| 이상반응 |
성인 임상시험에서의 경험
2상 임상시험(PSO2001, PSA2001, QUASAR 유도요법 용량 -범위 연구, GALAXI 1) 및 3상 임상시험(VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE, ORION, ECLIPSE, DISCOVER 1, DISCOVER 2, QUASAR 유도요법(IS)과 QUASAR 유지요법(MS), GALAXI 2와 3, 및 GRAVITI)을 바탕으로 이 약의 안전성을 평가하였다. 이들 시험에서 5,926명의 환자가 이 약을 투여 받았으며, 이 중 2,711명은 판상 건선, 1,229명은 건선성 관절염, 897명은 궤양성 대장염, 1,089명은 크론병 환자였다. 이 약의 투여 기간은 표 1에서 기술하였다.
표 1. 2상 및 3상 임상시험 환자의 이 약의 투여 기간
| 투여 기간 |
환자 수 |
| ≥ 1년 |
4,632a |
| ≥ 2년 |
1,953b |
| ≥ 3년 |
1,482c |
| ≥ 4년 |
1,393c |
| ≥ 5년 |
950c |
| a판상 건선 및 건선성 관절염, 궤양성 대장염 및 크론병 임상시험 b판상 건선 및 건선성 관절염 임상시험 c판상 건선 임상시험 |
판상 건선 환자를 대상으로 진행된 임상시험(VOYAGE 1 및 VOYAGE 2), 건선성 관절염 환자를 대상으로 진행된 임상시험(DISCOVER 1 및 DISCOVER 2), 궤양성 대장염 환자를 대상으로 진행한 임상시험(QUASAR 유도요법 용량 -범위 연구, QUASAR IS)과 크론병 환자를 대상으로 진행한 임상시험(GALAXI 1, 2, 3, 및 GRAVITI)의 위약-대조 기간 동안 발생한 약물이상반응을 대상으로 산출한 빈도를 표 2에 요약하였다. 안전성 프로파일은 약물용량과 적응증에 관계없이 대체로 유사하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류 및 다음 빈도 분류에 따라 기술하였다.
- 매우 흔하게 (≥ 1/10)
- 흔하게 (≥ 1/100 및 < 1/10)
- 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 및 < 1/100)
- 드물게 (≥1/10,000 및 <1/1,000)
- 매우 드물게 (<1/10,000)
표 2. 임상시험에서 나타난 약물이상반응
| 감염 및 기생충 감염 |
매우 흔하게: 호흡기 감염a 흔하지 않게: 단순헤르페스 감염b, 백선 감염c, 위장관염 |
| 검사 수치 이상 |
흔하게: 아미노전이효소 증가d흔하지 않게: 호중구수 감소 |
| 신경계 장애 |
흔하게: 두통 |
| 위장관계 장애 |
흔하게: 설사 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
흔하지 않게: 두드러기 흔하게: 발진e |
| 골격근계 및 결합조직 장애 |
흔하게: 관절통 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
흔하지 않게: 주사 부위 반응f |
| a호흡기 감염: 기관지염, 비인두염, 인두염, 기도 감염, 부비동염, 상기도 감염, COVID-19, 인플루엔자 b단순헤르페스 감염: 생식기 헤르페스, 생식기 단순 포진, 단순헤르페스, 헤르페스 바이러스 감염, 비포진, 구강 헤르페스 c백선 감염: 체부 백선, 완 백선, 백선 감염, 손 백선, 무좀, 전풍 d아미노전이효소 증가: 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가, 고아미노 전달 효소 혈증, 간 기능 시험 이상, 간 기능 시험 증가, 아미노 전이 효소 증가, 간 기능 이상 e발진: 발진, 홍반성 발진, 구진 발진, 소양성 발진 f주사 부위 반응: 주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 반응 |
1) 아미노전이효소 증가
건선성 관절염 환자를 대상으로 진행된 2건의 3상 임상시험의 위약-대조 기간 동안, 아미노전이효소 증가 이상사례(알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가, 아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가, 간 효소 증가, 아미노전이효소 증가, 간기능 검사 이상, 고아미노전달효소혈증 포함)는 이 약 투여군 4주마다 100mg씩 투여한 그룹(100mg q4w)에서는 8.6%, 8주마다 100mg씩 투여한 그룹(100mg q8w)에서는 8.3%로 위약 투여군(4.6%)보다 더 자주 보고되었다. 1년 동안, 아미노전이효소가 증가되는 이상사례(위와 동일)는 4주마다 투여한 그룹에서는 12.9%, 8주마다 투여한 그룹에서는 11.7%가 보고되었다.
실험실 검사 결과에 따르면, 이 약을 8주마다 투여한 그룹 또는 위약군에서보다 이 약을 4주마다 투여한 그룹에서 간 효소 증가의 발생률이 더 증가하였다. 대부분의 아미노전이효소(ALT와 AST) 증가는 정상 상한치(ULN)의 3배 이하이었다. 정상 상한치 3배 초과 5배 이하 및 정상 상한치 5배 초과 수준의 아미노전이효소 증가는 그 빈도가 낮았다 (표 3). 2년 간의 3상 건선성 관절염 임상시험 종료까지 유사한 경향성이 관찰되었다. 대부분의 사례에서, 아미노전이효소 증가 사례는 일시적이었고 치료 중단을 초래하지 않았다.
| 표 3. 2건의 건선성 관절염 임상시험 시작시점 이후 아미노전이효소 증가한 환자 빈도 |
| |
24주 관찰 결과a |
1년간 관찰 결과b |
| 위약 N=370c |
이 약 100mg q8w N=373c |
이 약 100mg q4w N=371c |
이 약 100mg q8w N=373c |
이 약 100mg q4w N=371c |
| ALT |
| >1 to ≤3 x ULN |
30.0% |
28.2% |
35.0% |
33.5% |
41.2% |
| >3 to ≤ 5 x ULN |
1.4% |
1.1% |
2.7% |
1.6% |
4.6% |
| >5 x ULN |
0.8% |
0.8% |
1.1% |
1.1% |
1.1% |
| AST |
| >1 to ≤3 x ULN |
20.0% |
18.8% |
21.6% |
22.8% |
27.8% |
| >3 to ≤ 5 x ULN |
0.5% |
1.6% |
1.6% |
2.9% |
3.8% |
| >5 x ULN |
1.1% |
0.5% |
1.6% |
0.5% |
1.6% |
| a위약-대조 기간 b임상시험 시작시점에서 위약 투여군으로 배정되었다가 이후 이 약 투여군으로 교차된 환자는 포함되지 않음. c시작시점 이후 기간 내에 특정 실험실 검사에 대한 평가를 최소 한 번 이상 받은 환자의 수 |
크론병 환자를 대상으로 한 2/3상 임상시험에서, 약 1년의 보고 기간 동안 이 약 200 mg를 4주마다 피하투여한 환자군의 3.4%, 이 약 100 mg를 8주마다 피하투여한 환자군의 4.1%, 위약 투여군의 2.4%에서 아미노전이효소 증가 이상반응(ALT 증가, AST 증가, 간 효소 증가, 아미노전이효소 증가, 간 기능 이상 및 간 기능 검사 증가 포함)이 보고되었다.
크론병 환자를 대상으로 한 2/3상 임상시험에서 약 1년의 보고 기간 동안 ALT 또는 AST 가 정상 상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례가 위약 투여군의 1.9%, 이 약 200 mg를 4주마다 피하투여한 환자군의 2.7%, 이 약 100 mg를 8주마다 피하투여한 환자군의 2.6%에서 보고되었다. 대부분의 사례에서, 아미노전이효소 증가 사례는 일시적이었고 치료 중단을 초래하지 않았다.
2) 위장관염
VOYAGE 1과 VOYAGE 2 임상시험의 위약-대조 기간 동안, 위장관염은 이 약 투여군(1.1%)에서 위약 투여군(0.7%)보다 더 흔하게 발생하였다. 위장관염은 중대한 약물이상반응은 아니었고 48주차까지 투여 중단을 초래하지 않았다.
3) 주사 부위 반응
VOYAGE 1과 VOYAGE 2 임상시험의 48주까지 결과, 이 약 투여군의 0.7%와 위약 투여군의 0.3%에서 주사 부위 반응이 나타났다. 주사 부위 홍반과 주사 부위 통증은 모두 경증 또는 중등증이었고, 중대한 사례는 없었으며, 이 약의 투여 중단을 초래하지 않았다.
4) 면역원성
판상 건선
2상 및 3상 임상시험의 통합 분석 결과, 52주까지 이 약을 투여 받은 환자의 6% 미만에서 이 약에 대한 항체가 발생하였고, 이 중 약 7%는 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였다. 3상 임상시험의 통합 분석 결과, 264주까지 이 약을 투여 받은 환자의 약 15%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였고, 이 중 약 5%는 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였으며, 이는 이 약을 투여 받은 총 환자의 0.76%에 해당한다. 이 약에 대한 항체는 대체적으로 임상반응의 변화나 주사 부위 반응의 발생과는 관련이 없었다.
건선성 관절염
3상 임상시험의 통합 분석 결과, 52주까지 이 약을 투여 받은 환자의 4.5%(49명)에서 이 약에 대한 항체가 발생하였고 이 중 5명은 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였다. 52주까지 주사 부위 반응이 발생한 환자는 3명이었다. 전반적으로, 이 약에 대한 항체에 양성을 나타낸 소수의 환자 정보는 면역원성이 이 약의 약동학 및 효능에 미치는 영향에 대한 명확한 결론을 내리기에 제한적이다.
궤양성 대장염
2상 및 3상 임상시험의 통합 분석 결과, 56주까지 투여 받은 환자의 12%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 이 중 16%가 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였고, 이는 이 약으로 치료받은 모든 환자의 2%에 해당한다. 이 약에 대한 항체에 양성을 나타낸 환자의 대부분은 낮은 역가를 보였다. 이 약에 대한 항체는 약동학, 임상적 유효성 및 주사 부위 반응의 발현과 관련이 없었다.
크론병
2상 및 3상 임상시험(GALAXI)의 통합 분석 결과, 48주까지 이 약을 투여 받은 환자의 5%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 이 중 7%가 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였고, 이는 이 약으로 치료받은 모든 환자의 0.3%에 해당한다.
3상 임상시험(GRAVITI) 분석 결과, 48주까지 이 약으로 치료받은 환자의 9%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 이 중 13%가 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였고, 이는 이 약으로 치료를 받은 환자의 1%에 해당한다.
이 약에 대한 항체가 양성이었던 환자들은 대부분 낮은 역가를 보였다. 이 약에 대한 항체는 약동학, 임상적 유효성 및 주사 부위 반응의 발현과 관련이 없었다.
5) 시판 후 데이터
임상시험 중에 보고 된 약물이상반응 외에도 시판 후 경험을 통해 과민성, 아나필락시스 반응, 발진, 두드러기, 주사부위반응과 같은 약물이상반응이 보고되었다. 이러한 반응은 불확실한 크기의 인구 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 정확하게 예측하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 가능하지 않다.
성인 손발바닥 농포증 임상시험에서의 경험
일본에서 수행된 손발바닥 농포증 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 79명 중 25명(31.6%)에서 약물이상반응(비정상 실험실 수치 포함)이 보고되었다. 가장 빈번하게 관찰된 약물이상반응은 주사 부위 홍반 6건(7.6%), 백선감염 4건(5.1%) 및 상기도감염 2건(2.5%)이었다.
<재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과>
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 709명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.00% (156/709명, 총 240건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
표 4. 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과 중 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응
| |
중대한 약물이상반응 0.42% (3/709명, 3건) |
예상하지 못한 약물이상반응 6.35% (45/709명, 61건) |
| 흔하지 않게 (0.1 ~ 1% 미만) |
감염 및 기생충 감염 |
감염성 소장 결장염 |
모낭염, 대상 포진, 감염성 소장 결장염, 방광염, 손발톱 피부 사상균증, 종기, 안구 대상 포진, 폐결핵 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
홍반, 여드름, 접촉 피부염, 약물 발진, 손 피부염, 과다 각화증, 염증 후 색소 변화, 점상 각화증, 피부 종괴 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
오한, 피로, 전신 부종, 주사 부위 소수포, 말초 부종, 발열 |
| 각종 위장관 장애 |
|
오심, 충치, 치통 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
등허리 통증, 건선성 관절 병증, 척주 측만증 |
| 각종 신경계 장애 |
|
어지러움, 군집성 두통 |
| 대사 및 영양 장애 |
당뇨병 |
당뇨병, 통풍 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함) |
|
전립선암, 피부 유두종 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
반월상 연골판 낭종 |
반월상 연골판 낭종, 관절 탈구 |
| 각종 눈 장애 |
|
눈꺼풀 부종 |
| 신장 및 요로 장애 |
|
만성 신장병 |
| 생식계 및 유방 장애 |
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양성 전립선 과형성 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
만성 폐쇄성 폐 질환 |
| 흔하게 (1 ~ 10% 미만) |
피부 및 피하 조직 장애 |
|
소양증 |
|
전문/일반
