| 이상반응 |
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 가장 흔한 이상사례는 피로(30.0%), 오심(23.6%), 설사(18.5%), 식욕 감퇴(17.6%), 변비(18.1%), 주입 관련 반응(15.9%), 구토(15.6%), 체중 감소(14.5%), 였다.
가장 흔한 3등급 이상 이상사례는 빈혈(5.6%), 고혈압(3.9%), 저나트륨혈증(3.6%), 호흡곤란(3.5%), 복통(2.6%)이었다. 중대한 약물이상반응은 면역-매개성 약물이상반응과 주입 관련 반응이었다(3. 일반적 주의 참고).
다음 표 1은, 이 약을 임상시험에서 단일요법으로 투여 받은 전이성 메르켈세포암 또는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포암을 포함한 고형암 환자에서 보고되거나 또는 시판 후 사용에서 보고된 이상사례를 정리한 것이다. 모든 연구에서 이 약은 2주마다 10 mg/kg를 투여하였다.
이들 이상사례를 신체기관계(system organ class)와 빈도 별로 나열하였다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔함(very common: ≥ 1/10); 흔함(common: ≥ 1/100 ~ < 1/10); 흔하지 않음(uncommon: ≥ 1/1,000 ~ < 1/100); 드묾(rare: ≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000); 매우 드묾(very rare: < 1/10,000); 알 수 없음(not known: 이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음). 각 빈도 그룹 내에서는 이상사례를 중증도 내림차순으로 나열하였다.
표 1. 이 약을 단일요법으로 투여 받은 환자들에게 관찰된 이상사례
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 매우 흔함 |
빈혈 |
| 흔함 |
림프구감소증, 혈소판감소증 |
| 면역계 장애 |
| 흔하지 않음 |
과민반응, 약물 과민성 |
| 드묾 |
아나필락시스 반응, I형 과민성 |
| 내분비계 장애 |
| 흔함 |
갑상선기능저하증*, 갑상선기능항진증* |
| 흔하지 않음 |
부신 기능저하*, 자가면역성 갑상선염*, 갑상선염*, 자가면역성 갑상선기능저하증* |
| 드묾 |
급성 부신피질 기능저하*, 뇌하수체기능저하증* |
| 대사 및 영양 장애 |
| 매우 흔함 |
식욕 감퇴 |
| 흔함 |
저나트륨혈증 |
| 흔하지 않음 |
고혈당증* |
| 드묾 |
당뇨병*, 제1형 당뇨병* |
| 신경계 장애 |
| 흔함 |
두통, 어지러움, 말초 신경병증 |
| 흔하지 않음 |
중증근무력증†, 근무력증후군† |
| 드묾 |
Guillain-Barré 증후군*, 밀러피셔증후군* |
| 안구 장애 |
| 드묾 |
포도막염* |
| 심장 장애 |
| 드묾 |
심근염* |
| 혈관 장애 |
| 흔함 |
고혈압 |
| 흔하지 않음 |
저혈압, 홍조 |
| 호흡기, 기도, 종격동 장애 |
| 매우 흔함 |
기침, 호흡곤란 |
| 흔함 |
폐렴* |
| 드묾 |
간질성 폐 질환* |
| 위장관계 장애 |
| 매우 흔함 |
오심, 설사, 변비, 구토, 복통 |
| 흔함 |
구강건조 |
| 흔하지 않음 |
장폐색, 대장염* |
| 드묾 |
췌장염*, 자가면역성 대장염*, 소장대장염*, 자가면역성 췌장염*, 장염*, 직장염* |
| 간담도 장애 |
| 흔하지 않음 |
자가면역성 간염* |
| 드묾 |
급성 간부전*, 간부전*, 간염*, 간독성* |
| 알 수 없음 |
경화성 담관염* |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 흔함 |
소양증*, 발진*, 피부 건조, 반구진성 발진* |
| 흔하지 않음 |
습진, 피부염, 소양성 발진*, 건선* 홍반*, 홍반성 발진*,전신발진*, 반점 발진*, 구진 발진* |
| 드묾 |
다형홍반*, 자색반병*, 백반증*,전신 소양증*, 박탈피부염*, 유사물집증*, 건선양 피부염*, 약물 발진*, 편평태선* |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
| 매우 흔함 |
요통, 관절통 |
| 흔함 |
근육통 |
| 흔하지 않음 |
근염*, 류마티스관절염* |
| 드묾 |
관절염*, 다발성 관절염*, 소수관절염*, 쇼그렌증후군* |
| 알 수 없음 |
류마티스성 다발 근육통* |
| 신장 및 비뇨기계 장애 |
| 흔하지 않음 |
신부전*, 신염* |
| 드묾 |
요세관간질 신장염* |
| 전신장애와 투여부위 상태 |
| 매우 흔함 |
피로, 발열, 말초부종 |
| 흔함 |
무력증, 오한, 독감 유사 질환 |
| 드묾 |
전신성 염증반응증후군* |
| 검사수치 이상 |
| 매우 흔함 |
체중 감소 |
| 흔함 |
혈중 크레아티닌 상승, 혈중 알칼리성 인산분해효소 상승, 리파아제 상승, 감마-글루타밀전이효소 상승, 아밀라아제 상승 |
| 흔하지 않음 |
알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승*, 아스파라긴산 아미노전이효소(AST) 상승*, 혈중 크레아틴 포스포키나제 상승* |
| 드묾 |
아미노전이효소 상승*, 유리 티록신 감소*, 혈중 갑상선 자극 호르몬 증가* |
| 상해, 중독, 시술 합병증 |
| 매우 흔함 |
주입 관련 반응 |
* 의학적 검토에 따른 면역-매개성 이상사례
† 통합 분석 이후에 이 약의 단일 요법에 노출된 약 4,000 명의 환자에서 발생한 이상 사례
2) 면역-매개성 이상사례
아래 면역-매개성 이상사례의 데이터는 다른 고형암에 대한 제1상 임상시험 EMR100070-001의 환자 1,650명과 메르켈세포암을 대상으로 한 임상시험 EMR100070-003의 환자 88명 및 요로상피암을 대상으로 한 임상시험 B9991001의 환자 344명을 포함한 2,082명의 환자로부터 수집된 것이다.
면역-매개 폐렴
환자의 1.3% (28/2,082)에서 면역-매개 폐렴이 발생하였다. 이들 환자 중 면역-매개 폐렴이 치명적 결과로 이어진 증례는 1명(0.1% 미만), 4등급은 1명(0.1% 미만), 3등급은 6명(0.3%)이었다. 면역-매개 폐렴이 발병하는 시간의 중앙값은 2.5개월(범위: 3일-13.8개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 8.1주(범위: 4일~4.9개월 이상)였다.
환자의 0.4% (9/2,082)가 면역-매개 폐렴으로 인하여 이 약의 투여를 영구중단했다. 면역-매개 폐렴이 발생한 환자 28명 모두 코르티코스테로이드로 치료를 받았고 28명 중 21명(75%)은 고용량 코르티코스테로이드를 중앙값 9일(범위: 1일-2.3개월) 동안 투여 받았다. 환자 28명 중 18명(64.3%)의 환자는 면역-매개 폐렴으로부터 회복하였다.
면역-매개 간염
환자의 1.0% (21/2,082)에서 면역-매개 간염이 발생하였다. 이들 환자 중 면역-매개 간염이 치명적 결과로 이어진 증례는 2명(0.1%), 3등급은 16명(0.8%)이었다. 면역-매개 간염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.3개월(범위: 9일-14.8개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 2.5개월(범위: 1일~7.4개월 이상)이었다.
환자의 0.6% (13/2,082)가 면역-매개 간염으로 인하여 이 약의 투여를 영구중단했다. 면역-매개 간염이 발생한 환자 21명 모두 코르티코스테로이드로 치료를 받았고 21명 중 20명(95.2%)은 고용량 코르티코스테로이드를 중앙값 17일(범위: 1일-4.1개월) 동안 투여 받았다. 환자 21명 중 12명(57.1%)의 환자는 면역-매개 간염으로부터 회복하였다.
면역-매개 대장염
환자의 1.5% (31/2,082)에서 면역-매개 대장염이 발생하였다. 이들 환자 중 3등급 면역-매개 대장염은 10명(0.5%)이었다. 면역-매개 대장염이 발병하는 시간의 중앙값은 2.0개월(범위: 2일-11.5개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 5.9주(범위: 1일~14개월 이상)였다.
환자의 0.5% (11/2,082)가 면역-매개 대장염으로 인하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 면역-매개 대장염이 발생한 환자 31명 모두 코르티코스테로이드로 치료를 받았고 31명 중 19명(61.3%)은 고용량 코르티코스테로이드를 중앙값 19일(범위: 1일-2.3개월) 동안 투여 받았다. 환자 31명 중 22명(71%)의 환자는 면역-매개 대장염으로부터 회복하였다.
면역-매개 췌장염
단독요법으로 이 약을 투여 받은 환자의 경우, 다중 종양 유형의 임상시험에서 약 1% 미만(1/4,000)의 환자에서 면역-매개 췌장염이 발생하였다.
면역-매개 심근염
단독요법으로 이 약을 투여 받은 환자의 경우, 다중 종양 유형의 임상시험에서 약 1% 미만(5/4,000)의 환자에서 면역-매개 심근염이 발생하였다.
면역-매개 내분비병증
- 갑상선 장애
환자의 6.7% (140/2,082)에서 면역-매개 갑상선 장애가 발생하였으며, 갑상선기능저하증이 127명 (6.1%), 갑상선기능항진증이 23명 (1.1%), 갑상선염이 7명 (0.3%)이었다. 이들 환자 중 3등급 면역-매개 갑상선 장애는 4명(0.2%)이었다. 갑상선 장애가 발병하는 시간의 중앙값은 2.8개월(범위: 2주~12.8개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 추정 불가능했다(범위: 3일~27.6개월 이상). 환자의 0.2% (4/2,082)가 면역-매개 갑상선 장애로 인하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 환자 140명 중 14명(10%)의 환자는 갑상선 장애로부터 회복하였다.
- 부신기능부전
환자의 0.5% (11/2,082)에서 면역-매개 부신기능부전이 발생하였다. 이들 환자 중 3등급은 1명(0.1% 미만)이었다. 면역-매개 부신기능부전이 발병하는 시간의 중앙값은 3.3개월(범위: 1일~7.6개월)이었다. 유병 기간 중앙값은 추정 불가능하였다(범위: 2일~ 10.4개월 이상).
환자의 0.1% (2/2,082)가 면역-매개 부신기능부전과 관련하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 면역-매개 부신기능부전이 발생한 환자 11명 모두 코르티코스테로이드로 치료를 받았고 11명 중 5명(45.5%)은 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 40 mg 이상 또는 그와 동등한 제제)를 중앙값 2일(범위: 1-24일) 동안 투여받았다. 데이터 마감 시점에서 환자 중 3(27.3%)명이 부신기능부전으로부터 회복하였다.
- 제1형 당뇨병
다른 병인이 없는 제1형 당뇨병은 환자의 0.2% (5/2,082)에서 발생하였다. 모든 5명의 환자는 3등급의 제 1형 당뇨를 겪었다.
제 1형 당뇨 발생시간 중앙값은 3.3개월(범위 : 1일 ~ 18.7 개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 추정할 수 없었다. (범위 : 14일 ~ 4.8개월).
환자의 0.1%(2/2,082)가 제 1형 당뇨로 인하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 데이터 마감시점에서 환자 중 2명(40%)이 제1형 당뇨로부터 회복하였다.
면역-매개 신장염 및 신기능 장애
환자의 0.3% (7/2,082)에서 면역-매개 신장염이 발생하였다. 3등급 면역-매개 신장염환자는 1명(0.1%미만)이었다. 면역-매개 신장염의 발생시간 중앙값은 2.4개월(범위 : 7.1주 ~ 21.9 개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 6.1개월이었다. (범위 : 9일 ~ 6.1개월).
환자의 0.2%(4/2,082)가 면역-매개 신장염으로 인하여 이 약의 투여를 영구중단하였다. 모든 면역-매개 신장염 환자 7명은 코르티코스테로이드 치료를 받았다. 그 중 6명(85.7%)는 고용량 코르티코스테로이드를 중앙값 2.5주간(범위:6일 ~ 2.8개월) 투여 받았다. 데이터 마감시점에서 4명의 환자(57.1%)는 면역-매개 신장염으로부터 회복하였다.
3) 면역원성
투여 후(treatment emergent) 항 약물 항체(ADA)는 메르켈세포암 환자의 8.5% (임상시험 EMR100070-003, 파트 A: 8.9%, 파트 B: 8.2%) 그리고 요로상피세포암 환자의 19% (임상시험 B9991001)에서 검출되었다. ADA의 대부분은 중화 특성(neutralizing character)을 띠고 있었다. ADA 또는 중화항체(nAb)가 약동학, 유효성 또는 안전성에 미치는 영향에 대한 증거는 관찰되지 않았다.
|
전문/일반
