이 약의 투여 용량 및 기간은 IX인자 결핍정도, 출혈 부위 및 범위, 환자의 임상적 상태에 따라 결정된다.
환자의 약동학적반응 (반감기, 회복률(in vivo) 등) 및 임상적 반응이 다양할 수 있다. 이 약의 용량 및 투여빈도는 개별 환자의 임상적 반응에 따라 조정한다.
이 약에 대한 임상검사에서 IX인자의 활성도는 활성화 부분트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time, aPTT) 시약 또는 사용한 표준품에 따라 다르게 나타날 수 있다 (사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 4) 실험실적 검사’ 항 참고).
이 약 1 IU는 체중 kg 당 IX인자 혈중활성도를 1% [IU/dL]만큼 증가시킨다. IU/dL (또는 정상대비 %)로 표시하는 IX인자의 필요 용량 또는 예상 in vitro 최고 농도 증가량은 다음의 식을 사용하여 계산한다.
필요한 IX인자 증가치
IU/dL
(또는 정상 %)
=
[총 용량(IU) /체중(kg)]
×
회복률(R)
(IU/kg 당 IU/dL)
투여량 계산
용량(IU)
=
체중(kg)
×
필요한 IX인자 증가치(IU/dL 또는 %)
×
회복률(R)의 역수 (IU/dL 당 IU/kg)
12세 이상의 환자
용량(IU)
=
체중(kg)
×
필요한 IX인자 증가치(IU/dL 또는 %)
×
0.985 (IU/kg per IU/dL)1
12세 미만의 환자
용량(IU)
=
체중(kg)
×
필요한 IX인자 증가치(IU/dL 또는 %)
×
1.424 (IU/kg per IU/dL)2
1 12세 이상의 환자에 대해 회복증가(incremental recovery) 값, 1.0154 IU/dL per IU/kg을 기초로 계산됨
2 12세 미만의 환자에 대해 회복증가(incremental recovery) 값, 0.7022 IU/dL per IU/kg 을 기초로 계산됨
12세 미만의 소아에서 용량 조절이 필요할 수 있다 (사용상의 주의사항 ‘5. 소아에 대한 투여’ 항 참고). 12세 이상의 환자의 경우 용량 조절은 대체로 필요하지 않다.
출혈의 억제 및 예방 및 수술전후 관리
아래 출혈의 경우, FIX 활성도는 혈장 활성치 (% 또는 IU/dL) 이하로 떨어지면 안 된다. 출혈 억제 및 예방 및 수술 전후 관리를 위한 투여량은 다음 표1을 따른다.
표1. 출혈의 억제 및 예방 및 수술전후 관리를 위한 투여량
출혈 정도 및 수술의 유형
요구되는 순환
IX인자 농도
(IU/dL 또는 %)
투여 빈도/ 투여 기간(일)
경미한 출혈
조기 혈관절증, 근육 또는 구강 내
20-40
통증으로 확인할 수 있는 출혈이 멈추거나, 치유 될 때까지 48시간마다 반복 투여한다.
중등도 출혈
혈관절증, 근육 또는 혈종
30-60
통증 및 급성장애가 치유 될 때까지 24-48시간 마다 반복 투여한다.
심한 출혈
(생명을 위협하는 출혈)
60-100
위협이 없어질 때까지 8-24시간 마다 반복 투여한다.
간단한 수술
(단순 발치 포함)
30-60
치유 될 때까지 필요한 경우 24시간 후에 반복 투여한다. 환자 및 상황에 따라 투여 간격을 최대 48시간까지 연장할 수 있다.
대수술
80-100
(수술 전, 후)
적절히 상처가 치유 될 때까지, 필요시, 8-24시간마다 반복 투여한 후, 최소 7일간 반복투여 하여 30 ∼ 60 % (IU/dL)의 FIX 활성도를 유지시킨다.
일상적 예방요법
● 권장초회 투여량은 주 1회 50IU/kg 또는 10-14일 간격으로 1회 100 IU/kg 이다.
1) 아나필락시스 및 과민반응: 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응이 응고인자 대체요법에서 나타날 수 있으며 이 약에서 보고되었다. 저해제의 생성은 이 약을 포함한 IX인자 제품에서 알레르기성 반응과 관련이 있으므로, 알레르기 반응을 경험한 환자들에서는 저해제의 존재여부를 평가한다. 아나필락시스로 진행할 수 있는 알레르기 반응의 초기 증상은 혈관부종, 흉부압박, 저혈압, 발진, 구역, 구토, 감각이상, 불안, 천명, 호흡곤란으로 나타난다. 과민성 증상이 일어나면 이 약 사용을 중단하고 적절한 처치를 시작한다.
2) 중화항체(저해제): 이전에 투여 경험이 없는 환자와 이 약의 투여 후에 IX인자에 중화항체(저해제)의 형성이 보고되었다. 적절한 임상적 관찰 및 실험실적 검사를 통해 모든 환자들에게서 저해제의 형성을 정기적으로 모니터링 한다. (4)항 참고). 저해제에 의한 알레르기 반응을 경험한 환자들을 평가하고, 특히 이 약의 노출 초기단계에서 급성 과민반응의 징후 및 증상을 면밀하게 관찰해야 한다. IX인자 저해제를 지닌 환자의 차후 치료(challenge)에서 아나필락시스의 위험이 증가할 수 있다.
3) 혈전색전증 합병증: IX인자 제제의 사용은 혈전색전증 합병증의 발생과 관련 있으며, 특히 중심 정맥 카테터를 통해 지속적으로 투여 받은 환자에서 발생한다. 이 약은 bolus 정맥주사로 수 분에 걸쳐 투여해야 한다. 이 약의 지속적 정맥주입 투여의 안전성은 연구되지 않았다.
4) 실험실적 검사 :
● 적절한 IX인자 농도를 확인하기 위해 1단계응고시간분석법(one-stage clotting assay)을 통한 혈장 IX인자 활성농도를 측정한다. IX인자 활성농도 결과는 사용된 aPTT시약의 형태에 따라 영향을 받을 수 있다. 카올린 기반(kaolin-based)의 aPTT 시약을 사용한 1단계응고시간분석법 사용시 활성농도가 낮게 나올 수 있다.
● 혈장에서 예상된 IX인자 활성이 나타나지 않거나 권고된 양의 이 약 투여 시에도 출혈이 조절되지 않을 경우 IX인자 저해제의 발생을 모니터링 한다. IX인자 저해제 존재를 확인하기 위해 베데스다 분석(Bethesda assay) 을 수행한다.
5) 신장증후군: IX인자 저해제를 보유하고 IX인자에 대한 알레르기 반응 이력이 있는 B형 혈우병 환자에서 IX인자 제품을 통한 면역관용유도(immune tolerance induction) 후 신장증후군이 보고되었다. 면역관용유도에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
이상반응
1) 임상적 경험
① 이전에 치료받은 환자(Previously treated patients, PTPs)
이 약은 중증의 B형 혈우병 (내인성 FIX 활성 2 % 이하)으로 이전에 치료받은 환자 (PTPs)를 대상으로 한 3건의 완료된 임상시험 Study 1, Study 2 및 Study 3에서 평가되었다. 총 153명의 임상시험 대상자가 투여 받았다. 30명(19.6 %)은 소아(12세 미만) 환자였고, 11명(7.2 %)은 청소년(12세 이상 18세 미만), 112명(73.2 %)은 성인(18세 이상) 이었다. 126명(82.4 %)의 임상시험 대상자가 최소 52주 동안 투여 받았고, 107명(69.9 %)의 임상시험 대상자는 최소 104주 동안 투여 받았다. 67명(43.8%)의 임상시험 대상자가 최소 208주 동안 투여받았다. 총 노출일 수 (EDs)는 26,106일로 임상시험 대상자 당 중간값 165 (범위: 1-528) EDs 이었다. 이상사례는 총 561 환자-년수(subject-years)동안 확인되었다.
약물이상반응은 이 약을 투여 받은 임상대상자 153명 중 14명(9.2 %)에서 보고되었으며, 이 약 치료와 관련되거나 관련 가능성이 있다고 연구자에 의해 평가된 이상사례로 간주된다.
이전에 치료받은 환자(PTPs)에서의 약물이상반응은 표 2에 요약하였다.
이전에 치료받은 환자(PTPs)를 대상으로 한 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 약물 이상반응(발생률≥1%)은 두통, 구강지각이상 및 폐쇄요로병증이었다.
약물이상반응으로 인한 임상시험의 중도탈락 임상시험 대상자는 없었다. 저해제는 검출되지 않았고 아나필락시스도 보고되지 않았다.
표2. 이전에 치료받은 환자(PTPs)에서 보고된 약물이상반응
기관분류
약물이상반응
N=153*
임상시험 대상자 수 (%)
빈도
흔한
(≥1/100, <1/10)
흔하지 않은
(≥1/1,000, <1/100)
각종 신경계 장애
두통
어지러움
미각이상
2 (1.3)
1 (0.7)
1 (0.7)
흔한
흔하지 않은
흔하지 않은
각종 위장계 장애
구강 지각이상
입냄새
2 (1.3)
1 (0.7)
흔한
흔하지 않은
전신 장애 및 투여부위 병태
피로
주입부위 통증
1 (0.7)
1 (0.7)
흔하지 않은
흔하지 않은
각종 심장 장애
두근거림
1 (0.7)
흔하지 않은
신장 및 요로 장애
폐쇄요로병증
혈뇨
신장 산통
2 (1.3)
1 (0.7)
1 (0.7)
흔한
흔하지 않은
흔하지 않은
각종 혈관 장애
저혈압
1 (0.7)
흔하지 않은
대사 및 영양 장애
식욕 감소
1 (0.7)
흔하지 않은
*3건의 완료된 임상시험에서 이 약을 투여받은 이전에 치료 받은 153명의환자(PTPs)
② 이전에 치료받지 않은 환자(Previously untreated patients, PUPs)
B형 혈우병 (내인성 FIX 활성 2 % 이하)을 가진 이전에 치료받지 않은 환자(PUPs) 33 명을 대상으로 1건의 완료된 임상시험 Study 4에서 이 약의 안전성이 평가되었다. 등록 시 중위 연령은 0.6세 (범위 : 0.08-2세)이었다. 전체적인 치료 주 수의 중앙값은 83.01 (범위 : 6.7-226.7주)이었다. 출혈 발생 시 치료 요법에 대한 주 수의 중앙값은 22.86 (범위 : 0.3-164.2주)이었으며, 예방 치료 요법에 대한 주 수의 중앙값은 77.5 (범위 : 10.1-134.0주)이었다. 총 노출일 수 (EDs)는 2,233일이었다.
노출일 수가 최소 10일 이상인 임상시험 대상자 수는 28명 (84.8 %), 최소 20일 이상인 임상시험 대상자수는 26명 (78.8 %)이었으며, 노출일 수가 최소 50일 이상인 임상시험 대상자수는 21명 (63.6 %)이었다. 노출일(ED)의 중앙값은 임상시험 대상자 당 76일 (범위 : 1-137일)이었다.
이상사례는 총 57.51 환자-년수(subject-years)동안 확인되었다. 이 약으로 치료받은 33명의 환자 중 2명 (6.1 %)에서 약물이상반응이 보고되었다. 이전에 치료받지 않은 환자 1명 (3.0 %)에서 낮은 역가의 IX인자 저해제가 형성되었다.
이전에 치료받지 않은 환자(PUPs)에서의 약물이상반응은 표 3에 요약하였다.
표3. 이전에 치료받지 않은 환자(PUPs)에서 보고된 약물이상반응
기관분류
약물이상반응
N=33
임상시험 대상자 수 (%)
빈도
흔한
(≥1/100, <1/10)
혈액 및 림프계
장애
제IX 인자
억제*
1 (3.0)
흔한
전신 장애 및
투여부위 병변
주사부위
홍반
1 (3.0)
흔한
각종 면역계
장애
과민성*
1 (3.0)
흔한
* 이 약 투여 중 제IX인자 억제 및 과민성 사례는 한 명의 시험 대상자에서 발생하였음.
2) 국외 시판 후 경험
시판 후 경험에서 아래의 약물이상반응이 보고되었다.
• 혈액 및 림프계 장애 : FIX 저해제 형성
• 각종 면역계 장애 : 아나필락시스를 포함한 과민성
3) 국내 시판 후 조사결과
예상하지 못한 약물이상반응
10%(1/10명, 1건)
매우 흔하게(≥10%)
각종 눈 장애
산립종
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 10명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20%(2/10명, 총 6건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 없었으며, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 아래 표에 나열하였다.
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