 암로디핀
① 임상시험
가장 일반적으로 보고된 이상반응은 두통 및 부종이다. 용량의존적으로 보고된 이상반응 발현율은 다음과 같다.
표 5. 용량의존적으로 보고된 이상반응 발현율
| 이상반응 |
암로디핀 2.5mg (n=275) |
암로디핀 5.0mg (n=296) |
암로디핀 10.0mg (n=268) |
위약 (n=520) |
| 부종 |
1.8% |
3.0% |
10.8% |
0.6% |
| 어지러움 |
1.1% |
3.4% |
3.4% |
1.5% |
| 홍조 |
0.7% |
1.4% |
2.6% |
0.0% |
| 두근거림 |
0.7% |
1.4% |
4.5% |
0.6% |
또한 위약대조 임상시험에서 암로디핀을 투여받은 환자에서 1% 이상 발현된 다른 이상반응은 다음과 같다.
표 6. 위약대조 임상시험에서 1% 이상 발현된 이상반응
| 이상반응 |
암로디핀 투여군(n=1,730) |
위약군(n=1,250) |
| 두통 |
7.3% |
7.8% |
| 피로 |
4.5% |
2.8% |
| 구역 |
2.9% |
1.9% |
| 복통 |
1.6% |
0.3% |
| 졸림 |
1.4% |
0.6% |
이외에도 추가적으로 보고된 이상반응 (0.1% ~ 1% 발현)은 다음과 같다.
- 심혈관계 : 부정맥 (심실성 빈맥 및 심방세동 포함), 서맥, 흉통, 말초허혈, 실신, 체위성 저혈압, 혈관염
- 중추 및 말초 신경계 : 말초신경병증, 감각이상, 떨림, 현기증
- 위장관 : 식욕부진, 변비, 소화불량, 삼킴곤란, 설사, 방귀, 췌장염, 구토, 치은증식
- 전신 : 알레르기 반응, 무력증, 요통, 작열감(hot flush), 권태감, 통증, 경직, 체중증가, 체중감소
- 근골격계 : 관절통, 관절증, 근육경련, 근육통
- 정신계 : 성기능 부전(남성 및 여성), 불면증, 신경과민, 우울, 비정상적인 꿈, 불안, 이인증
- 호흡기계 : 호흡곤란, 코출혈
- 피부 및 부속기관 : 혈관부종, 다형성 홍반, 가려움증, 발진, 홍반성 발진, 반구진성 발진
- 특수 감각 : 시각 이상, 결막염, 복시, 안구 통증, 귀울림
- 비뇨기계 : 잦은 배뇨, 배뇨 장애, 야뇨증
- 자율신경계 : 구강 건조, 땀분비 증가
- 대사 및 영양 : 고혈당, 갈증
- 혈액 : 백혈구 감소증, 자색반증, 혈소판 감소증
임상시험에서 암로디핀 투여와 연관된, 임상적으로 유의한 실험실적 검사 이상은 관찰되지 않았다.
암로디핀 투여 환자에서 0.1% 이하의 빈도로 보고된 다른 이상반응들은 다음과 같다. ; 심부전, 맥박 불규칙, 주기외 수축, 피부 탈색, 가려움증, 피부 건조, 탈모, 피부염, 근육 약화, 단일 수축, 조화운동불능, 과다근육긴장증, 편두통, 냉습피부, 무감동증, 초조, 기억상실, 위염, 식욕 증가, 묽은
변, 비염, 배뇨 장애, 다뇨증, 이상 후각, 미각 도착, 비정상적인 안구 조절, 눈마름증
추가적인 안전성 정보는 암로디핀 단일제 허가사항을 참조한다
② 시판 후 사용경험
암로디핀의 시판 후 사용경험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
- 여성형 유방증이 드물게 보고되었으며 약과의 인과관계는 불확실하다. 황달 및 간효소 수치 상승 (대부분 쓸개즙 정체 또는 간염과 함께 나타남)이 암로디핀의 사용과 관련하여 보고되었으며 몇몇 사례는 입원이 필요할 정도로 중증이었다. 백혈구 감소증, 혼란상태, 박리성 피부염, 스티븐스-존슨 증후군, 광과민 반응, 독성표피괴사용해가 보고되었다 (빈도 불명).
3) 클로르탈리돈
- 중대한 이상반응 : 재생불량성 빈혈, 괴사성 혈관염, 폐수종, 췌장염, 무과립구증, 급성신부전(간질성신염 등)이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다(빈도불명). 히드로클로로티아지드 등 유사화합물에 있어 독성표피괴사용해(리엘증후군)가 보고되었다. 이러한 이상반응이 나타나는 경우 투약을 중지하고 적절한 처치를 한다.
- 전해질과 대사 : 매우 자주 주로 고용량에서의 저칼륨혈증, 고요산혈증, 혈액내 지질의 증가, 자주 저나트륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈당증, 때때로 통풍. 드물게 고칼슘혈증, 당뇨, 당뇨성 대사상태의 악화, 매우 드물게 저염소혈증성 알칼리증이 나타날 수 있다.
- 피부 : 자주 두드러기, 피부발적, 드물게 광민감반응이 나타날 수 있다.
- 간 : 드물게 간내의 쓸개즙정체 또는 황달이 나타날 수 있다.
- 심혈관계 : 자주 기립저혈압, 드물게 심부정맥, 심계항진
- 중추신경계 : 자주 어지럼, 드물게 지각이상, 두통, 우울증, 두중감이 나타날 수 있다.
- 위장관계 : 자주 식욕부진, 경미한 위장관계곤란, 드물게 경증의 구역 및 구토, 위통, 변비, 설사, 매우 드물게 췌장염이 나타날 수 있다.
- 혈액 : 드물게 혈소판감소증, 백혈구감소증, 무과립증, 호산구증가증, 자반이 나타날 수 있다.
- 눈 : 시력이상, 황시증이 나타날 수 있다.
- 기타 : 자주 발기부전, 드물게 특이적 폐부종(호흡기계 이상), 알레르기성 장관신염, 권태감, 탈력감이 나타날 수 있다.
(*발현빈도: 매우 드물게 ＜ 0.01 %, 0.01 % ≤ 드물게 ＜ 0.1 %, 0.1% ≤ 때때로 ＜ 1 %, 1 % ≤ 자주 ＜ 10 %, 매우 자주 ≥ 10 %)
|
전문/일반
