|
(1) 임상시험에서 보고된 이상반응
통상적으로 임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율과 직접적으로 비교할 수 없으며 이 비율이 실제 의료환경에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 임상시험
치료 경험이 없는 환자에 대한 이 약의 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료요법을 받은 적이 없는 HIV-1 감염 성인 시험대상자를 대상으로 한 2건의 제3상 임상시험을 통하여 평가되었다. STARTMRK (Protocol 021) 임상시험은 엠트리시타빈(emtricitabine) (+) 테노포비르(tenofovir)와 병용하였을 때 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여를 에파비렌즈(efavirenz)와 비교하여 평가하였고, ONCEMRK (Protocol 292) 임상시험은 엠트리시타빈(emtricitabine) (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(tenofovir disoproxil fumarate)와 병용하였을 때 이 약 1200mg (600mg 제제 2정) 1일 1회 투여를 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여와 비교하여 평가하였다.
STARTMRK 임상시험 (Protocol 021; 이센트레스정 400mg 1일 2회)
치료 경험이 없는 환자에 대한 이센트레스정 400mg 1일 2회 요법의 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료요법을 받은 적이 없는 HIV-1 감염 성인 시험대상자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 임상시험인 STARTMRK (Protocols 021)로부터 보고된 안전성 자료를 분석한 결과에 근거하였다. 위 임상시험에서 고정 용량의 엠트리시타빈(emtricitabine) 200 mg (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(tenofovir disoproxil fumarate) 및 이센트레스정의 권장량(400 mg 1일 2회)을 병용 투여한 군(N=281명)과 고정 용량의 엠트리시타빈 200mg (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 300 mg 및 에파비렌즈(efavirenz, 600 mg, 취침 전 복용)를 병용 투여한 군(N=282명)을 비교하였다. 이중 맹검 기간 동안, 총 노출 추적기간은 이센트레스정 (400 mg 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 투여군에서 1104 환자-년수(patient-years), 에파비렌즈 (600 mg 취침 전 복용) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 투여군에서 1036 환자-년수(patient-years)이었다.
Protocol 021 임상시험에서 이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 이센트레스정 (400 mg 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 투여군의 경우 5.0%, 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 투여군의 경우 10.0%이었다.
① 아래의 임상적 이상약물반응은 연구자에 의해 이센트레스정 400mg 1일 2회 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 또는 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염와 연관성이 있다고 판단되었다. 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여 시험대상자의 2% 이상에서 발생한 중등증 및 중증의 임상적 이상약물반응을 표 1에 나타내었다.
표 1. 두 투여군에서 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여 시 치료 경험이 없는 성인 시험대상자의 2% 이상에서 발생한 중등증 및 중증†의이상약물반응* (240주 분석)
| 기관계별 이상반응, Preferred Term |
무작위 배정 임상시험 (Protocol 021) |
| 이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 281)‡ |
에파비렌즈 (600 mg, 취침 전) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 282)‡ |
| 정신계 장애 |
| 불면증 |
4% |
4% |
| 신경계 장애 |
| 두통 |
4% |
5% |
| 어지러움 |
2% |
6% |
| 위장관 장애 |
| 오심 |
3% |
4% |
| 전신 및 투여부위 |
| 피로 |
2% |
3% |
| * 연구자가 최소한 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 매우 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 포함 † 강도의 정의: 중등증 (일상활동에 방해가 될 정도로 불편함); 중증 (일을 하거나 일상활동을 할 수 없음). ‡ n= 치료군별 총 시험대상자수 |
② 검사실적 이상
임상시험(Protocol 021)에서 이센트레스정(400 mg, 1일 2회) 또는 에파비렌즈를 투여 받은 성인 시험대상자 중 기저치보다 등급이 악화됨을 나타내는 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상반응을 나타낸 성인시험대상자의 백분율은 표 2와 같다.
표 2: 치료 경험이 없는 시험대상자에서 보고된 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상(240주 분석)
| 검사실 파라미터, Preferred Term (Unit) |
한도 |
무작위 배정 임상시험 (Protocol 021) |
| 이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 281) |
에파비렌즈 (600 mg, 취침 전) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 282) |
| 혈액학 |
| 절대호중구수 (103/μL) |
| 2 등급 |
0.75 - 0.999 |
3% |
5% |
| 3 등급 |
0.50 - 0.749 |
3% |
1% |
| 4 등급 |
<0.50 |
1% |
1% |
| 헤모글로빈 (g/dL) |
| 2 등급 |
7.5 – 8.4 |
1% |
1% |
| 3 등급 |
6.5 – 7.4 |
1% |
1% |
| 4 등급 |
<6.5 |
<1% |
0% |
| 혈소판수 (103/μL) |
| 2 등급 |
50 – 99.999 |
1% |
0% |
| 3 등급 |
25 – 49.999 |
<1% |
<1% |
| 4 등급 |
<25 |
0% |
0% |
| 혈액화학 |
| 공복 (비-무작위) 혈청포도당 시험 (mg/dL) |
| 2 등급 |
126 – 250 |
7% |
6% |
| 3 등급 |
251 – 500 |
2% |
1% |
| 4 등급 |
>500 |
0% |
0% |
| 총 혈청 빌리루빈 |
| 2 등급 |
1.6 - 2.5 x ULN |
5% |
<1% |
| 3 등급 |
2.6 - 5.0 x ULN |
1% |
0% |
| 4 등급 |
>5.0 x ULN |
<1% |
0% |
| 혈청 아스파라긴산 아미노전이효소 |
| 2 등급 |
2.6 - 5.0 x ULN |
8% |
10% |
| 3 등급 |
5.1 - 10.0 x ULN |
5% |
3% |
| 4 등급 |
>10.0 x ULN |
1% |
<1% |
| 혈청 알라닌 아미노전이효소 |
| 2 등급 |
2.6 - 5.0 x ULN |
11% |
12% |
| 3 등급 |
5.1 - 10.0 x ULN |
2% |
2% |
| 4 등급 |
>10.0 x ULN |
2% |
1% |
| 혈청 알칼리 인산분해효소 |
| 2 등급 |
2.6 - 5.0 x ULN |
1% |
3% |
| 3 등급 |
5.1 - 10.0 x ULN |
0% |
1% |
| 4 등급 |
>10.0 x ULN |
<1% |
<1% |
| 크레아티닌 |
| 2 등급 |
1.4-1.8 x ULN |
1% |
1% |
| 3 등급 |
1.9-3.4 x ULN |
0% |
<1% |
| 4 등급 |
≧3.5 x ULN |
0% |
0% |
| ULN (Upper limit of normal range) = 정상 범위의 상한선 |
③ 지질, 기저치로부터의 변화
공복 시 기저치로부터 지질 수치의 변화를 아래 표 3에 나타내었다.
| 검사실 파라미터, Preferred Term (Unit) |
이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 N = 207 |
에파비렌즈 (600 mg, 취침 전) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 N = 187 |
| |
240주 째 기저치로부터의 변화 |
|
240주 째 기저치로부터의 변화 |
| 기저치 평균 (mg/dL) |
240주째평균 (mg/dL) |
평균 변화량 (mg/dL) |
기저치 평균 (mg/dL) |
240주째 평균 (mg/dL) |
평균 변화량 (mg/dL) |
| LDL-콜레스테롤† |
96 |
106 |
10 |
93 |
118 |
25 |
| HDL-콜레스테롤† |
38 |
43 |
6 |
38 |
51 |
13 |
| 총 콜레스테롤† |
159 |
175 |
16 |
157 |
201 |
44 |
| 중성 지방† |
128 |
130 |
2 |
141 |
178 |
37 |
| † 240주에서 공복 (비-무작위) 시험 N = 적어도 하나의 지질 검사 결과가 이용 가능한 치료군에서의 총 시험대상자 수, 이용 가능한 자료에 근거하여 분석. 만약 시험대상자가 혈청 지질을 낮추는 약물의 복용을 시작하거나 증량하여 복용할 경우, 이러한 변경이 있기 전 마지막 측정값을 이용하여 분석하였다. 만약 다른 이유로 인해 자료가 누락된 경우, 해당 시험대상자는 이후 분석에서 제외하였다. 기저치에서, 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여군의 5%, 에파비렌즈 투여군의 3%의 시험대상자에서 혈청 지질을 낮추는 약물이 사용되었다. 240주 간, 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여군의 9%, 에파비렌즈 투여군의 15%의 시험대상자에서 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염와 함께 혈청 지질을 낮추는 약물이 사용되었다. |
표 3: 지질 수치, 기저치로부터의 평균 변화, Protocol 021
ONCEMRK 임상시험 (Protocol 292; 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회)
이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1 일 1 회 요법에 대한 안전성은 797명의 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험에서는 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정)을 1일 1회 투여한 531명의 환자를 이센트레스정 400 mg 1일 2회 투여한 266명의 환자와 비교하였고, 두 군 모두 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염와 병용투여 하였다. 총 노출 추적기간은 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회 투여군에서 913.3 환자-년수(patient-years)이었고, 이센트레스정 400 mg 1 일 2 회 투여군에서 450.1 환자-년수(patient-years)이었다.
이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회 투여군과 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여군의 약물 관련 임상적 및 검사실적 이상약물반응은 전반적으로 유사하였다 (각각 26.0%, 1.3% 대 26.7%, 2.3%). 임상적 및 검사실적 이상약물반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회 요법 투여군에서 각각 0.8%와 0.4%이었고, 이센트레스정 400mg 1일 2회 요법 투여군에서 각각 2.3%와 0%이었다.
모든 강도로 가장 흔하게(둘 중 어느 한 쪽의 투여군에서 >10%의 빈도로) 보고된 임상적 유해사례는 인과관계에 관련 없이 각각 두통(16.0% 대 13.9%), 오심(13.6% 대 12.8%), 설사(13.4% 대 12.8%), 상기도 감염(12.6% 대 10.2%), 비인두염(12.2% 대 9.8%)이었다.
중대한 임상적 유해사례의 발생률은 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1 일 1 회 투여군 및 이센트레스정 400 mg 1 일 2 회 투여군에서 유사하였다 (각각 9.2% 대 15.8%). 중대한 약물 관련 임상적 이상약물반응의 발생률도 두 투여군에서 유사하였다 (각각 0.2 % 대 0.8 %).
표 4. 두 임상시험에서 치료 경험이 없는 성인 시험대상자의 2% 이상에서 발생한 중등증 및 중증†의 이상사례
| 기관계별 이상반응, Preferred Term |
무작위 배정 임상시험 P292 |
무작위 배정 임상시험 (Protocol 021) |
| 이센트레스 HD정 (1200 mg, 1일 1회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 531)‡ |
이센트레스정(400mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 266)‡ |
이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 281)‡ |
에파비렌즈 (600 mg, 취침 전) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 282)‡ |
| 정신계 장애 |
| 불면증 |
<1% |
<1% |
4% |
4% |
| 신경계 장애 |
| 두통 |
1% |
<1% |
4% |
5% |
| 어지러움 |
<1% |
0% |
2% |
6% |
| 위장관 장애 |
| 오심 |
1% |
0% |
3% |
4% |
| 전신 및 투여부위 |
| 피로 |
0% |
0% |
2% |
3% |
| * 연구자가 최소한 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 매우 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 포함 † 강도의 정의: 중등증 (일상활동에 방해가 될 정도로 불편함); 중증 (일을 하거나 일상활동을 할 수 없음). ‡ n= 치료군별 총 시험대상자수 |
① 검사실적 이상
ONCEMRK 임상시험(Protocol 292)에서 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회 또는 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여 받은 환자 중 기저치보다 등급이 악화됨을 나타내는 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상반응을 나타낸 시험대상자의 백분율은 표 5와 같다.
표 5. 치료 경험이 없는 시험대상자에서 보고된 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상
| |
|
무작위 배정 임상시험 P292 |
| 검사실 파라미터, Preferred Term (Unit) |
한도 |
랄테그라비르 1200 mg 1일 1회 (N = 531) |
랄테그라비르 400 mg 1일 2회 (N = 266) |
| 혈액학 |
| 절대호중구수 (103/μL) |
| Grade 2 |
0.75-0.999 |
1.5% |
0.8% |
| Grade 3 |
0.50-0.749 |
1.3% |
1.1% |
| Grade 4 |
<0.50 |
0.2% |
0.0% |
| 혈소판수 (103/μL) |
| Grade 2 |
50-99.999 |
1.1% |
0.4% |
| Grade 3 |
25-49.999 |
0.0% |
0.0% |
| Grade 4 |
<25 |
0.0% |
0.4% |
| 혈액화학 |
| 총 빌리루빈(mg/dL) |
| Grade 2 |
1.6-2.5 x ULN |
2.8% |
1.5% |
| Grade 3 |
2.6-5.0 x ULN |
0.6% |
0.0% |
| Grade 4 |
>5.0 x ULN |
0.2% |
0.0% |
| 크레아티닌(mg/dL) |
| Grade 2 |
1.4-1.8 x ULN |
0.0% |
0.4% |
| Grade 3 |
1.9-3.4 x ULN |
0.0% |
0.0% |
| Grade 4 |
≥3.5 x ULN |
0.0% |
0.0% |
| 아스파라긴산 아미노전이효소(IU/L) |
| Grade 2 |
2.6-5.0 x ULN |
4.5% |
2.6% |
| Grade 3 |
5.1-10.0 x ULN |
2.1% |
0.4% |
| Grade 4 |
>10.0 x ULN |
0.6% |
0.4% |
| 알라닌 아미노전이효소(IU/L) |
| Grade 2 |
2.6-5.0 x ULN |
4.2% |
1.5% |
| Grade 3 |
5.1-10.0 x ULN |
1.1% |
0.4% |
| Grade 4 |
>10.0 x ULN |
1.1% |
0.4% |
| 알칼리 인산분해효소(IU/L) |
| Grade 2 |
2.6-5.0 x ULN |
1.1% |
0.0% |
| Grade 3 |
5.1-10.0 x ULN |
0.2% |
0.0% |
| Grade 4 |
>10.0 x ULN |
0.0% |
0.0% |
| 리파아제(IU/L) |
| Grade 2 |
1.6-3.0 x ULN |
7.0% |
5.3% |
| Grade 3 |
3.1-5.0 x ULN |
1.5% |
0.8% |
| Grade 4 |
>5.0 x ULN |
1.7% |
0.8% |
| 크레아틴 키나아제(IU/L) |
| Grade 2 |
6.0-9.9 x ULN |
4.3% |
4.9% |
| Grade 3 |
10.0-19.9 x ULN |
3.2% |
2.6% |
| Grade 4 |
≥20.0 x ULN |
3.4% |
1.9% |
| ULN (upper limit of normal range) = 정상범위의 상한선 참고: 랄테그라비르 1200mg 1일 1회 및 랄테그라비르 400mg 1일 2회 모두 테노포비르 디소프록실 푸마르산염/엠트리시타빈과 병용하여 투여되었음. |
치료 경험이 있는 환자를 대상으로 한 임상시험 (이센트레스정 400 mg 1일 2회)
치료 경험이 있는 환자에 대한 이센트레스정 400 mg 1일 2회 요법의 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료요법을 받은 적이 있는 HIV-1 감염 성인 시험대상자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험인 BENCHMRK 1 및 BENCHMRK 2 (Protocols 018 및 019)로부터 보고된 안전성 자료를 함께 분석한 결과에 근거하였다. 위 임상시험에서 최적의 기본요법 (optimized background therapy; OBT)과 이센트레스정의 권장량 (400 mg 1일 2회)을 병용 투여한 군(462명)과 OBT와 위약을 병용 투여한 군(237명)을 비교하였다. 위 임상시험에서 투약기간의 중간값은 이센트레스정 투여군에서 96주, 위약 투여군에서 38주였다. 총 노출 추적기간은 이센트레스정에 대해 708 환자-년수(patient-years), 위약에 대해 244 환자-년수(patient-years)이었다. 이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 이센트레스정 투여군의 경우 4%, 위약 투여군의 경우 5%이었다.
① 임상적 이상약물반응은 연구자에 의해 이센트레스정 + OBT 또는 위약 + OBT와 연관성이 있다고 판단되었다. 이센트레스정 투여 시험대상자의 2% 이상에서 발생하고 위약에 비해 높은 비율로 발생하는 중등증 및 중증의 임상적 이상약물반응을 표 6에 나타내었다.
표 6: 이센트레스정 투여 시 치료 경험이 있는 성인 시험대상자의 2% 이상에서 발생하고
위약에 비해 높은 비율로 발생하는 중등증 및 중증†의이상약물반응*
(96주 분석)
| 기관계별 이상반응 |
무작위 배정 임상시험 (P018, P019) |
| 이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) + OBT (n = 462)‡ |
위약 + OBT (n = 237)‡ |
| 신경계 |
| 두통 |
2% |
<1% |
| * 최소한 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 매우 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 포함 † 강도의 정의: 중등증 (일상활동에 방해가 될 정도로 불편함); 중증 (일을 하거나 일상활동을 할 수 없음). ‡ n= 치료군별 총 시험대상자수 |
② 검사실적 이상
임상시험(P018, P019)에서 이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) 또는 위약을 투여 받은 성인 시험대상자 중 기저치보다 등급이 악화됨을 나타내는 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상반응을 나타낸 성인시험대상자의 백분율은 표 7와 같다.
표 7: 치료 경험이 있는 시험대상자에서 보고된 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상
(96주 분석)
| 검사실 파라미터, Preferred Term (Unit) |
한도 |
무작위 배정 임상시험 (P018, P019) |
| 이센트레스정 (400 mg 1일2회) + OBT (N = 462) |
위약 + OBT (N = 237) |
| 혈액학 |
| 절대호중구수 (103/μL) |
| 2 등급 |
0.75 - 0.999 |
4% |
5% |
| 3 등급 |
0.50 - 0.749 |
3% |
3% |
| 4 등급 |
<0.50 |
1% |
<1% |
| 헤모글로빈 (g/dL) |
| 2 등급 |
7.5 – 8.4 |
1% |
3% |
| 3 등급 |
6.5 – 7.4 |
1% |
1% |
| 4 등급 |
<6.5 |
<1% |
0% |
| 혈소판수 (103/μL) |
| 2 등급 |
50 – 99.999 |
3% |
5% |
| 3 등급 |
25 – 49.999 |
1% |
<1% |
| 4 등급 |
<25 |
1% |
<1% |
| 혈액화학 |
| 공복 (비-무작위) 혈청포도당 시험 (mg/dL) |
| 2 등급 |
126 – 250 |
10% |
7% |
| 3 등급 |
251 – 500 |
3% |
1% |
| 4 등급 |
>500 |
0% |
0% |
| 총 혈청 빌리루빈 |
| 2 등급 |
1.6 - 2.5 x ULN |
6% |
3% |
| 3 등급 |
2.6 - 5.0 x ULN |
3% |
3% |
| 4 등급 |
>5.0 x ULN |
1% |
0% |
| 혈청 아스파라긴산 아미노전이효소 |
| 2 등급 |
2.6 - 5.0 x ULN |
9% |
7% |
| 3 등급 |
5.1 - 10.0 x ULN |
4% |
3% |
| 4 등급 |
>10.0 x ULN |
1% |
1% |
| 혈청 알라닌 아미노전이효소 |
| 2 등급 |
2.6 - 5.0 x ULN |
9% |
9% |
| 3 등급 |
5.1 - 10.0 x ULN |
4% |
2% |
| 4 등급 |
>10.0 x ULN |
1% |
2% |
| 혈청 알칼리 인산분해효소 |
| 2 등급 |
2.6 - 5.0 x ULN |
2% |
<1% |
| 3 등급 |
5.1 - 10.0 x ULN |
<1% |
1% |
| 4 등급 |
>10.0 x ULN |
1% |
<1% |
| 혈청 췌장성 아밀라아제 시험 |
| 2 등급 |
1.6 – 2.0 x ULN |
2% |
1% |
| 3 등급 |
2.1 – 5.0 x ULN |
4% |
3% |
| 4 등급 |
>5.0 x ULN |
<1% |
<1% |
| 혈청 지질분해효소(lipase) 시험 |
| 2 등급 |
1.6 – 3.0 x ULN |
5% |
4% |
| 3 등급 |
3.1 – 5.0 x ULN |
2% |
1% |
| 4 등급 |
>5.0 x ULN |
0% |
0% |
| 혈청 크레아틴 키나아제 (creatine kinase) |
| 2 등급 |
6.0 – 9.9 x ULN |
2% |
2% |
| 3 등급 |
10.0 – 19.9 x ULN |
4% |
3% |
| 4 등급 |
≥20.0 x ULN |
3% |
1% |
| ULN (Upper limit of normal range) = 정상 범위의 상한선 |
치료경험이 없는 시험대상자 및 치료경험이 있는 시험대상자에서 흔하지 않게 발생한 이상약물반응
이센트레스정과 이 약의 병용 치료군에서 치료경험이 없거나 치료경험이 있는 환자의 2% 미만에서 발생한 이상약물반응은 아래와 같다. 이러한 이상약물반응들은 위약 또는 에파비렌즈에 비해 이 약 투여군에서의 중증도 및 빈도증가, 또는 연구자의 잠재적인 연관성 평가를 근거로 포함되었다.
- 위장관계: 복통, 위염, 소화불량, 구토
- 전신장애: 무력증
- 간담도계: 간염
- 면역계: 과민
- 감염 (infections and infestations): 성기포진, 대상포진
- 신경계: 어지러움
- 정신계: 자살 관념 및 행동을 포함한 우울증 (특히 정신질환의 기존 병력이 있는 환자에서)
- 신장 및 비뇨기계: 신장결석증, 신부전
특정 이상반응
약물의 연관성과 관련 없이 보고된 이상반응
이센트레스정 400 mg 1일 2회 요법에 대한 임상시험에서, 이센트레스정 또는 위약과 OBT 투여를 시작한 치료경험이 있는 시험대상자와, 이센트레스정 또는 에파비렌즈와 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 투여를 시작한 치료 경험이 없는 시험대상자에서 암이 보고되었으며, 몇몇의 시험대상자는 재발한 경우였다. 특정암의 유형과 비율은 중증의 면역결핍환자에서 예측되는 것들이었다. (많은 환자에서 CD4+ 세포수는 50 cells/mm3미만이었고 대부분 이전에 에이즈 진단을 받았다.) 임상시험에서의 암 발생 위험은 이센트레스정 투여군과 대조 약물 투여군 사이에 유사하였다.
이센트레스정과 이 약의 투여 시험대상자에서 2에서 4등급에 해당하는 크레아틴키나아제 (creatine kinase) 검사실적 이상반응이 관찰되었다 (표 6 참조). 근육병증과 횡문근융해증도 보고되었다. 근육병증과 횡문근융해증의 위험성이 높은 환자 (예. 이를 일으키는 것으로 알려진 약물을 병용투여 하는 환자 등)에 투여 시 주의하여야 한다.
이센트레스정을 포함하지 않고 다루나비르/리토나비르를 투여받은 시험대상자 또는 다루나비르/리토나비르를 포함하지 않고 이센트레스정을 투여받은 시험대상자와 비교하여 이센트레스정과 다루나비르/리토나비르 병용요법을 받은 치료 경험이 있는 시험대상자에서 발진이 더 흔하게 발생하였다. 그러나 약과 관련성이 있다고 고려되는 발진은 이 세 그룹 모두에서 유사한 정도로 발생하였다. 이러한 발진은 경증에서 중등도이었으며 치료를 제한하지는 않았다; 발진으로 인한 치료중단은 없었다.
동반 질환이 있는 시험대상자
B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 시험대상자
이 약의 제3상 임상시험에서는 간기능 검사 결과 기저치가 정상 상한(ULN)의 5배를 넘지 않는 시험대상자에 한하여 만성 활성 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스 동시감염 시험대상자 등록을 허용하였다. 치료 경험이 있는 시험대상자를 대상으로 한 임상시험인 BENCHMRK 1 과 BENCHMRK 2 (protocol 018과 protocol 019)에서는 전체 환자의 16%(114/699)가 동시감염 환자였고, 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 임상시험인 STARTMRK(Protocol 021) 과 ONCEMRK(protocol 292)는 각각 6%(34/563)과 2.9%(23/797)가 동시감염 환자였다. 비록 AST와 ALT의 비정상수치는 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스 동시감염 소그룹의 모든 투여군에서 높게 나타났지만, 전반적으로 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스 동시감염 시험대상자의 이 약 안전성 프로파일은 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스가 없는 시험대상자와 유사하였다. 96주에서 치료 경험이 있는 시험대상자에서, 이센트레스 정을 투여한 동시감염 환자에서 AST, ALT 또는 총빌리루빈의 등급이 기저치에 비해 악화되었음을 나타내는 검사실적 이상반응이 2등급 이상으로 나타난 비율이 각각 29%, 34%, 13%이었던 반면 이센트레스 정을 투여한 다른 환자에서는 11%, 10%, 9%로 나타났다. 240주에서 치료 경험이 없는 시험대상자에서, 이센트레스 정을 투여한 동시감염 환자에서 AST, ALT 또는 총 빌리루빈의 등급이 기저치에 비해 악화되었음을 나타내는 검사실적 이상반응이 2등급 이상으로 나타난 비율이 각각 22%, 44%, 17%이었던 반면 이센트레스 정을 투여한 다른 환자에서는 13%, 13%, 5%로 나타났다.
이 약 1200mg(2x600mg) 1일 1회를 투여받는 치료 경험이 없는 환자군의 96주 시점에서, AST, ALT 또는 총 빌리루빈의 등급이 기저치에 비해 악화되었음을 나타내는2 등급 이상의 검사실적 이상반응은 B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염되지 않은 환자에서의 6.6%, 5.4%, 3.3%와 비교했을 때, 동시 감염 환자에서는 상대적으로 26.7%, 40.0%, 13.3% 나타났다.
소아에서의 임상적 이상반응
IMPAACT P1066 임상시험에서 항레트로바이러스 치료경험이 있는 2세에서 18세의 HIV-1 감염된 소아 및 청소년 126명에서 다른 항레트로바이러스제와 이 성분을 병용투여하여 분석하였다 ('7. 소아에 대한 투여' 항 참조). 126명의 시험대상자 중 96명이 이 성분의 권장용량으로 투여받았다.
이 96명의 소아 및 청소년에서 24주간 약물관련 이상반응의 빈도, 종류 및 중증도는 성인에서와 유사하였다.
한 명의 시험대상자에서 약물 관련 이상 반응으로서 3등급의 정신운동신경항진, 비정상적인 행동 및 불면이 나타났다; 한 명의 시험대상자에서 2등급의 중증 약물 관련 알러지성 발진이 나타났다.
한 명의 시험대상자에서 약물관련 실험실적 이상으로서 중대한 것으로 고려되는 4등급의 AST 및 3등급의 ALT가 나타났다.
(2) 시판 후 이상반응
다음은 이 약의 시판 후 추가로 보고된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
- 혈액 및 림프계 장애: 혈소판감소증
- 위장관계 장애: 설사
- 간담도계 장애: 기저 간질환 환자 및/또는 병용 약물을 복용하는 환자에서 간부전 (관련되는 과민반응을 동반하거나 동반하지 않고)
- 근골격계 및 결합조직장애: 횡문근융해증
- 신경계 장애: 소뇌성운동실조
- 피부 및 피하조직계: 발진, 스티븐스-존슨 증후군, 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물성 발진 (DRESS 증후군)
- 정신계 장애: 불안, 편집증
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