| 이상반응 |
1) 약물이상반응 목록
임상시험 및 시판 후 조사에서 발생한 이상반응(표 1)이 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열되었다.
빈도평가: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 내지 <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 내지 <1/100); 드물게(≥1/10,000 내지 <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).
표 1. 임상 시험 및 시판 후 조사에서 발생한 약물이상반응
| 기관계 분류 |
빈도 |
약물이상반응 |
| 감염 |
매우 흔하게 |
상기도 감염 |
| 흔하게 |
백선 감염, 단순 포진(점막피부) |
| 흔하지 않게 |
인플루엔자, 비염, 구강 칸디다증, 결막염, 연조직염 |
| 드물게 |
식도 칸디다증 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
흔하지 않게 |
호중구 감소증, 혈소판 감소증 |
| 면역계 장애 |
흔하지 않게 |
혈관부종 |
| 드물게 |
아나필락시스 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
흔하게 |
입인두 통증 |
| 위장 장애 |
흔하게 |
오심 |
| 흔하지 않게 |
염증성 장질환 |
| 피부 및 피하 장애 |
흔하지 않게 |
두드러기, 발진, 습진 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
매우 흔하게 |
주사 부위 반응a |
a 특정 약물이상반응 내용 참조
2) 임상시험에서의 경험
① 성인 판상 건선
가) 제 0-12주:
이 약의 안전성을 위약과 비교 평가하기 위하여 최대 12주 동안 판상 건선 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험 3건을 통합 분석하였다. 판상 건선이 있는 총 1167명의 시험대상자(평균 연령 45세; 남성 66%; 백인 94%)가 이 약을 제 0주에 160 mg, 12주 동안 2주마다 [Q2W] 80 mg을 피하주사로 투여 받았다. 2건의 시험에서는 이 약(최대 12주 사용)의 안전성을 활성대조약(미국에서 승인된 에타너셉트)과도 비교하였다.
12주 위약 대조 기간 동안 이상사례는 이 약 Q2W 투여군의 58%(시험대상자-추적조사년 당 2.5) 및 위약 투여군의 47%(시험대상자-추적조사년 당 2.1)에서 발생하였다. 중대한 이상사례는 이 약 투여군의 2%(시험대상자-추적조사년 당 0.07) 및 위약 투여군의 2%(시험대상자-추적조사년 당 0.07)에서 발생하였다.
임상시험 3건 통합결과, 12주 위약 대조 기간 동안 발생률이 1% 이상이면서 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 더 높은 발생률로 나타난 이상사례를 표 2에 요약하였다.
표 2. 판상 건선 임상시험에서 제 12주까지 이 약 투여군에서 1% 이상이면서, 위약 투여군에 비해 더 빈번하게 발생한 이상사례
| 이상사례 |
이 약 80mg Q2W (N=1167)(%) |
에타너셉트b (N=287)(%) |
위약 (N=791)(%) |
| 주사 부위 반응 |
196(17) |
32(11) |
26(3) |
| 상기도 감염a |
163(14) |
23(8) |
101(13) |
| 오심 |
23(2) |
1(<1) |
5(1) |
| 백선 간염 |
17(2) |
0 |
1(<1) |
a 상기도 감염 집단에는 비인두염 및 리노바이러스 감염이 포함
b 미국에서 승인된 에타너셉트
12주 유도 기간 동안 이 약 투여군에서 1% 미만의 발생률이면서 위약 투여 군에 비해 더 빈번하게 나타난 이상사례에는 비염, 구강 칸디다증, 두드러기, 인플루엔자, 결막염, 염증성장질환, 및 혈관부종이 있었다.
나) 제 13-60주:
총 332명의 시험대상자가 권장 유지 요법으로 이 약 80 mg을 4주마다 투여 받았다. 유지 기간(제 13-60주) 동안, 이 약을 투여 받은 시험대상자의 80%(시험대상자-추적조사년 당 1.0) 및 위약을 투여 받은 시험대상자의 58%(시험대상자-추적조사년 당 1.1)에서 이상사례가 발생하였다. 중대한 이상사례는 이 약을 투여 받은 시험대상자의 4%(시험대상자-추적조사년 당 0.05)에서 보고되었고, 위약 투여 시험대상자에서는 보고되지 않았다.
다) 제 0-60주:
전체 치료 기간(제 0-60주) 동안, 이 약을 투여 받은 시험대상자의 67%(시험대상자-추적조사년 당 1.4) 및 위약을 투여 받은 시험대상자의 48%(시험대상자-추적조사년 당 2.0)에서 이상사례가 보고되었다. 이 약을 투여 받은 시험대상자의 3%(시험대상자-추적조사년 당 0.06) 및 위약을 투여 받은 시험대상자의 2%(시험대상자-추적조사년 당 0.06)에서 중대한 이상반응이 보고되었다.
② 건선성 관절염
이 약은 건선성 관절염 환자를 대상으로 한 2건의 위약 대조 시험에서 연구되었다. 총 678명의 환자가 연구되었다(454명이 이 약을 투여 받았고 224명이 위약을 투여 받았다.). 이들 시험에서 총 229명의 환자가 제 0주에 이 약 160mg을 투여 받은 후 4주마다(Q4W) 80mg을 투여 받았다. 전반적으로, 이 약을 Q4W로 치료 받은 성인 건선성 관절염 환자에서 관찰된 안전성 프로파일은 인플루엔자(1.3%) 및 결막염(1.3%)을 제외하고 판상 건선 환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 일관되게 나타났다.
③ 강직성 척추염
이 약은 강직성 척추염 환자를 대상으로 한 2건의 위약 대조 시험에서 연구되었다. 총 566명의 환자가 연구되었다(376명이 이 약을 투여 받았고 190명이 위약을 투여 받았다). 이들 시험에서 총 195명의 환자가 제0주에 이 약 80mg 또는 160mg을 투여 받은 후 4주마다(Q4W) 80mg을 투여 받았다. 전반적으로, 이 약을 Q4W로 치료 받은 강직성 척추염 환자에서 관찰된 안전성 프로파일은 성인 판상 건선 환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 일관되게 나타났다.
강직성 척추염이 있는 성인환자를 대상으로 한 임상시험에서 16주간의 위약 대조 기간 중 악화를 포함한 크론병 및 궤양성 대장염은 이 약 80mg Q4W 군에서 각각 2명(1.0%) 및 1명(0.5%)의 환자에서, 그리고 위약군의 경우는 각각 1명(0.5%)의 환자 및 0%의 환자에서 발생하였다. 이들 환자 중 이 약 80mg Q4W 투여군에서 1명의 환자, 위약군에서 1명의 환자에서 중대한 이상사례가 발생하였다.
④ 비-방사선성 축방향 척추관절염
이 약은 비-방사선성 축방향 척추관절염 환자를 대상으로 위약 대조 시험에서 연구되었다. 총 303명의 환자가 연구되었다(198명이 이 약을 투여 받았고 105명이 위약을 투여 받았다.) 이 시험에서 총 96명의 환자가 제 0 주에 이 약 80mg 또는 160mg을 투여 받은 후 4주마다(Q4W) 80mg을 투여 받았다. 전반적으로, 이 약 80mg을 제 16주까지 Q4W로 치료받은 비-방사선성 축방향 척추관절염 환자에서 관찰된 안전성 프로파일은 이 약에 대한 다른 적응증에서의 이전 경험과 일관되게 나타났다.
⑤ 특정 약물이상반응
가) 주사 부위 반응
가장 빈번한 주사 부위 반응은 홍반 및 통증이었다. 대부분의 주사 부위 반응이 경도 내지 중등도였고, 이는 이 약 중단으로 이어지지 않았다.
나) 감염
판상 건선에 대한 임상시험의 12주 위약 대조 기간 동안, 이 약을 투여 받은 시험대상자의 27%(시험대상자-추적조사년 당 1.2) 및 위약을 투여 받은 시험대상자의 23%(시험대상자-추적조사년 당 1.0)에서 감염이 발생하였다. 이 약을 투여 받은 시험대상자의 0.4%(시험대상자-추적조사년 당 0.02) 및 위약을 투여 받은 시험대상자의 0.4%(시험대상자-추적조사년 당 0.02)에서 중대한 감염이 발생하였다[4. 일반적 주의 1) 감염항 참조].
유지 치료 기간(제 13-60주) 동안, 이 약을 투여 받은 시험대상자의 57%(시험대상자-추적조사년 당 0.70) 및 위약을 투여 받은 시험대상자의 32%(시험대상자-추적조사년 당 0.61)에서 감염이 발생하였다. 중대한 감염은 이 약을 투여 받은 시험대상자의 0.9%(시험대상자-추적조사년 당 0.01)에서 발생하였고, 위약을 투여 받은 시험대상자에서는 발생하지 않았다.
전체 치료 기간(제 0-60주) 동안, 이 약을 투여 받은 시험대상자의 38%(시험대상자-추적조사년 당 0.83) 및 위약을 투여 받은 시험대상자의 23%(시험대상자-추적조사년 당 1.0)에서 감염이 보고되었다. 이 약을 투여 받은 시험대상자의 0.7%(시험대상자-추적조사년 당 0.02) 및 위약을 투여 받은 시험대상자의 0.4%(시험대상자-추적조사년 당 0.02)에서 중대한 감염이 발생하였다.
다) 염증성 장질환
판상 건선이 있는 성인을 시험대상자로 한 임상 시험에서 12주간의 위약 대조 기간 중, 악화를 포함하여 크론병 및 궤양성 대장염이 이 약 80mg Q2W 군(크론병 0.1%, 궤양성 대장염 0.2%)에서 위약군(0%)에 비해 더 높은 빈도로 발생하였다.
라) 혈구감소증 실험실 평가
ㆍ호중구 감소증
전체 치료 기간(제 0-60주) 동안, 이 약을 투여 받은 시험대상자의 11%(시험대상자-추적조사년 당 0.24) 및 위약을 투여 받은 시험대상자의 3%(시험대상자-추적조사년 당 0.14)에서 호중구 감소증이 발생하였다. 이 약을 투여 받은 시험대상자에서, 제 13-60주 동안의 호중구 감소증 발생률은 제 0-12주 동안의 발생률보다 낮았다.
12주 위약 대조 기간 동안, 이 약 투여 군의 0.2%(시험대상자-추적조사년 당 0.007) 및 위약 투여 군의 0.1%(시험대상자-추적조사년 당 0.006)에서 Grade 3(<1,000 cells/mm3) 이상의 호중구 감소증이 발생하였다. 대다수의 호중구 감소증 사례는 Grade 2(이 약 80 mg Q2W에서 2% vs 위약에서 0.3%; ≥1,000 ~ <1,500 cells/mm3)또는 Grade 1(이 약 80 mg Q2W에서 7% vs 위약에서 3%; ≥1,500 cells/mm3 ~ ＜2,000 cells/mm3)이었다. 이 약 투여 군에서 호중구 감소증은 위약 투여 군과 비교하여 감염 발생률 증가와 관련이 없었다.
ㆍ혈소판 감소증
98%의 혈소판 감소증 사례는 Grade 1(이 약 80 mg Q2W에서 3% vs 위약에서 1%; ≥75,000 cells/mm3 ~ <150,000cells/mm3)이었다. 이 약을 투여 받은 시험대상자에서 혈소판 감소증은 위약을 투여 받은 시험대상자와 비교하여 출혈 발생률 증가와 관련이 없었다.
마) 활성 대조 시험
활성 대조약을 포함한 2건의 임상시험에서, 제 0-12주 동안 중대한 이상반응 발생률은 미국에서 승인된 에타너셉트의 경우 0.7%였고 이 약 80 mg Q2W의 경우 2%였으며, 이상반응으로 인한 중단율은 미국에서 승인된 에타너셉트의 경우 0.7%였고 이 약 80 mg Q2W의 경우 2%이었다. 감염 발생률은 미국에서 승인된 에타너셉트에서 18%였고 이 약 80 mg Q2W에서 26%이었다. 중대한 감염 발생률은 이 약 80 mg Q2W 및 미국에서 승인된 에타너셉트 모두 0.3%이었다.
3) 면역원성
모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 이 약은 잠재적 면역원성을 갖는다. 중화 항체 분석시험은 익세키주맙 존재 하에서 중화 항체를 검출하는 데 한계가 있다. 따라서, 중화 항체 발생률이 과소평가 되었을 수 있다.
① 판상 건선 집단
제 12주까지, 2주마다 이 약을 투여 받은 성인 시험대상자의 약 9%에서 익세키주맙에 대한 항체가 발생하였다. 60주 치료 기간 동안 권장 투여 용법으로 이 약을 투여 받은 시험대상자의 약 22%에서 익세키주맙에 대한 항체가 발생하였다. 익세키주맙에 대한 항체의 임상적 영향은 항체 역가에 따라 달라진다. 높은 항체 역가는 약물 농도 및 임상 반응 감소와 관련이 있었다.
60주 치료 기간 동안 익세키주맙에 대한 항체가 발생한 성인 시험대상자 중 약 10%(권장 투여 용법으로 이 약 치료를 받은 시험대상자의 2%에 상응)가 중화 항체를 가지고 있었다. 중화 항체는 약물 농도 감소 및 유효성 소실과 관련이 있었다.
② 건선성 관절염 집단
최대 52주 동안 4주마다 이 약 80mg으로 치료를 받은 시험대상자의 경우(PsA1), 11%에서 항약물 항체가 발생하였으며, 8%에서 중화 항체가 확인되었다.
③ 강직성 척추염 집단
최대 16주 동안 4주마다 이 약 80mg으로 치료를 받은 환자의 경우(AS1, AS2), 5.2%에서 항약물 항체가 발생하였으며, 1.5%에서 중화항체를 가지고 있었다.
④ 비-방사선성 축방향 척추관절염 집단
최대 52주 동안 4주마다 이 약 80mg으로 치료를 받은 환자의 경우(nr-axSpA1), 8.9%에서 항-약물 항체가 발생하였으며, 이들은 모두 낮은 역가를 나타내었다. 중화 항체를 가진 환자는 없었다.
항체 형성 검출은 분석시험의 민감성 및 특이성에 매우 의존적이다. 추가로, 분석시험에서 관찰된 항체(중화 항체) 양성 발생률은 분석시험 방법론, 샘플 취급, 샘플 수집 시기, 병용 약물, 및 기저 질환을 비롯한 몇몇 요인의 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 이 약에 대한 항체 발생률을 적응증간에 또는 다른 제품에 대한 항체 발생률과 비교하는 것은 오도의 여지가 있다.
4) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 689명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 28.01% (193/689 명, 총 407건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
중대한 약물이상반응 0.58% (4/689 명, 4 건)) |
예상하지 못한 약물이상반응 5.22 % (36/689 명, 48 건) |
| 흔하지 않게 (0.1 ~ 1% 미만) |
피부 및 피하 조직 장애 |
|
건선, 홍반, 수포, 탈모, 피부염, 건성 피부, 발한 이상 습진, 다형성 홍반, 특발성 두드러기, 손발톱 변색 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
얼굴 종창, 염증, 말초 종창, 발열, 종창 |
| 각종 위장관 장애 |
궤양성 결장염, 기능성 위장관 장애 |
설사, 기능성 위장관 장애, 치은 부종, 말단 회장염 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
관절통, 관절염 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
농가진, 손발톱 진균증, 요로 감염 |
| 임상 검사 |
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 |
| 각종 신경계 장애 |
|
어지러움 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
림프절염 |
림프절염 |
| 각종 심장 장애 |
|
두근거림 |
| 생식계 및 유방 장애 |
|
월경 불규칙 |
| 각종 혈관 장애 |
|
안면의 홍조 |
| 흔하게 (1 ~10% 미만) |
피부 및 피하 조직 장애 |
|
소양증 |
|
전문/일반
