|
1) 다음의 주요 이상반응이 ‘2) 치료적 확증 임상시험에서의 경험’ 중 “(4) 주요 이상반응” 항에 자세히 설명되어 있다(‘3. 일반적 주의’항 참조)
• 혈소판 감소증
• 소화기계
• 말초신경병증
• 말초부종
• 피부계
• 간독성
2) 치료적 확증 임상 시험에서의 경험
임상 시험들은 다양한 조건에 따라 실시되므로, 한 가지 약물의 임상 시험들에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수는 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.
(1) 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자의 치료에 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
이 약의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 시험의 안전성 모집단은 재발성 및/또는 불응성 다발골수종 환자 720명으로, 이들은 익사조밉을 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용하여 투여하거나 (익사조밉요법군 361명), 위약을 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용하여 투여하였다 (위약요법군 359명).
익사조밉요법군에서 가장 흔하게 보고된(위약요법군에 비해 5% 이상 차이를 나타내는 20%이상) 이상반응은 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 설사, 변비, 말초 신경병증, 오심, 말초 부종, 발진, 구토, 기관지염이었다. 익사조밉요법군에서 환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 혈소판 감소증 (2%), 설사 (3%) 및 기관지염 (2%) 이었다. 말초신경병증이 보고된 환자의 4%, 설사가 보고된 환자의 3%, 혈소판 감소증이 보고된 환자의 2%에서 3가지 약물 중 한 가지 이상을 영구적으로 중단하였다. 이상반응으로 인한 이 약을 영구적으로 중단한 환자는 10%였다.
표 1은 환자의 5% 이상에서 발생하고, 익사조밉요법군과 위약요법군 간에 5% 이상 차이가 있는 비혈액학적 이상 반응을 요약한 것이다.
표1. 환자의 5% 이상에서 발생하고, 익사조밉요법군과 위약요법군 간에 5% 이상의 차이를 나타내는 비혈액학적 이상반응(전체, 3등급 및 4등급)-TOURMALINE-MM1
| |
익사조밉 + 레날리도마이드+덱사메타손 (361명) |
위약 + 레날리도마이드+덱사메타손 (359명) |
| 기관계 |
% |
% |
| 전체등급 |
3등급 |
4등급 |
전체등급 |
3등급 |
4등급 |
| 소화기계 |
| 설사 |
52 |
10 |
0 |
43 |
3 |
0 |
| 변비 |
35 |
＜1 |
0 |
28 |
＜1 |
0 |
| 오심 |
32 |
2 |
0 |
23 |
0 |
0 |
| 구토 |
26 |
1 |
0 |
13 |
＜1 |
0 |
| 신경계 |
| 말초신경병증† |
32 |
2 |
0 |
24 |
2 |
0 |
| 근골격계 및 결합조직 |
| 등허리 통증* |
27 |
＜1 |
0 |
24 |
3 |
0 |
| 감염 및 전염 |
| 상기도 감염* |
27 |
1 |
0 |
23 |
1 |
0 |
| 기관지염 |
22 |
2 |
0 |
17 |
2 |
<1 |
| 피부 및 피하조직 |
| 발진† |
27 |
3 |
0 |
16 |
2 |
0 |
| 전신 및 투여부위 이상 |
| 말초부종 |
27 |
2 |
0 |
21 |
1 |
0 |
*최종 분석 시점에, 해당 이상반응은 두 군 간에 5% 이상의 차이를 나타내는 기준을 충족하지 않았다.
†preferred terms으로 나타냄
아래의 표 2는 이상반응 및 실험실 검사 자료로부터 통합된 이상반응 정보이다.
표2. 혈소판 감소증 및 호중구 감소증- TOURMALINE-MM1
| |
익사조밉 + 레날리도마이드+덱사메타손 (361명) |
위약 + 레날리도마이드+덱사메타손 (359명) |
| % |
% |
| |
전체 등급 |
3-4등급 |
전체 등급 |
3-4 등급 |
| 혈소판 감소증 |
85 |
30 |
67 |
14 |
| 호중구 감소증 |
74 |
34 |
70 |
37 |
대상포진
대상포진은 익사조밉요법군 환자에서 6%, 위약요법 환자에서 3%로 보고되었다. 의사 재량에 따라 항바이러스 백신 예방이 허용되었다. 항바이러스 백신 예방을 받은 익사조밉요법군 환자에서 대상포진 감염 발생률(1%)은 받지 않은 환자군(10%)에 비해 더 낮았다.
눈의 이상
눈의 이상은 많은 다양한 이상반응 용어로 보고되었으나, 통합하였을 때 그 빈도는 익사조밉요법군 환자에서 38% 이었다. 가장 흔한 이상반응은 백내장(15%), 결막염(9%),흐릿한 시야 (7%) 및 안구건조(6%) 이었다.
(2) 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
이 약의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 시험의 안전성 모집단은 자가조혈모세포 이식 이후의 다발골수종 환자 653명으로, 이들은 익사조밉을 투여하거나(익사조밉군 394명), 위약을 투여하였다(위약군 259명).
유지요법에서 익사조밉군과 위약군에서 가장 흔하게 보고된(20% 이상) 이상반응은 오심(익사조밉군 39%, 위약군 15%), 설사(익사조밉군 35%, 위약군 24%), 구토(익사조밉군 27%, 위약군 11%), 상기도감염(익사조밉군 26%, 위약군 21%), 관절통 (익사조밉군 22%, 위약군 12%)과 발진(익사조밉군 21%, 위약군 14%)이었다. 환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 폐렴 (6%) 이었다. 이상반응으로 인해 익사조밉을 중단한 환자는 1% 미만이었다.
표 3 에는 보고된 이상반응이 신체기관 및 빈도 별로 요약되어 있으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알려지지 않음(활용가능한 자료로부터 추정이 불가능함)으로 구분하였다.
표 3. 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법의 익사조밉군 환자에서 발생한 이상반응(전체, 3등급 및 4등급)- TOURMALINE-MM3
| 기관계 |
전체등급 |
3등급 |
4등급 |
| 감염 및 전염 |
|
|
|
| 상기도감염 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
|
| 폐렴 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 대상포진 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
|
| 혈액 및 림프계 |
|
|
|
| 혈소판 감소증1 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하게 |
| 신경계 |
|
|
|
| 말초신경병증2 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
|
| 소화기계 |
|
|
|
| 설사 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
|
| 오심 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
|
| 구토 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
|
| 피부 및 피하조직 |
|
|
|
| 발진3 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
|
| 근골격계 및 결합조직 |
|
|
|
| 관절통 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
|
| 전신 및 투여부위 이상 |
|
|
|
| 말초부종 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
|
* 이 표는 시험군의 5% 이상에서 발생하고 위약군과 5% 이상 발생률의 차이가 있는 이상반응과, 시험군의 발생빈도와 관계없이 중대한 이상반응 또는 3등급 이상의 이상반응이 보고되었고 위약군과 2% 이상 발생률의 차이가 있는 이상반응을 요약한 것이다.
1 PT term 중 혈소판감소증(thrombocytopenia), 혈소판수 감소(platelet count decreased) 포함
2 PT term 중 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 말초감각신경병증(peripheral sensory neuropathy), 말초운동신경병증(peripheral motor neuropathy), 말초감각운동신경병증(peripheral sensorimotor neuropathy) 포함
3 기타 분류되지 않는 발진 (HLT rashes, eruptions and exanthems)
(3) 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자를 대상으로 실시한 임상시험(TOURMALINE-MM4)의 안전성 모집단은 702명으로, 이들은 익사조밉을 투여하거나(익사조밉군 426명), 위약을 투여하였다(위약군 276명)
유지요법에서 익사조밉군과 위약군에서 가장 흔하게 보고된(20% 이상) 이상반응은 오심(익사조밉군 27%, 위약군 8%), 구토(익사조밉군 24%, 위약군 4%), 설사(익사조밉군 23%, 위약군 12%) 였다. 환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 폐렴 (4%)이었다. 이상반응으로 인해 익사조밉을 중단한 환자는 1% 미만이었다.
표 4. 자가 조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법의 익사조밉군 환자에서 발생한 이상반응(전체, 3등급 및 4등급)- TOURMALINE-MM4
| 기관계 |
전체등급 |
3등급 |
4등급 |
| 감염 및 전염 |
|
|
|
| 상기도감염 |
매우 흔하게 |
흔하게 않게 |
|
| 폐렴 |
흔하게 |
흔하게 |
|
| 대상포진 |
흔하게 |
흔하게 않게 |
|
| 혈액 및 림프계 |
|
|
|
| 혈소판 감소증1 |
흔하게 |
흔하게 |
|
| 신경계 |
|
|
|
| 말초신경병증2 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
|
| 소화기계 |
|
|
|
| 설사 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
|
| 오심 |
매우 흔하게 |
흔하게 않게 |
|
| 구토 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
|
| 피부 및 피하조직 |
|
|
|
| 발진3 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
|
| 근골격계 및 결합조직 |
|
|
|
| 관절통 |
매우 흔하게 |
흔하게 않게 |
|
| 전신 및 투여부위 이상 |
|
|
|
| 말초부종 |
흔하게 |
|
|
* 이 표는 시험군의 5% 이상에서 발생하고 위약군과 5% 이상 발생률의 차이가 있는 이상반응과, 시험군의 발생빈도와 관계없이 중대한 이상반응 또는 3등급 이상의 이상반응이 보고되었고 위약군과 2% 이상 발생률의 차이가 있는 이상반응을 요약한 것이다.
1 PT term 중 혈소판감소증(thrombocytopenia), 혈소판수 감소(platelet count decreased) 포함
2 PT term 중 말초 신경병증(neuropathy peripheral), 말초감각신경병증(peripheral sensory neuropathy), 말초감각운동신경병증(Peripheral sensorimotor neuropathy) 포함
3 기타 분류되지 않는 발진(HLT rashes, eruptions and exanthems)
(4) 주요 이상반응
① 혈소판 감소증
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
익사조밉요법을 받은 환자의 17%에서 3등급의 혈소판 감소증이 보고되었고, 익사조밉요법을 받은 환자의 13%에서 4등급의 혈소판 감소증이 보고되었다. 혈소판 수혈을 받은 비율은 익사조밉요법군에서 10%, 위약요법군에서 7%였다.
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
3등급의 혈소판 감소증은 익사조밉군 환자의 4%에서 보고된 반면, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다. 4등급의 혈소판 감소증은 익사조밉군 환자의 1%, 위약군 환자에서 1%미만으로 나타났다. 혈소판 감소증의 중대한 이상반응은 익사조밉군 및 위약군 환자의 1%미만에서 보고되었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
3등급의 혈소판 감소증은 익사조밉군 환자의 2%에서 보고된 반면, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다. 익사조밉군과 위약군 모두 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
② 소화기계
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
설사가 익사조밉요법군 환자의 52%에서 보고되었고, 위약요법군 환자의 43%에서 보고되었으며, 변비는 각각 35%와 28%, 오심은 32%와 23%, 구토는 26%와 13%에서 각각 보고되었다. 설사로 인해 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 익사조밉요법군의 3%, 위약요법군의 2% 이었다.
③ 말초신경병증
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
말초 신경병증 이상반응의 대부분은 1등급(익사조밉요법군에서 18%, 위약요법군에서 16%) 및 2등급 (익사조밉요법군에서 11%, 위약요법군에서 6%)이었다. 3등급의 말초 신경병증 이상반응은 두 요법 모두 2%에서 보고되었고, 4등급 또는 중대한 이상반응은 없었다.
가장 흔하게 보고된 이상반응은 말초 감각 신경병증으로(익사조밉요법군 및 위약요법군에서 각각 24%와 17%), 말초 운동 신경병증은 어떤 요법에서도 흔하게 보고되지 않았다(<1%). 말초 신경병증으로 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 익사조밉요법군의 4%, 위약요법군의 1% 미만이었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
3등급의 말초 신경병증 이상반응은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다. 익사조밉군 및 위약군 모두 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 상세 불명의 말초 신경병증(익사조밉군 및 위약군에서 각각 10%와 8%)이었다. 말초 운동 신경병증은 익사조밉군 환자에서는 보고되지 않았고, 위약군 환자의 1%미만에서 보고되었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
3등급의 말초 신경병증 이상반응은 익사조밉군 환자의 2%에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다. 익사조밉군 및 위약군 모두 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 말초 감각 신경병증으로(익사조밉군 및 위약군에서 각각 15%와 9%)이었다. 말초 운동 신경병증은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
④ 말초부종
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
말초 부종은 익사조밉투여군 및 위약요법군 환자의 27% 및 21%에서 각각 보고되었다. 말초 부종 이상반응의 대부분은 1등급(익사조밉요법군 17%, 위약요법군 14%) 및 2등급(익사조밉요법군 7%, 위약요법군 6%)이었다.
3등급의 말초 부종은 익사조밉요법군 및 위약요법군 환자의 2%와 1%에서 각각 보고되었다. 말초부종으로 세가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 두 요법 모두에서 1% 미만이었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
3등급의 말초 부종은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다. 익사조밉군 및 위약군 모두 중대한 이상반응을 보고되지 않았다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
익사조밉군 및 위약군 모두 말초 부종의 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
⑤ 피부계
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
발진은 익사조밉요법군의 27%, 위약요법군의 16%에서 보고되었다. 발진 이상반응의 대부분은 1등급(익사조밉요법군에서 15%, 위약요법군에서 9%) 또는 2등급(익사조밉요법군에서 9%, 위약요법군에서 4%)이었다. 3등급의 발진은 익사조밉요법군 환자의 3%, 위약요법군 환자의 2%에서 보고되었다. 중대한 이상반응으로 보고된 발진은 익사조밉요법군에서 1%미만으로 보고되었다. 두 군에서 보고된 가장 흔한 형태의 발진은 반구진 발진 및 반점성 발진이었다. 발진으로 인해 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 두 군 모두에서 1% 미만이었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
익사조밉군 및 위약군에서 보고된 가장 흔한 형태의 발진은 반구진 발진 및 반점성 발진이었다. 3등급의 발진은 익사조밉군 환자의 1%에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다. 중대한 이상반응은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
익사조밉군 및 위약군에서 보고된 가장 흔한 형태의 발진은 반구진 발진 및 반점성 발진이었다. 3등급의 발진은 익사조밉군 환자의 2%에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다. 중대한 이상반응은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
⑥ 간독성
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
약물로 유도된 간손상, 간세포 손상, 지방간, 간 담즙울체 및 간 독성은 익사조밉요법군에서 각각 1%미만으로 보고되었다. 간독성은 익사조밉요법군의 10%, 위약요법군의 9%에서 보고되었다.
⑦ 폐렴
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
3등급의 폐렴은 익사조밉군 환자의 6%, 위약군 환자의 4%에서 보고되었다. 4등급의 폐렴은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군에서는 보고되지 않았다. 중대한 이상반응은 익사조밉군 환자의 6%, 위약군 환자의 4%에서 보고되었다. 익사조밉군에서 치명적인 폐렴 한 건이 발생하였다. 폐렴을 포함한 감염과 연관되어 흔하게 발생하는 발열은 익사조밉군 및 위약군 환자의 각각 21%와 15%에서 보고되었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
3등급의 폐렴은 익사조밉군 환자의 4%, 위약군 환자의 1%에서 보고되었다. 중대한 이상반응은 익사조밉군 환자의 4%, 위약군 환자의 1%미만에서 보고되었다. 폐렴을 포함한 감염과 연관되어 흔하게 발생하는 발열은 익사조밉군 및 위약군 환자의 각각 11%와 5%에서 보고되었다.
3) 무작위 배정 대조 시험 외에서 보고된 이상반응
다음의 중대한 이상반응은 이 약을 투여한 환자에서 각각 1%미만의 빈도로 보고되었다: 급성 열성 호중구성 피부질환(Sweet증후군), 스티븐스존슨 신드롬, 횡단성 척수염, 가역적 후두부 뇌병증 증후군, 종양 용해 증후군, 혈전성 혈소판 감소성 자반증
4) 시판 후 경험에서 보고된 이상반응
시판 후 경험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다. 해당 이상반응은 불특정 연구에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 신뢰성 있게 빈도를 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
- 혈액 및 림프계 장애: 혈전성 미세 혈관 병증
- 피부 및 피하 조직 장애 : 스티븐스존슨 신드롬, 독성 표피 괴사 용해
- 면역계 장애: 아나필락시스 반응, 혈관 부종
5) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 6년 11개월 동안 186명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 80.11%(149/186명, 총 418건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
중대한 약물이상반응 7.53%(14/186명, 17건) |
예상하지 못한 약물이상반응 29.57%(55/186명, 75건) |
| 흔하게 (1~10% 미만) |
각종 위장관 장애 |
설사 |
상복부의 불편감 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
발열성 중성구 감소증 |
빈혈, 발열성 중성구 감소증 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
- |
무력증, 피로, 부종 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
- |
소양증 |
| 각종 신경계 장애 |
- |
지각 이상 |
| 대사 및 영양 장애 |
- |
식욕 감소, 섭식 저하 |
| 각종 정신 장애 |
- |
불면 |
| 각종 혈관 장애 |
- |
안면의 홍조 |
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) |
감염 및 기생충 감염 |
폐렴, COVID-19 폐렴, 위장염, 패혈증 |
위장염, 패혈증 |
| 각종 위장관 장애 |
구토 |
소화 불량, 복부 불편감, 구내염, 상복부 통증, 치핵 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
혈소판 감소증 |
- |
| 임상 검사 |
혈소판 수 감소 |
- |
| 신장 및 요로 장애 |
급성 신 손상 |
만성 신장병, 급성 신 손상 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
무력증 |
효과 없는 약물, 통증 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
척추 골절 |
척추 골절 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
폐염증 |
기침, 폐염증 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
발진 |
혈관 부종, 다형성 홍반, 자색반, 두드러기 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
관절통 |
근육 쇠약 |
| 각종 신경계 장애 |
- |
어지러움, 감각 저하, 기면 |
| 대사 및 영양 장애 |
- |
고칼륨 혈증 |
| 각종 혈관 장애 |
- |
심부 정맥 혈전증, 혈전증 |
| 귀 및 미로 장애 |
- |
현훈 |
|
전문/일반
