2) 주기1에서, 이 약의 총 권장용량은 모든 환자에서 주기당 1.8 mg/m2 이며 총 3회로 나누어 제1일에 0.8 mg/m2, 제8일에 0.5 mg/m2, 제15일에 0.5 mg/m2를 투여한다. 주기1의 투여 기간은 3주이지만, 환자가 CR(완전관해) 또는 CRi(불완전한 혈액학적 회복을 동반한 완전관해)를 달성한 경우 및/또는 독성을 회복할 수 있도록 4주로 연장될 수 있다.
3) 이후 주기에서,
▪ CR 또는 CRi를 달성한 환자의 경우, 이 약의 총 권장용량은 주기 당 1.5 mg/m2 으로써, 3회로 나누어 제1일, 제8일, 제15일에 각각 0.5 mg/m2씩 투여한다. 이후 주기의 투여 기간은 4주이다.
또는
▪ CR 또는 CRi를 달성하지 않은 환자의 경우, 이 약의 총 권장용량은 주기 당 1.8 mg/m2으로서, 3회로 나누어 제1일에 0.8 mg/m2, 제8일에 0.5 mg/m2, 제15일에 0.5 mg/m2를 투여한다. 이후 주기의 투여 기간은 4주이다. 3주기 안에 CR 또는 CRi를 달성하지 못한 환자에서는 투여가 중단되어야 한다.
4) 조혈 모세포 이식(HSCT)을 시행하는 환자의 경우, 이 약의 권장 투여기간은 2주기이다. 2주기 투여 후 CR 또는 CRi를 달성하지 못하거나, MRD(미세잔존질환) 음성을 달성하지 못한 환자에서 세번째 주기가 고려될 수 있다.
5) HSCT를 시행하지 않는 환자의 경우, 추가적으로 최대 6주기까지 투여될 수 있다.
표 1에 권장 투여 요법이 제시되어 있다.
[표 1] 주기1 및 치료 반응에 따른 이후 주기의 투여 요법
제1일
제8일a
제15일a
주기1의 투여 요법
모든 환자
투여량b
0.8 mg/m2
0.5 mg/m2
0.5 mg/m2
주기 기간
21일c
치료 반응에 따른 이후 주기의 투여 요법
CRd 또는 CRie를 달성한 환자:
투여량b
0.5 mg/m2
0.5 mg/m2
0.5 mg/m2
주기 기간
28일f
CRd 또는 CRie를 달성하지 못한 환자:
투여량b
0.8 mg/m2
0.5 mg/m2
0.5 mg/m2
주기 기간
28 일f
a +/- 2 일 (투여간격 최소 6일 유지).
b 투여량은 환자의 체표면적(m2)에 기반한다.
c CR 또는 CRi를 달성한 환자의 경우 및/또는 독성을 회복할 수 있도록, 주기 기간은 최대 28일까지로 연장될 수 있다(즉, 제21일에 7일간의 무투약 기간 시작).
d CR은 골수 내 5% 미만의 모세포 및 말초 혈액 백혈병 모세포의 부재, 말초 혈액 수치 완전 회복(혈소판 100 x 109/L 이상 및 절대호중구수[ANC] 1 x 109/L 이상) 및 골수외 질병의 소실로 정의된다.
e CRi는 골수 내 5% 미만의 모세포 및 말초 혈액 백혈병 모세포의 부재, 말초 혈액 수치의 불완전 회복(혈소판 100 x 109 /L 미만 및/또는 ANC 1 x 109 /L 미만) 및 골수외 질병의 소실로 정의된다.
f 제21일에 7일간의 무투약 기간 시작함.
2. 권장 예비투약 및 세포수감소
1) 투여 전 코르티코스테로이드, 해열제 및 항히스타민제로 예비투약하는 것이 권장된다. 주입 중 및 주입 후 최소 1시간동안, 환자에서 주입관련 반응의 증상을 관찰해야 한다.
2) 순환 림프모세포가 있는 환자의 경우, 첫 번째 투여 전 말초 모세포 수를 10,000/mm3 이하로 줄이기 위해 히드록시유레아, 스테로이드 및/또는 빈크리스틴 병용투여와 더불어 종양감축술을 실시하는 것이 권장된다.
3) 종양 부하가 높은 환자에서는 이 약 투여 전에 요산 수치의 감소를 위한 예비 투약 및 수액요법이 권고된다.
3. 용량 조절
독성에 따라 이 약 투여용량을 조절한다(표 2-4참조). 치료 주기 동안(즉, 제8일 및/또는 제15일) 호중구감소증 또는 혈소판감소증으로 인해 이 약의 투여를 일시중단 할 필요는 없지만 비혈액학적 독성의 경우 주기 내 투여의 일시 중단이 권장된다. 이 약 관련 독성으로 인해 투여용량을 감소하는 경우, 이 투여용량을 다시 증량해서는 안된다.
[표 2] 혈액학적 독성에 따른 이 약의 투여용량 조절
기준
이 약의 투여용량 조절
이 약의 투여 전, ANC가 1 x 109/L 이상인 경우
ANC가 감소하는 경우, ANC가 1 x 109/L 이상으로 회복될 때까지 다음 투여 주기를 일시 중단한다. 낮은 ANC가 28일 이상 지속되고, 이 약과 관련이 있다고 의심되는 경우, 이 약 투여를 중단한다.
이 약의 투여 전, 혈소판 수가 50 x 109/L 이상인 경우a
혈소판 수가 감소하는 경우, 혈소판 수가 50 x 109/La 이상으로 회복될 때까지 다음 투여 주기를 일시 중단한다. 낮은 혈소판수가 28일 이상 지속되고, 이 약과 관련이 있다고 의심되는 경우, 이 약 투여를 중단한다.
이 약 투여 전, ANC가 1 x 109/L 미만 및/또는 혈소판 수가 50 x 109/L 미만인 경우a
ANC 또는 혈소판 수가 감소하는 경우, 다음 중 최소 한가지가 발생할 때까지 다음 투여 주기를 일시 중단한다.
- ANC 및 혈소판 수가 적어도 이전 주기의 베이스라인 수준까지 회복, 또는
- ANC가 1 x 109/L 이상으로 회복하고 혈소판 수가 50 x 109/La 이상으로 회복, 또는
- 안정적 또는 개선된 질환(가장 최근 골수 평가를 기반으로 함) 및 ANC와 혈소판 수 감소가 기저질환으로 인한 것이라 간주된다(이 약과의 관련 독성으로 간주되지 않음).
ANC=절대호중구수
a 용량조절을 위해 측정된 혈소판 수치는 수혈과 별개이다.
[표 3] 비혈액학적 독성에 따른 이 약의 투여용량 조절
비혈액학적 독성
투여용량 조절
VOD 또는 기타 중증 간 독성
투여의 영구 중단 (사용상의 주의사항 중 '1. 경고' 항 참조)
총빌리루빈이 1.5 x ULN 초과 및 AST/ALT가 2.5 x ULN 초과
길버트 증후군 또는 용혈로 인한 경우를 제외하고, 각 용량 투여 전에 총빌리루빈치가 정상상한치의 1.5배 이하 및 AST/ALT가 정상상한치의 2.5배 이하로 회복될 때까지 투여를 일시 중단한다. 총빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 이하로 회복되지 않거나 AST/ALT가 정상상한치의 2.5배 이하로 회복되지 않는 경우 투여를 영구 중단한다 (사용상의 주의사항 중 '1. 경고' 항 참조).
주입 관련 반응
주입을 일시 중단하고 적절한 의료적 처치를 시작한다. 주입 관련 반응의 중증도에 따라, 스테로이드 및 항히스타민제의 주입 또는 투여중단을 고려한다. 중증 또는 생명을 위협하는 주입 관련 반응의 경우, 투여를 영구 중단한다 (사용상의 주의사항 중 '3. 일반적 주의' 항 참조).
2a 등급 이상의 비혈액학적 독성
각 용량 투여 전 1 등급 또는 치료 전 등급 수준으로 회복될 때까지 투여를 일시 중단한다.
2) 이전에 중증의 정맥 폐색성 간 질환/굴맥 폐색 증후군(VOD/SOS)를 경험했거나 진행 중인 환자
3) 심각한 간질환이 진행중인 환자(예, 간경변, 결절 재생 과다형성, 활성 간염)
이상반응
1) 임상시험 경험
임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상사례율은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 이상사례율과 직접적으로 비교될 수 없고 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
아래에 기술된 이상사례는 이 약 대비 연구자 선택 화학요법 (플루다라빈+시타라빈+과립구집락자극인자 [FLAG], 미톡산트론 + 시타라빈 [MXN/Ara-C] 또는 고용량 시타라빈 [HIDAC])의 무작위 배정 임상시험(INO-VATE ALL 임상시험[NCT01564784])에 참여한 재발 또는 불응성 ALL 환자 164명에서 이 약에 대한 노출을 반영한다.
이 약을 투여받은 환자 164명의 연령 중앙값은 만 47세(범위 : 만 18-78세)였고, 56%가 남성이었으며, 68%가 ALL에 대해 이전에 1가지 치료요법을 받았으며, 31%가 ALL에 대해 이전에 2가지 치료요법을 받았고, 68%는 백인, 19%는 아시아인, 2%는 흑인이었다.
이 약을 투여받은 환자에서, 각 환자에서 투여 주기 중앙값은 3이었고, 투여기간의 중앙값은 8.9주(범위 : 0.1-26.4주)였다. 연구자 선택 화학요법을 받은 각 환자에서 투여 주기 중앙값은 1이었고, 투여기간의 중앙값은 0.9주(범위 : 0.1-15.6주)였다.
이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한(20% 이상) 이상사례는 혈소판감소증, 호중구감소증, 감염, 빈혈, 백혈구감소증, 피로, 출혈, 발열, 구역, 두통, 발열성 호중구감소증, 트랜스아미나제 증가, 복통, 감마-글루타밀전달효소 증가 및 고빌리루빈혈증이 있었다.
이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한(2% 이상) 중대한 이상사례는 감염, 발열성 호중구감소증, 출혈, 복통, 발열, VOD 및 피로였다.
이 약을 투여받은 환자에서 영구 투여 중단의 이유로 보고된 가장 흔한(2% 이상) 이상사례는 감염(6%), 혈소판감소증(2%), 고빌리루빈혈증(2%), 트랜스아미나제 증가(2%) 및 출혈(2%)이었으며, 투여 일시 투여 중단의 이유로 보고된 가장 흔한(5% 이상) 이상사례는 호중구감소증(17%), 감염(10%), 혈소판감소증(10%), 트랜스아미나제 증가(6%) 및 발열성 호중구감소증 (5%)이었고, 투여용량 감소의 이유로 보고된 가장 흔한(1% 이상) 이상사례는 호중구감소증(1%), 혈소판감소증(1%) 및 트랜스아미나제 증가(1%)가 있었다.
이 약 투여 중이거나 투여 후 또는 투여 완료 후 HSCT를 받은 환자 23/164명(14%)에서 VOD가 보고되었다.
표 5는 이 약 또는 연구자 선택 화학요법을 받은 재발 또는 불응성 ALL 환자에서 10% 이상 보고된 이상사례를 보여준다.
[표 5] 이 약 또는 연구자 선택 화학요법(FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC)을 받은 재발 또는 불응성 전구 B세포 ALL 환자에서 10% 이상 발생한 이상사례a
기관계
이상사례
이 약
(N=164)
FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC
(N=143b)
모든 등급
3등급 이상
모든 등급
3등급 이상
%
%
%
%
감염
감염c
48
28
76
54
혈액 및 림프계
혈소판감소증d
51
42
61
59
호중구감소증e
49
48
45
43
빈혈f
36
24
59
47
백혈구감소증g
35
33
43
42
발열성 호중구감소증
26
26
53
53
림프구감소증h
18
16
27
26
대사 및 영양
식욕 감소
12
1
13
2
신경계
두통i
28
2
27
1
혈관계
출혈j
33
5
28
5
위장관
구역
31
2
46
0
복통k
23
3
23
1
설사
17
1
38
1
변비
16
0
24
0
구토
15
1
24
0
구내염l
13
2
26
3
간∙담도
고빌리루빈혈증
21
5
17
6
전신 및 투여부위
피로m
35
5
25
3
발열
32
3
42
6
오한
11
0
11
0
검사
트랜스아미나제 증가n
26
7
13
5
감마-글루타밀전달효소 증가
21
10
8
4
알칼리성 인산분해효소 증가
13
2
7
0
이상사례에는 이 약 주기1의 1일차부터 이 약 최종 용량투여 후 42일 이내에 발생한 (그러나, 새로운 항암 치료(HSCT 포함)를 시작하기 전), 인과관계와 관계없이 투여후 발생한 모든 사례가 포함되었다.
선호용어(PT)는 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 18.1를 사용하여 검색되었다.
이상사례의 중증도 등급은 NCI CTCAE 3.0에 따른다.
a 이 약 투여군에서 10% 이상 발생한 이상사례만을 포함한다.
b FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC에 무작위 배정된 19명의 환자는 약물을 투여받지 않았다.
c 감염에는 기관계 감염 및 감염증에서 검색된 이 약에서 보고된 모든 PT를 포함한다.
d 혈소판감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 혈소판 수 감소, 혈소판감소증.
e 호중구감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 호중구감소증, 호중구 수 감소.
f 빈혈은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 빈혈, 헤모글로빈 감소.
g 백혈구감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 백혈구감소증, 단핵구감소증, 백혈구 수 감소.
h 림프구 감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: B 림프구 수 감소, 림프구 수 감소, 림프구감소증.
i 두통은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 두통, 편두통, 부비강 두통.
j 출혈은 출혈 용어(실험실 용어 제외)에 대한 Standard MedDRA Query (narrow)를 적용하여 검색된 이 약에 대해 보고된 모든 PT를 포함하며 다음과 같다: 결막 출혈, 타박상, 반상출혈, 코피, 눈꺼풀 출혈, 위장관 출혈, 출혈성 위염, 잇몸 출혈, 토혈, 혈변, 혈액고실, 혈뇨, 두개내출혈, 피하 출혈, 출혈성 치질, 복강내 출혈, 입술 출혈, 하부 위장관 출혈, 장간막 출혈, 자궁출혈, 구강 출혈, 근육 출혈, 구강 점막 혈종, 점상출혈, 시술 후 혈종, 직장 출혈, 쇼크성 출혈, 피하 출혈, 경막하혈종, 상부 위장관 출혈, 질 출혈.
k 복통은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통, 식도 통증, 간 통증.
l 구내염은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 아프타성 궤양, 점막 염증, 구강 궤양, 구강 통증, 인두 통증, 구내염.
m 피로는 다음의 보고된 PT를 포함한다: 무력증, 피로.
n 트랜스아미나제 증가는 다음의 보고된 PT를 포함한다: 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 알라닌 아미노전달효소 증가, 간세포 손상, 고아미노전달효소혈증.
이 약을 투여한 환자 10% 미만에서 보고되었던 추가 이상사례(모든 등급)에는 다음이 포함된다: 지질분해효소 증가(9%), 복부 팽창(6%), 아밀라아제 증가(5%), 고요산혈증(4%), 복수(4%), 주입관련 반응(2%; 과민증 및 주입관련 반응 포함), 범혈구감소증(2%; 골수 부전, 발열성 골수 무형성증, 범혈구감소증 포함), 종양 용해 증후군(2%) 및 심전도 QT 연장(1%).
표 6은 이 약 또는 연구자 선택 화학요법을 받은 재발 또는 불응성 ALL 환자에서 보고된 임상적으로 중요한 실험실 검사 이상을 보여준다.
[표 6] 이 약 또는 연구자 선택 화학요법(FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC)을 받은 재발 또는 불응성 전구 B세포 ALL 환자의 실험실 검사 이상
실험실 검사 이상a
N
이 약
N
FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC
모든 등급
3등급/4등급
모든 등급
3등급/4등급
%
%
%
%
혈액학
혈소판 수 감소
161
98
76
142
100
99
헤모글로빈 감소
161
94
40
142
100
70
백혈구 감소
161
95
82
142
99
98
호중구 수 감소
160
94
86
130
93
88
림프구 (절대) 감소
160
93
71
127
97
91
화학
GGT 증가
148
67
18
111
68
17
AST 증가
160
71
4
134
38
4
ALP 증가
158
57
1
133
52
3
ALT 증가
161
49
4
137
46
4
혈중 빌리루빈 증가
161
36
5
138
35
6
지질분해효소 증가
139
32
13
90
20
2
고요산혈증
158
16
3
122
11
0
아밀라아제 증가
143
15
2
102
9
1
실험실 검사 이상의 중증도 등급은 NCI CTCAE 3.0에 따름
ALP=알칼리성 인산분해효소, GGT=감마-글루타밀전달효소
a 실험실검사 이상은 투여 종료후 +42일까지, 그러나 새로운 항암치료 시작 전까지만 요약되었다.
2) 면역원성
모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 면역원성 가능성이 있다. 항체 형성 검출은 분석법의 민감도와 특이성에 크게 의존적이다. 또한, 분석법에서 항체 양성 발생률(중화항체 포함)은 분석방법, 샘플취급, 샘플채취 시기, 병용약물 및 기저 질환 등의 여러가지 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 아래에 기술된 시험에서 이노투주맙 오조가마이신에 대한 항체 발생률을 다른 시험 또는 다른 약물의 항체 발생률과 비교하는 것은 적절치않다.
재발 또는 불응성 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서, 이 약의 면역원성은 전기화학발광(ECL) 기반 면역분석법을 이용한 항-이노투주맙 오조가마이신 항체(ADA)검사로 평가되었다. 혈청 ADA 양성인 환자에서, 중화항체(NAb)를 검출하기 위해 세포 기반 발광분석법이 수행되었다.
재발 또는 불응성 성인 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서, 환자 7/236명(3%)이 ADA 양성이었다. NAb 양성인 환자는 없었다. ADA 양성인 환자에서, ADA 양성은 이 약 투여 후 청소율에 영향을 주지 않았다. ADA 양성인 환자의 수가 너무 적어, 유효성 및 안전성에 대한 ADA의 영향을 평가할 수 없었다.
상호작용
1) QT 간격을 연장시키는 약물
QT 간격을 연장시키거나 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)를 유도하는 것으로 알려진 약물과 이 약의 병용 투여는 QTc간격 연장의 위험을 임상적으로 유의하게 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 환자는 QT/QTc 간격을 연장시키지 않는 대체 약물을 사용하거나 투여를 중단한다. QT/QTc를 연장시키는 것으로 알려진 약물을 병용투여해야하는 경우, 해당약물의 투여시작 전 및 투여 후 ECG와 전해질을 확인하며, 임상적으로 필요한 경우 투여중에 정기적으로 모니터링한다.
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전문/일반
