|
(1) 임상시험
이 약의 임상시험에서 보고된 가장 중대한 약물이상반응은 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증이며, 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 병용에서 발생하였다(‘6. 상호작용’항 참조).
이 약을 한번이라도 투여한 환자에서, 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 주사부위 반응(20%), 관절통(15%), 두통(14%)이었다.
① 약물이상반응
A형 혈우병 환자를 대상으로 한 다국가 제Ⅲ상 임상시험(BH29884-HAVEN1, BH30071-HAVEN3, BO39182-HAVEN4 및 BH29992-HAVEN2)에서 이 약을 적어도 한 번 투여 받은 373명의 남성 환자를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였다.
이 중 266명(71%)은 성인, 47명(13%)은 청소년(12세 이상 18세 미만), 55명(15%)은 소아(2세 이상 12세 미만), 5명(1%)은 영유아(1개월 이상 2세 미만)였다. 노출기간의 중앙값은 33주였으며, 그 범위는 0.1주에서 94.3주였다.
3상 임상시험에서 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 MedDRA SOC에 따라 분류하여 표1에 빈도 별로 정리하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 to < 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000), 빈도 불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함)
표1. 약물이상반응표
| 기관계 대분류(SOC) |
약물이상반응 |
빈도 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
혈전성 미세혈관병증 |
흔하지 않게 |
| 각종 신경계 장애 |
두통 |
매우 흔하게 |
| 각종 혈관 장애 |
표재 혈전 정맥염 |
흔하지 않게 |
| 해면 정맥굴 혈전증* |
흔하지 않게 |
| 각종 위장관 장애 |
설사 |
흔하게 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
피부 괴사 |
흔하지 않게 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
관절통 |
매우 흔하게 |
| 근육통 |
흔하게 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
주사부위 반응 |
매우 흔하게 |
| 발열 |
흔하게 |
| *각종 혈관 장애는 해면 정맥굴 혈전증에 대해 2차 SOC임. **상기 종합 안전성평가 외 HAVEN2(BH29992)시험의 추가 분석을 실시하였으며, 추가 분석에서 이 약을 한번이라도 투여한 환자(88명)에서 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 ‘주사부위 반응’(29.5%)이었고, 그 다음으로 빈번하게 확인된 약물이상반응은 ‘ABO혈액형 확정 불가’(3.4%)였다. |
② 주요 약물이상반응에 관한 상세 설명
1) 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy; TMA)
이 약의 3상 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 373명 중 1% 미만(3명)에서 (이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(31명)의 9.7%(3명)) 혈전성 미세혈관병증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 24시간 이상 동안 평균 누적량 100 U/Kg/24hours를 초과하여 투여하였을 때 발생하였다. 환자들은 ADAMTS13 activity의 심각한 결함이 없는 혈소판 감소증, 미세혈관병증용혈빈혈, 급성 신손상을 나타냈다. 1명의 환자는 재발 없이 혈전성 미세혈관병증를 회복한 후 이 약의 치료를 재개하였다.
2) 혈전색전증(Thromboembolism)
이 약의 3상 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 373명 중 1% 미만(2명)에서 (이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(31명)의 6.5%(2명)) 중대한 혈전색전증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 24시간 이상 동안 평균 누적량 100 U/Kg/24hours를 초과하여 투여하였을 때 발생하였다. 1명의 환자는 재발 없이 혈전색전증을 회복한 후 이 약의 치료를 재개하였다.
3) 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 상호작용 특성
이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 받은 82례 중, 8례(10%)는 24시간 이상 동안 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제의 평균 누적량이 100 U/Kg/24hours를 초과하였다. 이 8례 중 2례는 혈전색전증과 관련이 있었고, 8례 중 3례는 혈전성 미세혈관병증과 관련이 있었다. 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여받은 나머지는 혈전성 미세혈관병증 또는 혈전색전증이 발생하지 않았다. 모든 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여 례 중 68%가 100 U/kg 미만의 단회 주입이었다.
표2. 이 약의 3상 임상시험에서 aPCC 치료*의 특성
| aPCC 투여기간 |
24시간 동안의 aPCC 평균 누적량 (U/kg/24 hours) |
| < 50 |
50 -100 |
> 100 |
| < 24 hours |
9 |
47 |
13 |
| 24 – 48 hours |
0 |
3 |
1b |
| > 48 hours |
1 |
1 |
7a,a,a,b |
| * aPCC 치료 례는 투여 목적에 관계없이, 치료가 없는 기간이 36시간을 넘을 때까지의 모든 aPCC 투여량을 1건으로 정의함. 이 약 투여를 중단하고 30일 이후 발생하거나, 이 약의 투여를 시작한 최초 7일간 발생한 치료 례는 포함하지 않음. a. 혈전성 미세혈관병증 b. 혈전색전증 |
4) 주사부위 반응
이 약의 임상시험에서, 주사부위 반응(Injection site reactions)은 매우 흔하게(20%) 보고되었으며, 모두 중증이 아닌 경증에서 중등증으로 확인되었고, 95%는 치료 없이 회복되었다. 가장 흔하게 보고된 증상은 주사부위 홍반(injection site erythema)(11%), 주사부위 통증(injection site pain)(4%), 주사부위 소양증(injection site pruritus)(3%)이었다.
5) 소아 인구
전체 107명의 소아 환자 중, 5명(5%)은 유아(1개월에서 2세 미만), 55명(51%)은 소아(2세에서 12세 미만), 47명(44%)은 청소년(12세에서 18세 미만)이었다.
이 약의 안전성 프로파일은 유아, 소아, 청소년 및 성인 간에 전반적으로 일치하였다.
(2) 면역원성
모든 치료용 단백질(therapeutic proteins)이 그렇듯이, 이 약도 면역반응을 일으킬 가능성이 있다. 이 약의 3상 임상시험(HAVEN1-4)에서 398명의 환자를 대상으로 항에미시주맙 항체를 검사하였을 때, 5% 미만의 환자에서 항에미시주맙 항체가 양성으로 나타났고, 1% 미만의 환자가 PK에 근거하여 중화항체 발생이 의심되었다. 전체 398명 중 1명에서 유효성의 부족이 보고되었다.
약효 소실의 임상적 징후가 있는 경우에는 치료법 변경을 고려하여야 한다.
|
전문/일반
