| 신중투여 |
1) 급성신장손상 및 신기능장애
이 약은 혈관내 유효 혈액량 감소와 신기능 장애를 유발할 수 있다. 외국의 시판후 조사에서 SGLT2 저해제를 투여한 뒤 급성 신장손상이 보고되었으며, 일부는 입원과 투석을 필요로 하였다. 이 약을 투여하기 전에 혈액량 감소, 만성 신부전, 울혈성 심부전 및 병용약물(예: 이뇨제, 안지오텐신전환효소(ACE) 저해제, 안지오텐신수용체차단제(ARBs), 비스테로이드성소염제(NSAIDs))와 같이 환자에게 급성신장손상을 일으키기 쉬운 요인이 있는지 고려해야 한다. 급성 신장손상을 일으키기 쉬운 경구 섭취 감소(예: 급성 질환, 금식) 또는 체액 손실(예: 위장질환, 과도한 열 노출)이 일어날 경우 일시적 투약 중단을 고려하고, 급성 신장손상이 발생하는지 모니터링한다. 만약 급성신장손상이 발견되는 경우, 이 약의 치료를 즉시 중단하고 조치해야 한다. 이 약은 혈청 크레아티닌 수치를 높이고 eGFR을 감소시킨다. 기저상태에서 중등도 신장애를 가진 환자에서 평균값이 더 크게 변화하였다 [3. 이상반응 항 참조]. 신기능 이상은 이 약의 투여를 시작한 이후 발생할 수 있다.
사구체 여과율(eGFR)이 60 mL/min/1.73 m2미만인 환자에게 이 약을 사용하지 않는다. 사구체 여과율(eGFR)이 계속적으로 60 mL/min/1.73 m2미만일 경우에는 이 약을 중단해야 한다.
신기능 모니터링
이 약의 유효성은 작용기전 때문에 신기능에 의존적이다. 또한 이 약은 혈중 크레아티닌을 증가시키고 사구체여과율(eGRF)을 감소시킨다. 그러므로 신기능 평가는 다음과 같이 권장된다:
- 이 약 투여를 시작하기 전 및 투여 중 정기적으로.
- 신기능을 감소시킬 수 있는 의약품 병용투여 전 및 그 이후 정기적으로.
- eGFR 60 mL/min/1.73 m2미만의 환자는 보다 빈번하게 한다.
2) 심부전
NYHA class I–II 에서의 경험은 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA class III-IV에 대한 이 약의 임상시험경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.
3) 저혈압
이 약은 혈관내 유효 혈액량 감소를 유발한다. 따라서 이 약의 투여를 시작한 이후 증상성 저혈압이 나타날 수 있으며 특히 신기능 장애환자(eGFR 60 mL/min/1.73 m2미만), 65세 이상 고령자, 수축기 혈압이 낮은 환자 및 이뇨제 복용자의 주의가 필요하다. 체액량 감소가 있는 환자는 이 약을 복용하기 전에 체액량을 교정하여야 한다. 이 약을 투여하는 동안 저혈압의 증상 및 징후를 모니터링 하여야 한다.
4) 케토산증
신속한 입원을 필요로 하고 생명을 위협하는 중대한 케토산증이 이 약의 임상시험에서 보고되었으며, SGLT2 저해제를 복용한 제 1형 및 2형 당뇨환자의 임상시험과 시판후 조사에서도 증례가 확인되었다. 임상시험 중 이 약을 투여받는 환자 3,409명 중 3명(0.1%)에서 케토산증이 보고되었고 대조군에서는 0%가 보고되었다.
혈당수치가 250mg/dL 보다(14 mmol/L) 낮더라도 이 약으로 인해 케토산증이 발생할 수 있으므로 이 약을 투약한 환자에서 심각한 대사성 산증의 증상 및 증후가 있으면 혈당 수치와 관계없이 케토산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케토산증으로 의심되는 경우, 즉시 이 약의 투여를 중단하고 환자의 상태를 평가하고 적절한 조치를 신속하게 취해야 한다. 케토산증의 치료는 인슐린과 체액 및 탄수화물의 보충이 필요할 수 있다.
케토산증의 증상 및 증후는 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 상복부 통증, 전신권태 및 호흡곤란을 포함한다. 일부의 보고에서 케토산증을 유발한 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병이나 수술로 인한 열량섭취 제한, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(예: 제 1형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력) 및 알코올 남용 등이 확인되었다.
이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 열량 섭취 제한, 알코올 남용 등을 포함한 케토산증을 유발할 수 있는 환자의 병력 및 요인이 있는지 고려하여야 한다. 이 약으로 치료받는 환자에서 케토산증이 발생하는지 모니터링 하고, 케토산증을 유발하기 쉬운 임상적 상황(예. 급성 질환 및 수술로 인한 장기간의 금식)이 발생할 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단하여야 한다.
5) 생식기 진균 감염
이 약은 생식기 진균 감염의 위험을 높인다. SGLT2 저해제 임상시험에서 생식기 진균 감염의 병력이 있는 환자와 포경수술을 받지 않은 남성에서 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉽다 [3. 이상반응 항 참조]. 적절히 모니터링하고 치료해야 한다. |
| 이상반응 |
1) 임상시험
이 약 5 mg 및 15 mg을 평가한 위약 대조 연구의 통합 분석
26주간 진행된 3건의 위약 대조 임상시험으로부터 얻은 자료를 표1에 나타내었다. 이 약은 이 중 1건의 연구에서 단독요법으로 사용되었고, 2건의 연구에서 병용요법으로 사용되었다 [13. 전문가를 위한 정보 3] 임상시험 정보 참조]. 이 자료에서 1,029명의 환자가 이 약을 투여하였고 평균 투여기간은 약 25주였다. 환자는 이 약 5 mg(n=519), 이 약 15 mg(n=510), 또는 위약(n=515)을 1일 1회 투여 받았다. 환자 평균 연령은 57세였고 75세 이상은 전체의 2%였다. 53%가 남자였으며 백인 73%, 아시아인 15%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 7%였다. 연구 시작시점에 평균 당뇨 유병기간은 7.5년이었으며 평균 HbA1c는 8.1%였고, 19.4%에서 당뇨병성 미세혈관 합병증이 확인되었다. 기저치에서 신장 기능은 모든 군에서 평균 eGFR 88.9 mL/min/1.73 m2로 정상 또는 경증의 신기능 이상자가 97%였고 중등증 신기능 이상자는 환자의 3%였다.
표 1은 이 약의 사용과 관련된 일반적인 이상 반응을 보여 준다. 이러한 이상반응은 베이스라인에서 나타나지 않았고 위약보다는 이 약에서 더 흔하게 나타났으며 이 약을 투여한 환자에서 적어도 2% 이상으로 나타났다.
| 이상반응 |
위약 N=515 (%) |
이 약 5 mg N=519 (%) |
이 약 15 mg N=510 (%) |
| 여성 생식기 진균감염2 |
3.0% |
9.1% |
12.2% |
| 남성 생식기 진균감염3 |
0.4% |
3.7% |
4.2% |
| 요로 감염4 |
3.9% |
4.0% |
4.1% |
| 두통 |
2.3% |
3.5% |
2.9% |
| 질 소양증5 |
0.4% |
2.8% |
2.4% |
| 증가된 배뇨6 |
1.0% |
2.7% |
2.4% |
| 비인두염 |
2.3% |
2.5% |
2.0% |
| 등 통증 |
2.3% |
2.5% |
2.0% |
| 체중 감소 |
1.0% |
1.2% |
2.4% |
| 목마름7 |
0.6% |
2.7% |
1.4% |
표1. 3개의 26주 위약대조연구1로부터 이 약 투여군에서 2% 이상 보고된 이상반응
1 3개의 위약대조연구는 1개의 단독요법 연구와 2개의 병용요법 연구(메트포르민, 메트포르민 및 시타글립틴)을 포함한다.
2 여성 생식기 진균감염은 다음의 이상반응을 포함한다; 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염. 백분율은 각 그룹의 여성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 이 약 5 mg(N=252), 이 약 15 mg(N=245) 이었다.
3 남성 생식기 진균감염은 다음의 이상반응을 포함한다; 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염. 백분율은 각 그룹의 남성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=280), 이 약 5 mg(N=267), 이 약 15 mg(N=265) 이었다.
4 요로감염은 다음의 이상반응을 포함한다; 방광염, 배뇨통, 연쇄상구균성 요로감염, 요도염, 요로감염
5 질 소양증은 다음의 이상반응을 포함한다; 외음질 소양증, 생식기 소양증. 백분율은 각 그룹의 여성피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 이 약 5mg(N=252), 이 약 15mg(N=245) 이었다.
6 증가된 배뇨는 다음의 이상반응을 포함한다; 빈뇨증, 절박뇨, 다뇨증, 뇨량 증가 및 야뇨증
7 목마름은 다음의 이상반응을 포함한다; 목마름(thirst), 입마름(dry mouth), 조갈증 및 마른 목(dry throat).
2) 특정 이상반응
① 체액량 감소
이 약은 삼투성 이뇨를 일으키고, 이로 인해 특히 신장 기능이 저하된(eGFR 60 mL/min/1.73 m2미만) 환자에서 혈관 내 용적 감소 및 체액량 감소 관련 이상반응을 유발할 수 있다. 중등도 신장애 환자 대상의 임상시험에서 체액량 감소 관련 약물이상반응(예, 탈수, 체위성어지러움증, 실신전상태, 실신, 저혈압 및 기립성저혈압) 발생율은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 4.4%, 1.9%, 0%였다. 이 약은 용적 감소의 위험이 높은 환자에서 저혈압의 위험을 높일 수 있다.
② 케토산증
임상시험에서 케토산증은 이 약 투여 환자 3,409명 중 3명(0.1%), 대조약 투여 환자 0명(0.0%)에서 관찰되었다
③ 신기능 장애
이 약의 사용은 혈청 크레아티닌의 증가 및 eGFR 감소와 관련이 있다 [표 2 참조]. 기저상태에서 중등도 신장애를 가진 환자는 평균값이 더 크게 변화하였다; 이 변화는 치료 중단 후 회복되는 것으로 관찰되었다.
표 2. 26주간 진행된 3건의 위약 대조 임상시험, 26주간 진행된 1건의 중등도 신장애 환자 대상의 임상시험의 통합 분석 자료에서 혈청 크레아티닌과 eGFR의 기저상태 대비 변화
| |
26주 위약 대조 연구의 통합 분석 |
| 이 약 5 mg |
이 약 15 mg |
위약 |
| 기저상태 평균 |
|
N = 519 |
N = 510 |
N = 515 |
| 크레아티닌(mg/dL) |
0.82 |
0.82 |
0.83 |
| eGFR(mL/min/1.73 m2) |
88.2 |
89.0 |
89.5 |
| 6주 시 변화 |
크레아티닌(mg/dL) |
0.03 |
0.03 |
0.00 |
| eGFR(mL/min/1.73 m2) |
-2.7 |
-3.1 |
-0.3 |
| 26주 시 변화 |
크레아티닌(mg/dL) |
0.00 |
0.01 |
-0.01 |
| eGFR(mL/min/1.73 m2) |
0.5 |
-0.6 |
0.7 |
| |
26주 중등도 신장애 연구 |
| 이 약 5 mg N = 158 |
이 약 15 mg N = 155 |
위약 N = 154 |
| 기저상태 평균 |
크레아티닌(mg/dL) |
1.38 |
1.37 |
1.39 |
| eGFR(mL/min/1.73 m2) |
46.8 |
46.9 |
46.0 |
| 6주 시 변화 |
크레아티닌(mg/dL) |
0.11 |
0.12 |
-0.02 |
| eGFR(mL/min/1.73 m2) |
-3.2 |
-4.1 |
0.6 |
| 26주 시 변화 |
크레아티닌(mg/dL) |
0.08 |
0.10 |
0.02 |
| eGFR(mL/min/1.73 m2) |
-2.7 |
-2.6 |
0.0 |
신장 관련 이상반응(예, 급성 신장 손상, 신장애, 급성 전신장성 부전(acute prerenal failure))이 이 약을 투여한 환자, 특히 중등도 신장애 환자에서 발생할 수 있고, 중등도 신장애 환자에서 신장 관련 약물이상반응의 발생률은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 2.5%, 1.3%, 0.6%였다.
④ 하지절단
단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상시험 7개에서 비 외상성 하지절단이 보고되었으며 대조군1,450에서 1(0.1%), 이 약 5mg 투여군 1,716에서 3(0.2%), 이 약 15mg 투여군 1,693에서 8(0.5%)가 보고되었다.
⑤ 저혈당
저혈당의 발생률을 임상시험 별로 표3에 나타내었다.
표3. 위약 또는 활성약 대조 임상시험에서 관찰된 전체* 저혈당 및 중증†저혈당의 발생률
| 단독요법 (26 주) |
이 약 5 mg (N = 156) |
이 약 15 mg (N = 152) |
위약 (N = 153) |
| 전체 [N (%)] |
4 (2.6) |
4 (2.6) |
1 (0.7) |
| 중증 [N (%)] |
0 (0.0) |
2 (1.3) |
0 (0.0) |
| 메트포르민과 병용 (26 주) |
이 약 5 mg (N = 207) |
이 약 15 mg (N = 205) |
위약 (N = 209) |
| 전체 [N (%)] |
15 (7.2) |
16 (7.8) |
9 (4.3) |
| 중증 [N (%)] |
1 (0.5) |
0 (0.0) |
1 (0.5) |
| 메트포르민 및 시타글립틴과 병용 (26 주) |
이 약 5 mg (N = 156) |
이 약 15 mg (N = 153) |
위약 (N = 153) |
| 전체 [N (%)] |
7 (4.5) |
3 (2.0) |
5 (3.3) |
| 중증 [N (%)] |
1 (0.6) |
0 (0.0) |
1 (0.7) |
| 중등도 신장애 환자에서 인슐린 및/또는 인슐린 분비 촉진제 병용 (26 주) |
이 약 5 mg (N = 148) |
이 약 15 mg (N = 143) |
위약 (N = 133) |
| 전체 [N (%)] |
53 (35.8) |
39 (27.3) |
48 (36.1) |
| 중증 [N (%)] |
5 (3.4) |
3 (2.1) |
3 (2.3) |
* 전체 저혈당 사건: 혈장 또는 모세혈관 포도당 70 mg/dL (3.9 mmol/L) 이하
†중증 저혈당 사건: 혈중 포도당과 상관 없이 발작을 경험하거나 의식을 잃거나 타인의 도움이 필요한 사건
⑥ 생식기 진균 감염
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 여성 생식기 진균 감염(예, 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염)은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 9.1%, 12.2%, 3.0% 발생하였다. 여성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 이 약 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.6% 및 0%였다 [4. 일반적 주의, 3) 생식기 진균 감염 항 참조].
동일한 3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 남성 생식기 진균 감염(예, 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염)의 발생률은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 3.7%, 4.2%, 0.4%였다. 남성 생식기 진균 감염은 포경수술을 받지 않은 남성들에서 더 흔했다. 남성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 이 약 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.2%와 0%였다. 이 약을 투여받은 남성환자 1729중 8(0.5%)에서 포경이 보고되었다 [4. 일반적 주의, 3) 생식기 진균 감염 항 참조].
⑦ 실험실적 검사
저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 상승
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 이 약 투여 환자에서 LDL-C값이 용량 의존적으로 증가하는 것이 관찰되었다. 위약 군과 비교한 LDL-C의 기저상태 대비 변화 백분율 평균은 이 약 5 mg 군과 이 약 15 mg 군에서 각각 2.6%와 5.4%였다. 기저상태 LDL-C 평균 범위는 모든 치료군에서 96.6 - 97.7 mg/dL였다.
헤모글로빈 상승
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 헤모글로빈 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 0.46 g/dL(3.5%), 0.48 g/dL(3.5%), -0.21 g/dL(-1.4%)였다. 기저상태 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 13.90 - 14.00 g/dL 였다. 치료 종료 시점에 헤모글로빈 수치가 2 g/dL 넘게 상승하고, 정상상한치를 넘은 환자는 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 0.2%, 0.4%, 0.0%였다.
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전문/일반
