| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약의 투여는 장기이식후의 면역억제요법을 실시한 경험이 있으며 에베로리무스의 전체 혈중농도모니터링을 실시할 수 있는 의사에 의해서만 개시, 유지되어야 한다.
이 약은 마이크로에멀젼 제형의 사이클로스포린과 코르티코스테로이드 또는 타크로리무스와 코르티코스테로이드를 병용투여한다. 이 약과 사이클로스포린과의 장기간 병용투여에 대한 안전성은 확립되지 않았으므로 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시 신기능에 대한 면밀한 모니터링이 필요하며 환자의 임상적 반응을 고려하여 사이클로스포린의 용량을 감소시킬 필요가 있다.
성인 :
이 약은 신장과 심장이식 환자에게 이식 후 가능한 빠른 시간 내에 초기용량으로 1회 0.75mg을 1일 2회 경구투여(1일 총1.5mg) 한다. 간 이식 환자에게 이식 후 약 4주째에 초회 용량으로 1.0mg을 1일 2회(1일 총 2.0mg) 경구 투여한다.
이 약의 1일 용량은 항상 음식과 함께 투여 또는 공복에 투여를 일관되게 1일 2회 분할 투여 되어야 하며, 마이크로에멀젼 제형의 사이클로스포린 또는 타크로리무스와 병용투여 한다. 이 약은 경구투여용으로만 사용한다. 이 약은 물과 함께 한꺼번에 삼켜야 하며, 투여 전에 분쇄해서는 안된다.
이 약을 투여받은 환자의 혈중농도, 내약성, 환자 개인반응, 병용약물의 변화, 임상상황에 따라 용량이 조정될 수 있다. 용량조정은 4-5일 간격으로 이루어질 수 있다.
신장이식 환자에게 이 약(에베로리무스 1.5mg/day, 3mg/day)의 미코페놀레이트 모페틸(MMF)을 대조로 한 2개의 임상시험[시험 B201(N=588) ; 시험 B251 (N=583)]이 실시되었다. 2개의 임상시험에서 이식 후 6개월 때 유효성 실패율(생검으로 확증된 급성거부반응, 이식소실 및 사망, 이식소실, 사망, 추적실패율)은 이 약 투여군(에베로리무스 1.5mg/day, 3mg/day)에서 대조약(미코페놀레이트 모페틸, MMF) 투여군과 대등한 유효성을 나타내었고, 12개월 때 측정한 이식소실, 사망, 추적실패율은 3.0mg/day 투여군에서 대조약(MMF) 투여군과 대등한 효과를 나타내었으나, 한 개의 임상시험(시험B251)에서 1.5mg/day 투여군의 12개월 때 측정한 이식소실, 사망, 추적실패율은 대조약보다 유의하게 높았다. 신장이식 환자에서 에베로리무스 3.0mg/day 투여 시 1.5mg/day 용량에 대한 효력의 이점은 확립되지 않았으며 에베로리무스 3.0mg/day을 투여 받은 환자에서는 1.5mg/day 및 MMF를 투여 받은 환자보다 내약성이 좋지 않았다.
심장이식 환자를 대상으로 아자치오프린을(AZA)을 대조로 하여 실시된 이 약(에베로리무스 1.5mg/day, 3mg/day)의 임상시험(N=634)에서, 1차 유효성 평가변수[이식 후 6개월 때 생검으로 입증된 grade 3A 이상의 급성거부반응, 혈역학적 요소(hemodynamic compromise)와 관련된 급성 거부반응, 이식소실, 사망, 추적실패율]에서 이 약 투여군(에베로리무스 1.5mg/day, 3mg/day)이 대조약(아자치오프린, AZA) 투여군보다 우월함을 입증하였으나, 이식 후 6개월 때 생검으로 입증된 grade 3A 이상의 급성거부반응을 제외한 유효성 평가변수[혈역학적 요소(hemodynamic compromise)와 관련된 급성 거부반응, 이식소실, 사망, 추적실패율]에서는 대조군과 유사한 결과를 나타내었다. 심장이식 환자에서 에베로리무스 1.5mg/day 투여군보다 3.0mg/day 용량 투여군에서 효력의 이점이 있었으나 에베로리무스 3.0mg/day을 투여받은 환자에서는 1.5mg/day 및 아자치오프린을 투여받은 환자보다 내약성이 좋지 않았다(사용상의 주의사항 참조).
18세 미만의 소아 : 이 약은 18세 미만의 소아에 대한 안전성ㆍ유효성이 확립되지 않았다.
노인환자(65세 이상) : 65세 이상의 환자에서의 임상경험이 제한적이긴 하지만, 65-70세 이상의 환자에서의 에베로리무스의 약동학에 있어서 건강한 성인 환자와 명백한 차이는 없다.
신기능장애환자 : 용량조정이 요구되지 않는다.
간기능장애환자 : 간기능장애 환자에서는 에베로리무스의 전혈 중 최저 농도를 면밀히 모니터링 해야 한다. 경증의 간기능장애 환자(Child-Pugh Class A)에서 용량은 정상 용량의 약 2/3로 감량되어야 한다. 중등도 간기능장애 환자(Child-Pugh B)에게 투여할 때는 정상 용량의 약 1/2까지 감량해야 하며 중증의 간기능 장애 환자(Child-Pugh C)에게 투여할 때는 정상 용량의 약 1/3까지 감량해야 한다. 이후 용량은 치료적 약물 모니터링을 통해 조절하여야 한다. 감량할 때는 아래 표를 참조하여 가장 근접한 함량의 정제로 투약이 가능하도록 한다.
<간기능 장애 환자에게 투여 시 이 약 용량의 감량>
| |
간기능 정상 |
경증 간기능 장애 (Child-Pugh A) |
중등도 간기능 장애 (Child-Pugh B) |
중증 간기능 장애 (Child-Pugh C) |
| 신장 및 심장 이식 |
1일 2회 0.75 mg |
1일 2회 0.5 mg |
1일 2회 0.5 mg |
1일 2회 0.25 mg |
| 간 이식 |
1일 2회 1 mg |
1일 2회 0.75 mg |
1일 2회 0.5 mg |
1일 2회 0.5 mg |
치료적 약물 모니터링 : 이 약은 치료역이 좁기 때문에 치료 반응을 유지하기 위해 투여량을 조절해야 할 수 있다. 에베로리무스의 전혈 중 치료약물농도에 대한 정기적인 모니터링이 요구된다. 노출-효능 및 노출-안전성 분석결과에 근거하여, 에베로리무스의 전혈 중 최저 농도(trough concentration)가 3.0ng/ml이상인 환자는 3.0ng/ml 미만의 혈중 최저농도를 보이는 환자에 비해 신장, 심장, 간이식 모두에서 생검으로 확인된 급성 거부반응의 발생율이 더 낮은 것으로 확인되었다. 치료범위의 상한치는 8ng/ml로 권장되며 12ng/ml를 초과하는 농도에 대해서는 연구되지 않았다. 에베로리무스에 대한 권장 혈중농도 범위는 크로마토그래프법(chromatographic method)에 근거를 두고 있다.
간기능 장애환자에서 강력한 CYP3A4 유도제와 저해제를 병용투여하는 동안에 이 약의 처방이 변경되고/거나 사이클로스포린의 용량이 현저하게 감소될 경우 에베로리무스의 혈중농도를 모니터링하는 것은 특히 중요하다.
이 약에 대한 최적의 용량조정은 이전 투여용량 변경 후 4-5일 이후 얻어진 혈중최저농도(trough concentration)에 근거하여야 한다. 사이클로스포린은 에베로리무스와 상호작용이 있으며 결과적으로 사이클로스포린의 노출이 현저하게 감소될 경우(예, 혈중최저농도<50ng/ml) 에베로리무스의 농도는 감소될 수 있다.
이 약의 용량을 조정하는데 치료적 약물 모니터링(Therapeutic Drug Monitoring)만을 바탕으로 해서는 안되며 임상적 증상/징후, 조직검사, 실험실적 검사결과에도 주의를 기울여야 한다.
신장이식에서 사이클로스포린의 권장용량 :
이 약은 정상용량(full dose)의 사이클로스포린과 함께 장기간 사용되어서는 안된다. 이 약이 투여된 신장이식환자에서 사이클로스포린의 노출감소는 신장기능을 개선시킨다.
시험 A2309에서 얻어진 경험에 근거하여, 사이클로스포린의 노출 감소는 다음의 권고되는 전혈 중 최저 농도 범위에 따라 이식 후 즉시 시작되어야 한다.
<신장이식 시 권고되는 사이클로스포린의 목표 혈중 최저 농도 범위>
| 목표사이클로스포린 혈중 최저농도C0(ng/ml) |
1개월 |
2-3개월 |
4-5개월 |
6-12개월 |
| 이 약 투여군 |
100-200 |
75-150 |
50-100 |
25-50 |
사이클로스포린 용량을 감소하기 이전에, 안정상태에서 에베로리무스의 전혈 중 최저농도가 3ng/ml이상인지를 확인해야 한다.
신장이식 환자에서 12개월 이후에 최저농도 25-50ng/ml 의 사이클로스포린과 함께 이 약을 투여한 자료는 제한적이다.
심장이식에서 사이클로스포린의 권장용량 :
신장기능을 개선시키기 위해, 유지기에 있는 심장이식환자에서 사이클로스포린 용량이 감소되어야 한다.
신장기능 손상이 더 진행되거나 계산된 크레아티닌청소율(creatinine clearance)이 60ml/min 미만인 경우, 투여 용량이 조정되어야 한다.
심장이식환자에서, 사이클로스포린 용량은 사이클로스포린의 혈중 최저농도를 근거로 할 수 있다.
임상시험에서 이 약 3.0mg/day 투여군에서는 투여 후 1개월부터, 1.5mg/day 투여군에서는 투여 후 3개월부터 혈청 크레아티닌 수치가 아자치오프린 투여군에 비하여 3, 6, 9, 18, 24개월 때 유의하게 증가되었다. 이 약을 정상용량의 사이클로스포린과 병용투여시 모든 환자에 대하여 신기능을 정기적으로 면밀하게 모니터링해야하며 혈청 크레아틴농도의 상승을 보이는 환자에서는 사이클로스포린 용량 감소가 고려되어야 한다.
심장이식환자에서, 첫 3개월에 사이클로스포린 혈중 최저농도가 175ng/ml 미만, 6개월에 135ng/ml미만, 6개월 후에는 100ng/ml미만일 때의 이 약의 투여와 관련된 자료는 제한적이다.
사이클로스포린의 용량을 감소하기 이전에, 안정상태에서 에베로리무스의 전혈 중 최저농도가 3ng/ml이상인지를 확인해야 한다.
간 이식 시 타크로리무스의 권장 용량:
간 이식 환자에서는 칼시뉴린과 연관된 신장 독성을 최소화할 수 있도록 타크로리무스의 투여량을 감소시켜야 한다. 이 약과 타크로리무스를 병용투여하기 시작한 후 약 3주가 지난 시점부터 타크로리무스의 최저 혈중 농도가 3-5ng/ml에 도달하도록 한다. 이 약을 타크로리무스의 정상 용량과 병용한 대조군 임상 시험은 없다.
흑인 : 신장 이식의 경우, 생검으로 입증된 급성거부반응의 발생율은 비흑인에 비해 흑인에서 유의하게 더 높았다. 비흑인과 유사한 효능을 얻기 위해서, 흑인은 비흑인에 비하여 더 고용량이 요구될 수 있다는 것을 시사하는 제한적인 정보가 있다. 현재 흑인에 있어서 유효성 및 안전성 자료가 너무 제한적이어서 에베로리무스에 대한 특별 사용상 권장사항을 적용할 수 없다.
|
| 이상반응 |
이 약과 사이클로스포린의 병용 요법으로 신장 이식 환자 총 2,497명을 대상(대조군이 없는 두 개의 임상시험을 포함하여)으로 5개의 임상 시험이 수행되었고 심장 이식 환자 총 1,531명을 대상으로 3개의 임상 시험이 수행되었다.
이 약과 타크로리무스 병용 요법으로 간 이식 환자 719명을 대상으로 한 한 개의 임상 시험이 수행되었으며, 연장연구를 포함하여(282명) 36개월까지의 전반적인 안전성 프로파일은 이전 임상결과와 차이가 없었다.
이상반응의 발생은 면역 억제 요법의 정도 및 지속기간에 의존적일 수 있다. 이 약과 정상 용량의 사이클로스포린 마이크로에멀젼을 병용한 시험들에서, 혈청 크레아티닌 상승은 대조군의 환자들에서보다 더 빈번하게 관찰되었다. 감소한 용량의 사이클로스포린을 이 약과 투여한 임상시험에서 혈청 크레아티닌의 평균 및 중앙값이 낮고, 혈청 크레아티닌의 상승이 덜 빈번하였다.
혈청 크레아티닌 상승을 제외하고, 감소한 사이클로스포린 용량을 투여한 임상시험에서 이 약의 안전성 양상은 정상용량의 사이클로스포린을 투여한 세 개의 pivotal 시험들에서 언급되었던 양상과 유사하였다. 그러나 전체적인 이상반응 반응률은 사이클로스포린 용량을 감소시켜 투여하였을 때 더 낮았다.
대조군 임상 시험에서 이 약과 다른 면역억제제를 함께 투여 받은 3,256명의 피험자를 1년 이상 모니터링 했을 때, 피험자의 3.1%에서 악성 종양이 발생했다. 그 중 1.0%는 피부 악성 종양이 발생했고, 0.6%에서는 림프종 또는 림프과다증식질환이 발생했다.
아래 이상반응 발생 빈도는 이 약과 칼시뉴린 저해제(CNI) 및 코르티코스테로이드를 함께 투여한 이식 환자에 대한 12개월, 다기관, 무작위배정, 대조군 임상시험에서 관찰된 것이다. 모든 임상 시험은 이 약을 투여하지 않고 CNI에 기반한 표준 요법으로 치료 받은 환자군을 포함하였다.
표 1 은 3상 임상시험에서 관찰된 이 약과 관련가능성이 있거나 아마 관련된 것으로 예상되는 이상반응을 포함한다. 열거된 질환은 별다른 언급이 없다면, 이 약을 투여하지 않은 표준 치료 요법 군에서보다 이 약의 투여군에서 더 빈번하게 발생한 것이거나, 대조약(신장과 심장 이식 연구에서의 MPA(미코페놀산))에서 이상반응으로 알려진 증상과 같은 발생률로 알려진 것이다. 이상 반응 프로파일은 모든 이식 적응증에 걸쳐 대체로 일관되었다. 임상시험에서 발생한 약물 이상 반응은 MedDRA 시스템에서의 기관 분류별로 나열하였다. 각 기관 분류에서의 약물이상반응은 빈도별로 순위가 매겨지며, 가장 빈번한 이상반응이 먼저 표시되도록 나열하였다. 또한, 각 약물 이상 반응의 해당 빈도 카테고리는 다음 규칙을 따른다(CIOMS III): 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100 에서 < 1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 에서 < 1/100), 드물게(≥1/10,000 에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000).
표 1. 임상 시험에서 발생한 이상반응이 발생한 환자 비율
| 효능효과에 따른 3상 임상시험 경험 |
| |
신장 이식 (A2309 시험) |
심장 이식 (A2310 시험) |
간 이식 (H2304 시험) |
| 이상반응 |
빈도수 등급 |
EVR9 1.5mg N=274 (100%) |
MPA9 regimen N=273 (100%) |
EVR 1.5mg N=279 (100%) |
MPA regimen N=268 (100%) |
EVR + red TAC9 N=245 (100%) |
TAC9 control N=241 (100%) |
| 감염 및 침습 |
| 감염(박테리아, 진균,바이러스) |
매우 흔하게 |
173 (63.1) |
190 (69.6) |
174 (62.4) |
161(60.1) |
124 (50.6) |
104 (43.2) |
| 하기도 및 폐 감염(폐렴포함) |
매우 흔하게1 |
20 (7.3) |
15 (5.5) |
36 (12.9) |
32 (11.9) |
14 (5.7) |
14 (5.8) |
| 상기도 감염 |
매우 흔하게 |
68 (24.8) |
76 (27.8) |
51 (18.3) |
63 (23.5) |
38 (15.5) |
32 (13.3) |
| 요로감염 |
매우 흔하게2 |
68 (24.8) |
66 (24.2) |
22 (7.9) |
22 (8.2) |
21 (8.6) |
11 (4.6) |
| 패혈증 |
흔하게 |
10 (3.6) |
9 (3.3) |
17 (6.1) |
7 (2.6) |
11 (4.5) |
8 (3.3) |
| 상처 감염 |
흔하게 |
6 (2.2) |
4 (1.5) |
1 (0.4) |
0 |
8 (3.3) |
0 |
| 악성 또는 비특이적 양성 신생물(낭종 및 폴립 포함) |
| 악성 또는 비특이적 종양 |
흔하게 |
4 (1.5) |
7 (2.6) |
12 (4.3) |
8 (3.0) |
5 (2.0) |
11 (4.6) |
| 악성 및 비특이적 피부 신생물 |
흔하게 |
3 (1.1) |
6 (2.2) |
5 (1.8) |
2 (0.7) |
0 |
3 (1.2) |
| 림프종/ 이식 후 림프세포증식 질환(PTLD) |
흔하지 않게 |
0 |
0 |
0 |
1 (0.4) |
2 (0.8) |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 빈혈/적혈구 감소증 |
매우 흔하게 |
72 (26.3) |
71 (26.0) |
117 (41.9) |
88 (32.8) |
23 (9.4) |
22 (9.1) |
| 백혈구 감소증 |
매우 흔하게 |
15 (5.5) |
44 (16.1) |
44 (15.8) |
94 (35.1) |
35 (14.3) |
17 (7.1) |
| 혈소판 감소증 |
매우 흔하게 |
8 (2.9) |
6 (2.2) |
31 (11.1) |
29 (10.8) |
14 (5.7) |
5 (2.1) |
| 범혈구감소증 |
흔하게 |
2 (0.7) |
4 (1.5) |
0 |
0 |
9 (3.7) |
2 (0.8) |
| 혈전성 미세혈관병증 (혈전성 혈소판감소성 자반증/용혈성 요독성 증후군 포함) |
흔하게 |
4 (1.5) |
0 |
3 (1.1) |
0 |
0 |
0 |
| 내분비 장애 |
| 남성 성선기능저하증(테스토스테론 감소, LH 및 FSH 증가) |
흔하지 않게 |
0 |
2 (1.1) |
0 |
0 |
1 (0.6) |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 고지혈증 (콜레스테롤 및 트리글리세리드) |
매우 흔하게 |
143 (52.2) |
105 (38.5) |
83 (29.7) |
60 (22.4) |
58 (23.7) |
23 (9.5) |
| 새로운 당뇨병의 발병 |
매우 흔하게 |
58 (21.2) |
68 (24.9) |
53 (19.0) |
52 (19.4) |
28 (11.4) |
29 (12.0) |
| 저칼륨혈증 |
매우 흔하게 |
33 (12.0) |
32 (11.7) |
36 (12.9) |
32 (11.9) |
7 (2.9) |
5 (2.1) |
| 정신 장애 |
| 불면증 |
매우 흔하게 |
47 (17.2) |
43 (15.8) |
75 (26.9) |
54 (20.1) |
14 (5.7) |
19 (7.9) |
| 불안 |
매우 흔하게 |
26 (9.5) |
19 (7.0) |
42 (15.1) |
32 (11.9) |
11 (4.5) |
4 (1.7) |
| 신경계 장애 |
| 두통 |
매우 흔하게 |
49 (17.9) |
40 (14.7) |
78 (28.0) |
63 (23.5) |
47 (19.2) |
46 (19.1) |
| 심장 장애 |
| 심장막 삼출 |
매우 흔하게3 |
1 (0.4) |
1 (0.4) |
111 (39.8) |
74 (27.6) |
1 (0.4) |
2 (0.8) |
| 빈맥 |
흔하게 |
14 (5.1) |
8 (2.9) |
18 (6.5) |
19 (7.1) |
5 (2.0) |
8 (3.3) |
| 혈관 장애 |
| 고혈압 |
매우 흔하게 |
89 (32.5) |
89 (32.6) |
129 (46.2) |
127 (47.4) |
44 (18.0) |
38 (15.8) |
| 정맥혈전색전증 |
매우 흔하게 |
15 (5.5) |
8 (2.9) |
34 (12.2) |
22 (8.2) |
9 (3.7) |
3 (1.2) |
| 비출혈 |
흔하게 |
6 (2.2) |
3 (1.1) |
15 (5.4) |
7 (2.6) |
5 (2.0) |
1 (0.4) |
| 림프류 |
흔하게4 |
21 (7.7) |
16 (5.9) |
12 (4.3) |
6 (2.2) |
0 |
1 (0.4) |
| 신장이식 조직혈전증 |
흔하게 |
6 (2.2) |
3 (1.1) |
- |
- |
- |
- |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
| 흉막 삼출 |
매우 흔하게1 |
8 (2.9) |
5 (1.8) |
71 (25.4) |
58 (21.6) |
11 (4.5) |
11 (4.6) |
| 기침 |
매우 흔하게1 |
20 (7.3) |
30 (11.0) |
57 (20.4) |
42(15.7) |
15 (6.1) |
15 (6.2) |
| 호흡곤란 |
매우 흔하게1 |
20 (7.3) |
24 (8.8) |
47 (16.8) |
43 (16.0) |
15 (6.1) |
12 (5.0) |
| 간질성 폐질환 |
흔하지 않게5 |
2 (0.7) |
2 (0.7) |
7 (2.5) |
2 (0.7) |
1 (0.4) |
1 (0.4) |
| 위장관 장애 |
| 설사 |
매우 흔하게 |
51 (18.6) |
54 (19.8) |
51 (18.3) |
63 (23.5) |
47 (19.2) |
50 (20.7) |
| 구역 |
매우 흔하게 |
81 (29.6) |
86 (31.5) |
58 (20.8) |
71 (26.5) |
33 (13.5) |
28 (11.6) |
| 구토 |
매우 흔하게 |
40 (14.6) |
60(22.0) |
29 (10.4) |
42 (15.7) |
14 (5.7) |
18 (7.5) |
| 복통 |
매우 흔하게 |
50 (18.2) |
67(24.5) |
32 (11.5) |
38 (14.2) |
45 (18.4) |
35 (14.5) |
| 입인두 통증 |
흔하게 |
14 (5.1) |
10 (3.7) |
17 (6.1) |
10 (3.7) |
13 (5.3) |
5 (2.1) |
| 췌장염 |
흔하게 |
1 (0.4) |
1 (0.4) |
4 (1.4) |
0 |
2 (0.8) |
2 (0.8) |
| 위염/구강궤양 |
흔하게 |
24 (8.8) |
7 (2.6) |
23 (8.2) |
13 (4.9) |
23 (9.4) |
3 (1.2) |
| 간-담관계 장애 |
| 비감염성 간염 |
흔하지 않게 |
1 (0.4) |
1 (0.4) |
1 (0.4) |
1 (0.4) |
5 (2.0) |
5 (2.1) |
| 황달 |
흔하지 않게 |
0 |
0 |
1 (0.4) |
2 (0.7) |
2 (0.8) |
5 (2.1) |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 여드름 |
흔하게 |
26 (9.5) |
23(8.4) |
21 (7.5) |
28 (10.4) |
4 (1.6) |
0 |
| 혈관 부종 |
흔하게6 |
11 (4.0) |
10 (3.7) |
14 (5.0) |
7 (2.6) |
3 (1.2) |
3 (1.2) |
| 발진 |
흔하게 |
13 (4.7) |
17 (6.2) |
15 (5.4) |
17 (6.3) |
9 (3.7) |
9 (3.7) |
| 근골격계 및 결합 조직 장애 |
| 근육통 |
흔하게 |
15 (5.5) |
10 (3.7) |
20 (7.2) |
18 (6.7) |
7 (2.9) |
4 (1.7) |
| 관절통 |
흔하게 |
25 (9.1) |
26 (9.5) |
17 (6.1) |
23 (8.6) |
17 (6.9) |
18 (7.5) |
| 신장 및 뇨 장애 |
| 단백뇨 |
흔하게2 |
25 (9.1) |
20 (7.3) |
9 (3.2) |
4 (1.5) |
7 (2.9) |
2 (0.8) |
| 신세뇨관 괴사 |
흔하게7 |
15 (5.5) |
13 (4.8) |
2 (0.7) |
1 (0.4) |
0 |
0 |
| 생식계 및 유방 장애 |
| 발기 부전 |
흔하게 |
10 (5.7) |
5 (2.7) |
15 (6.7) |
7 (3.2) |
3 (1.7) |
5 (2.8) |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
| 통증 |
매우 흔하게 |
27 (9.9) |
27 (9.9) |
43 (15.4) |
33 (12.3) |
8 (3.3) |
10 (4.1) |
| 발열 |
매우 흔하게 |
51 (18.6) |
41 (15.0) |
46 (16.9) |
40(14.9) |
32 (13.1) |
25 (10.4) |
| 말초 부종 |
매우 흔하게 |
123 (44.9) |
108 (39.6) |
124 (44.4) |
103 (38.4) |
43 (17.6) |
26 (10.8) |
| 치유 부전 |
매우 흔하게 |
89 (32.5) |
77 (28.2) |
55 (19.7) |
52 (19.4) |
27 (11.0) |
19 (7.9) |
| 절개창탈장 |
흔하게 |
5 (1.8) |
3 (1.1) |
9 (3.2) |
4 (1.5) |
17 (6.9) |
13 (5.4) |
| 검사치 이상 |
| 간효소 이상 |
흔하게8 |
6 (2.2) |
12 (4.4) |
6 (2.2) |
5 (1.9) |
16 (6.5) |
24 (10.0) |
1 신장과 간 이식 환자에서 흔하게 나타남
2 심장과 간 이식 환자에서 흔하게 나타남
3 심장 이식 환자의 경우
4 신장과 심장 이식 환자의 경우
5 간질성 폐질환(ILD)에 대한 SMQ 기반의 조사는 위의 표에서 보여지듯이 임상시험에서의 ILD 빈도 수를 보여줌. 이런 넓은 범위의 조사는 또한 감염과 같이 연관된 증상에 의해 발생하는 증례를 포함함. 이 표에서 제시하는 빈도 수 등급은 알려진 증례에 대하여 의학적 검토 후에 도출된 것임.
6 ACE 저해제를 병용 투여한 환자에서 대부분 나타남.
7 신장 이식 환자의 경우
8 이 표에서 제시한 상승된 AST, ALT, GGT 빈도 수는 연구를 통하여 효소 레벨을 검토하여 프로트롬빈 시간 간기능 검사 이상으로부터 도출되었음.
9 EVR : Everolimus (에베로리무스), MPA : Sodium Mycophenolate (미코페놀레이트 나트륨), TAC : Tacrolimus (타크로리무스)
신장이식 환자를 대상으로 한 이 약에 대한 2개의3상 임상시험[B201(N=588),B251(N=583)]에서 치명적이지 않은 중대한 이상반응(nonfatal serious adverse event)의 발생률은 에베로리무스1.5mg, 3mg 투여군에서 용량 상관성 있게 대조군보다 높게 나타났다. 에베로리무스 1.5mg, 3mg을 투여한 환자에서 이상반응으로 인한 투여중단률은 미코페놀레이트모페틸(MMF) 투여군 보다 에베로리무스 투여군에서 높았다.
- 시판 후 자발적 보고에 의해 알려진 이상반응
다음의 이상반응은 자발적 증례 보고와 문헌에서 발췌된 증례를 통해 이 약의 시판 후 사용으로부터 확인되었다. 이들 반응은 불분명한 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도에 대한 신뢰성 있는 평가가 가능하지 않으므로 빈도 수를 알 수 없는 카테고리로 분류된다. 다음의 표에 기술된 이상반응은 MedDRA의 계통 장기 등급에 따른 것이다. 각각의 계통 장기 등급 내에서, 심각성이 감소하는 순서로 나열되어 있다.
| 혈관 장애 |
백혈구파괴혈관염 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
폐포단백증 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
홍색피부증 |
| 생식기계 및 유방장애 |
난소낭종 |
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 9년 동안 425명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 37.41%(159/425명, 총 390건)로 보고되었다.
중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 10.82%(46/425명, 총 67건)로 혈중크레아티닌증가 1.65%(7/425명, 7건), 이식거부 1.41%(6/425명, 6건), 폐렴 0.94%(4/425명, 4건), 요로감염 0.71%(3/425명, 4건), 림프류 0.71%(3/425명, 3건), 급성 신우신염 0.47%(2/425명, 4건), 설사, 위장염, 인플루엔자 각 0.47%(2/425명, 2건), 기관지폐렴, 이식손실 등 0.24%(1/425명, 2건), 감염성대장염, 거미막하출혈, 골괴사, 경련, 기도감염, 뇌경색, 대퇴골 경부골절, 두근거림, 두통, 발열, 빈혈, 상부위장관출혈, 신세뇨관장애, 신장괴사, 압박골절, 위염, 인두염, 일산화탄소중독, 장액종, 출혈, 출혈시간지연, 클로스트리듐디피실리장염, 폐포자충폐렴, 포도상구균 상처감염, 핍뇨, 하부위장관출혈, 항문농양, 후두염, 흡인성폐렴 각 0.24%(1/425명, 총 1건)가 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 3.29%(14/425명, 총 16건)로 이식거부 0.94%(4/425명, 4건), 림프류 0.71%(3/425명, 3건), 폐렴 0.47%(2/425명, 2건), 감염성대장염, 급성 신우신염, 위장염, 인플루엔자, 항문농양, 신장괴사, 혈중크레아티닌증가 각 0.24%(1/425명, 총 1건)가 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 18.12%(77/425명, 총 134건)로 변비 1.41%(6/425명, 6건), 가려움증, 소화불량 각 1.18%(5/425명, 5건), 골다공증 각 0.94%(4/425명, 4건), 급성 신우신염 0.71%(3/425명, 5건), 골감소증, 어지러움 0.71%(3/425명, 3건), 가슴통증, 감염성대장염, 구내염, 두드러기, 말초동맥 폐쇄성 질환, 사지통증, 월경과다, 위장염, 떨림, 콧물, 혈중부갑상샘호르몬증가 각 0.47%(2/425명, 2건), 가슴불편함, 간지방증, 감각이상, 감각저하, 거미막하출혈 등이 각 0.24%(1/425명, 1건) 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 3.76%(16/425명, 총 19건)로 급성 신우신염 0.47%(2/425명, 2건), 가려움증, 감염성대장염, 귀감염, 근육의 석회화, 근육약화, 구내염, 두드러기, 모낭염, 방광염, 빈뇨증, 숨냄새, 신장괴사, 어지러움, 위장염, 전신성홍반성루푸스, 종기, 항문농양 각 0.24%(1/425명, 1건)가 보고되었다.
※ 재심사 이상사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
● 근골격계: 골다공증
● 소화기계: 위장염, 대장염
● 비뇨생식기계: 신우신염, 수신증.
|
| 상호작용 |
에베로리무스는 주로 간에서 CYP3A4에 의해서 그리고 어느 정도는 장벽에서 대사되며, 다중약물 유출 펌프인 P-glycoprotein의 기질이다. 따라서 전신적으로 흡수되는 에베로리무스의 흡수와 이후 제거는 CYP3A4 그리고/또는 P-glycoprotein에 영향을 미치는 약물들에 의해 영향을 받을 수 있다.
1) 상호작용이 관찰되어 병용투여가 권장되지 않는 약물
가. 리팜피신(CYP3A4 유도제) :
건강한 피험자에 여러 용량의 리팜피신을 전 투여한 후 이 약을 단회투여할 때, 에베로리무스의 청소율(clearance)은 약 3배 증가되었으며 Cmax는 58%, AUC는 63% 감소되었다. 리팜피신과의 병용투여는 권장되지 않는다.
나. 케토코나졸(CYP3A4 저해제) :
건강한 피험자에 여러 용량의 케토코나졸을 전 투여한 후 이 약을 단회 투여할 때, 에베로리무스의 Cmax는 3.9 배, AUC는 15배까지 증가하였다.
2) 상호작용이 예상되어 병용투여가 권장되지 않는 약물
가. CYP3A4의 강력한 저해제, 유도제 :
강력한 CYP3A4 저해제와/또는 유도제와의 병용치료는 권장되지 않는다. (예, 이트라코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 텔리트로마이신, 리토나비어 와/또는 리팜피신, 리파부틴)
3) 다음의 약물은 상호 작용이 관찰되었으므로, 사용 시 고려되어야 한다.
가. 이 약의 사용에 영향을 미치는 상호작용
-사이클로스포린(CYP3A4/PgP 저해제) :
에베로리무스의 생체이용율은 사이클로스포린과의 병용투여에 의해 유의하게 증가하였다. 건강한 피험자에게 단회투여한 시험에서, 에베로리무스 단독투여시와 비교할 때, 사이클로스포린 마이크로에멀젼은 에베로리무스 AUC를 168%(46-365%), Cmax를 82%(25-158%) 증가시켰다. 사이클로스포린의 용량이 변경될 경우 에베로리무스 용량 조절이 필요할 수 있다.
-에리트로마이신 (CYP3A4 저해제) :
건강한 피험자에 여러 용량의 에리트로마이신을 전 투여한 후 이 약을 단회 투여할 때, 에베로리무스의 Cmax는 2배,AUC는 4.4 배까지 증가시켰다.
-베라파밀 (CYP3A4 저해제) :
건강한 피험자에 여러 용량의 베라파밀을 전 투여한 후 이 약을 단회 투여할 때, 에베로리무스의 Cmax 는 2.3배, AUC는 3.5 배까지 증가시켰다.
나. 다른 약물에 영향을 미치는 상호작용
- 아토르바스타틴(CYP3A4의 기질)과 프라바스타틴(PgP의 기질) :
건강한 피험자에 아토바스타틴 또는 프라바스타틴과 함께 이 약을 단회투여했을 때, 임상적으로 관련된 정도까지는 혈장에서 총 HMG-CoA 환원효소의 생물반응성 뿐만 아니라 아토르바스타틴, 프라바스타틴과 에베로리무스의 약물동태에 영향을 미치지 않았다. 하지만 이들 결과들은 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제에 대해 외삽할 수는 없다. 환자는 횡문근 융해증의 발생과 HMG-CoA 환원효소 저해제의 사용상 주의사항에 언급된 다른 이상반응의 발생에 대해 모니터링 되어야 한다.
- 미다졸람 (CYP3A4A의 기질) :
약물 상호작용 시험에서 23명의 건강한 피험자는 미다졸람 4mg을 제1주기에 단회 투여 받았다. 제 2주기에, 같은 피험자에게 에베로리무스 10mg을 1일 1회, 5일간 투여하고 4mg의 미다졸람을 에베로리무스 마지막 용량과 함께 단회 투여 했다. 이때 미다졸람의 혈중 최고 농도(Cmax)는 1.25 배 (90%CI, 1.14-1.37), AUC는 1.30 배 (90%CI, 1.22-1.39) 증가했다. 미다졸람의 혈중 반감기는 변하지 않았다. 이 연구는 에베로리무스가 CYP3A4의 약한 저해제임을 보여주었다.
4) 다음의 약물은 상호 작용이 예상되므로, 사용 시 고려되어야 한다.
가. 이 약의 사용에 영향을 미치는 상호작용
-CYP3A4의 중등도 유도제 : CYP3A4 유도제는 에베로리무스의 대사를 증가시키고 에베로리무스의 혈중농도를 감소시킬 수 있다.(예. St. John’s wort(Hypericum perforatum), 항경련제(예, 카르바마제핀) 페노바르비탈, 페니토인, 항 HIV약물 (예,에파비렌즈, 네비라핀))
-CYP3A4의 중등도 저해제 : CYP3A4와 PgP 중등도 저해제는 에베로리무스 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.(예. 항진균 약물 : 플루코나졸, 칼슘채널차단제 : 니카르디핀, 딜티아젬, 단백질분해효소 저해제 : 넬피나비어, 인디나비어, 암프레나비어).
-PgP 저해제 : P-glycoprotein 저해제는 장세포로부터의 에베로리무스의 유입을 증가시키며 혈중 에베로리무스 농도를 증가시킬 수 있다.
-CYP3A4와 CYP2D6 기질 : 생체외에서, 에베로리무스는 CYP3A4와 CYP2D6 저해제의 경쟁적 저해제이며 이들 효소들에 의해 제거되는 약물농도를 잠재적으로 증가시킨다. 따라서 좁은 치료역를 가지고 있는 CYP3A4 및 CYP2D6의 기질과 에베로리무스를 병용투여할 때는 주의하여야 한다. 모든 생체내에서(in vivo) 상호작용 시험은 사이클로스포린과 병용투여하지 않은 상태로 실시되었다.
5) 자몽과 자몽쥬스는 cytochrome P450과 PgP 활성에 영향을 주므로 복용하지 말아야 한다.
6) 백신
면역억제제는 백신반응에 영향을 줄 수 있으며 이 약으로 치료하는 기간중에 투여된 백신의 효과는 평소보다 더 낮을 수 있다. 생백신의 사용은 피해야 한다. |
전문/일반
