| 이상반응 |
1) 단독요법
(1) 안전성 프로파일의 요약
이 약의 안전성 프로파일은 409명의 진행성 신장세포암(renal cell carcinoma, RCC), 467 명의 진행성 간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC) 및 295 명의 국소진행성 또는 전이성 분화갑상선암(differentiated thyroid cancer, DTC) 환자를 포함하는 1171 명의 임상시험 환자의 결과를 근거로 한다.
진행성 신장세포암 및 진행성 간세포암환자에서, 이 약과 관련된 일반적인 중대한 약물이상반응은 위장관 천공, 누공, 출혈, 혈전색전증 등이며, 국소진행성 또는 전이성 분화갑상선암환자에서, 이 약과 관련된 일반적인 중대한 약물이상반응은 설사, 폐색전증, 호흡곤란, 심부정맥혈전증, 고혈압 및 저칼슘 혈증 등이다.
진행성 신장세포암, 진행성 간세포암, 국소진행성 또는 전이성 분화갑상선암환자에서, 이 약과 관련된 가장 빈번한(25% 이상) 약물이상반응은 설사, 피로, 식욕감소, 손-발바닥 홍반성감각이상증후군(PPES), 오심, 고혈압, 구토 등이다.
(2) 약물이상반응 표
약물이상반응은 MedDRA 시스템의 장기 분류 및 빈도 카테고리에 따라 [표 1]에 나열되었다. 빈도는 모든 등급을 기준으로 하여 다음과 같이 정의된다. 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100~<1/10), 흔하지 않음(≥1/1000~<1/100), 알 수 없음(추정할 수 없음(Not known)). 빈도군 내에서 심각성이 감소하는 순서로 약물이상반응들이 제시되어 있다.
[표 1] 단독요법에서 보고된 약물이상반응
| MedDRA 시스템 장기 등급 |
매우 흔함 |
흔함 |
흔하지 않음 |
알 수 없음2) |
| 감염 및 감염증 |
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농양 |
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| 혈액 및 림프계 이상 |
빈혈 |
저혈소판증 호중구감소증 |
림프구감소증 |
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| 내분비 이상 |
갑상선 기능 저하증 |
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| 대사 및 영양 장애 |
식욕 감소, 저마그네슘혈증, 저칼륨혈증, |
탈수, 저알부민혈증 저인산혈증, 저나트륨 혈증, 저칼슘혈증, 고칼륨혈증, 고빌리루빈혈증, 고혈당증, 저혈당증 |
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| 신경계 이상 |
미각장애, 두통, 현기증 |
말초신경병증3) |
경련,뇌 혈관 사고 |
가역적 후뇌병증 증후근 |
| 청각과 미로이상 |
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이명 |
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| 심장 장애 |
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심근경색 |
| 혈관 질환 |
고혈압 출혈1) |
동맥혈전색전증4) 정맥혈전색전증 |
고혈압 위기 |
동맥류 및 동맥 박리, 동맥파열 |
| 호흡기, 흉부 및 종격동 이상 |
발성장애, 호흡 곤란, 기침 |
폐색전증 |
기흉 |
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| 위장 장애 |
설사, 오심, 구토, 구내염, 변비, 복통, 소화 불량 |
위장관 천공, 췌장염,항 문누공, 위식도역류질환, 치질, 구강통증, 연하곤란, 구강 건조증 |
혀통증 |
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| 간담도계 이상 |
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간성뇌증 |
담즙정체성 간염 |
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| 피부 및 피하 조직 이상 |
손-발바닥 홍반성감각이상증후군, 발진 |
소양증, 탈모, 건성피부, 여드름양 피부염, 모발변색, 과다각화증 |
|
피부 혈관염 |
| 근 골격계 이상 |
말단 통증, 등통 |
근육 경련, 관절통 |
턱뼈괴사 |
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| 신장 및 비뇨기 이상 |
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단백뇨 |
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| 일반 장애 및 투여 부위 장애 |
피로, 점막 염증, 무력증, 말초부종, 발열 |
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상처 합병증 |
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| 검사 |
체중감소, 혈청 ALT, AST 증가 |
혈액 ALP 증가, GGT 증가, 크레아티닌 증가, 아밀라아제 증가, 리파아제 증가, 혈액 콜레스테롤 증가, 백혈구수 감소 |
혈액 트리글리세리드 증가 |
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1 출혈에는 코피, 직장 출혈, 잇몸 출혈, 대뇌 출혈, 위 출혈, 궤양 출혈, 출혈성 관절증, 출혈성 빈혈 등의 이상 반응이 포함됨
2 뇌혈관사고, 심근경색의 경우 임상시험이 아닌 시판 후 사례에서 보고됨
3 다발신경병증포함;말초신경병증은 주로 감각임.
4 심부 정맥 혈전증을 포함한 모든 정맥 혈전증
2) 진행성 신장세포암 환자에서 니볼루맙과 병용한 1차 치료 요법
(1) 안전성 프로파일의 요약
카보잔티닙과 니볼루맙을 병용투여하는 경우, 치료 시작 전에 니볼루맙 SmPC를 의 국내 허가사항에서 안전성 프로파일에 관한 상세 정보를 참조한다.
신장세포암 환자에서 2주 마다 투여된 니볼루맙 240mg과 1일 1회로 투여된 카보잔티닙 40mg을 병용한 데이터 세트에서(n=320), 최소 추적 기간이 16개월인 경우 가장 흔한 중대한 약물이상반응(발생률 ≥1%)은 설사, 폐염증, 폐색전증, 폐렴, 저나트륨혈증, 발열, 부신부전, 구토, 탈수였다.
가장 빈번한 이상반응(≥25%)은 설사, 피로, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 구내염, 근골격 통증, 고혈압, 발진, 갑상선 저하증, 식욕감소, 오심, 복통이었다. 대부분의 이상반응은 경증에서 중등증 (1등급 또는 2등급) 이었다.
(2) 약물이상반응 표
니볼루맙과 병용한 카보잔티닙의 임상시험에서 확인된 이상반응은 MedDRA 시스템 장기 분류 및 빈도 카테고리에 따라 [표 2]에 나열되었다. 빈도는 모든 등급을 기준으로 하여 다음과 같이 정의된다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100~<1/10), 흔하지 않음(≥1/1000~<1/100), 알 수 없음(추정할 수 없음(Not known)). 빈도군 내에서 심각성이 감소하는 순서로 약물이상반응들이 제시되어 있다.
[표 2] 카보잔티닙과 니볼루맙의 병용요법에서 보고된 약물이상반응
| MedDRA 시스템 장기 등급 |
매우 흔함 |
흔함 |
흔하지 않음 |
알 수 없음 |
| 감염 및 감염증 |
상기도감염 |
폐렴 |
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| 혈액 및 림프계 이상 |
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호산구증 |
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| 면역계 이상 |
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과민성 (아나필락시스 반응 포함) |
주입 관련 과민반응 |
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| 내분비 이상 |
갑상선 저하증, 갑상선 항진증 |
부신 부전 |
뇌하수체염, 갑상선염 |
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| 대사 및 영양 장애 |
식욕 감소 |
탈수 |
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| 신경계 이상 |
미각 이상, 어지러움, 두통 |
말초신경병증 |
자가면역뇌염, 길랭-바레 증후군, 근육 무력 증후군 |
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| 청각과 미로 이상 |
|
이명 |
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|
| 안구 이상 |
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눈 건조, 둔화된 시야 |
포도막염 |
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| 심장 장애 |
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심박세동, 빈맥 |
심근염 |
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| 혈관 질환 |
고혈압 |
혈전증a |
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| 호흡기, 흉부 및 종격동 이상 |
발성장애, 호흡 곤란, 기침 |
폐염증, 폐 색전증, 비출혈, 흉막 삼출 |
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| 위장 장애 |
설사, 구토, 오심, 변비, 구내염, 복통, 소화 불량 |
결장염, 위염, 구강 통증, 입 건조, 치핵 |
췌장염, 소장 천공b, 설통 |
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| 간담도계 이상 |
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간염 |
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| 피부 및 피하 조직 이상 |
손바닥-발바닥 홍반성감각이상증후군, 발진c, 소양증 |
탈모증, 건성피부, 홍반, 모발색 변화 |
건선, 두드러기 |
피부 혈관염 |
| 근 골격계 이상 |
근골격 통증d, 관절통, 근육 연축 |
관절염 |
근병증, 턱 골 괴사, 루 |
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| 신장 및 비뇨기 이상 |
단백뇨 |
신부전, 급성 신 손상 |
신장염 |
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| 일반 장애 및 투여 부위 장애 |
피로, 발열, 부종 |
통증, 흉통 |
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| 검사e |
ALT 증가, AST 증가, 저인산 혈증, 저칼슘 혈증, 저마그네슘 혈증, 저나트륨 혈증, 고혈당증, 림프구 감소증, 알칼리 인산 분해 효소 증가, 리파아제 증가, 아밀라아제 증가, 혈소판 감소증, 크레아티닌 증가, 빈혈, 백혈구 감소증, 고칼륨 혈증, 중성구 감소증, 고칼슘 혈증, 저혈당증, 저칼륨 혈증, 총 빌리루빈 증가, 고마그네슘 혈증, 고나트륨 혈증, 체중 감소 |
혈액 콜레스테롤 증가, 고중성지방 혈증 |
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위의 이상반응 빈도는 카보잔티닙 단독 기여가 아닐 수 있으며 기저질환 또는 병용으로 사용된 니볼루맙의 기여로 인한 것일 수 있다.
a 혈전증은 간문맥 혈전증, 폐정맥 혈전증, 폐 혈전증, 대동맥 혈전증, 동맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 골반 정맥 혈전증, 대정맥 혈전증, 정맥 혈전증, 사지 정맥 혈전증을 포함하는 용어임
b 치명적인 사례가 보고됨
c 발진은 피부염, 여드름양 피부염, 수포성 피부염, 탈락성 발진, 홍반성 발진, 모낭성 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 약물 발진을 포함하는 용어임
d 근골격 통증은 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증, 척추 통증을 포함하는 용어임
e 검사실 용어의 빈도는 체중 감소, 혈액 콜레스테롤 증가, 고중성지방 혈증을 제외하고, 측정 시 기저치에서 악화된 환자의 비율을 반영함
3) 선별된 약물이상반응에 대한 기술
다음 반응에 대한 자료는 VEGF 표적요법 치료를 받은 적이 있는 신장세포암(Renal cell carcinoma; RCC) 환자, 전신요법 치료를 받은 적이 있는 간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC) 환자 및 이전에 전신 요법 치료를 받는 동안 또는 이후에 진행된 방사성 요오드 요법(RAI)에 적합하지 않거나 불응한, 분화갑상선암(DTC) 환자에 대한 치료적 확증 임상시험에서 이 약 60mg을 1 일 1회 단독요법으로 경구투여 받은 환자를 기준으로 하거나 진행성 신장세포암 환자에서 니볼루맙과 병용한 1차 치료요법으로 이 약 40mg을 1일 1회 경구투여받은 환자를 기준으로 한다(10. 전문가를 위한 정보에서 1) 약력학적 특성 절 참조).
(1) 위장관(GI) 천공
위장관(GI) 천공은 이 약을 투여 받은 신장세포암(RCC) 환자의 0.9% (3/331) 에서 보고되었다. 약물이상반응은 2등급 또는 3등급이었다. 발병시기의 중간값(median time)은 10.0주였다. HCC 환자에 대한 임상시험(CELESTIAL)에서, 위장관(GI) 천공은 이 약을 투여 받은 환자의 0.9%(4/467)에서 보고되었다. 약물이상반응은 3등급 또는 4등급이었다. 발병시기의 중간값은 5.9주였다. DTC 환자에 대한 임상시험(COSMIC-311)에서 이 약을 투여받은 환자 중 1명(0.8%)에서 4등급 위장관 천공이 보고되었으며 투여 14주 후에 발생하였다. 진행성 신장세포암 환자에서 니볼루맙과 병용한 1차 치료 임상시험(CA2099ER)에서 위장관(GI) 천공 발생률은 치료 환자의 1.3%(4/320)에서 보고되었다. 약물이상반응은 3등급 1회, 4등급 2회, 5등급(치명적) 1회로 보고되었다. 이 약의 임상에서 치명적인 천공이 발생하였다.
(2) 누공
VEGF 표적요법 치료를 받은 적이 있는 RCC 환자에 대한 임상시험(METEOR)에서, 누공은 이 약을 투여 받은 환자의 1.2% (4/331) 에서 보고되었으며, 0.6% (2/331)의 항문 누공도 포함되었다. 하나의 약물이상반응은 3등급이었고, 나머지는 2등급의 약물이상반응이었다. 발병시기의 중간값은 30.3주였다. HCC 환자에 대한 임상시험(CELESTIAL)에서, 누공은 이 약을 투여 받은 HCC 환자의 1.5% (7/467)에서 보고되었다. 발병시기의 중간값은 14주였다. DTC 환자에 대한 임상시험(COSMIC-311)에서, 누공은 이 약을 투여받은 환자에서 보고되지 않았다. 진행성 신장세포암 환자에서 니볼루맙과 병용한 1차 치료 임상시험(CA2099ER)에서 누공 발생률은 치료 환자의 0.9%(3/320)에서 보고되었으며, 중등도는 1등급이었다. 이 약의 임상에서 치명적인 누공이 발생하였다.
(3) 출혈
VEGF 표적요법 치료를 받은 적이 있는 RCC 환자에 대한 임상시험(METEOR)에서, 중증 출혈성 약물이상반응(3등급 이상) 발병률은 이 약을 투여 받은 신장세포암(RCC) 환자에서 2.1% (7/331)에서 보고되었다. 발병시기의 중간값은 20.9주였다. HCC 환자에 대한 임상시험(CELESTIAL)에서, 중증 출혈성 약물이상반응(3등급 이상) 발병률은 이 약을 투여 받은 간세포암(HCC) 환자에서 7.3%(34/467)에서 보고되었다. 발병시기의 중간값은 9.1주였다. 진행성 신장세포암 환자에서 니볼루맙과 병용한 1차 치료 임상시험(CA2099ER)에서 3등급 이상의 출혈은 치료 환자의 1.9% (6/320)에서 보고되었다. DTC 환자에 대한 임상시험(COSMIC-311)에서, 중증 출혈성 약물이상반응(3등급 이상) 발병률은 이 약을 투여 받은 분화갑상선암(DTC) 환자에서 2.4%(3/125)에서 보고되었다. 발병시기의 중간값은 14주였다. 이 약의 임상에서 치명적인 출혈이 발생하였다.
(4) 가역적 후백질 뇌병증 증후군(Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome ; RPLS)
RCC 환자에 대한 임상시험(METEOR) 또는 진행성 신장세포암 환자에서 니볼루맙과 병용한 임상시험 (CA2099ER) 또는 HCC 환자에 대한 임상시험(CELESTIAL)에서 RPLS의 사례는 보고되지 않았지만, DTC 환자에 대한 임상시험(COSMIC-311)에서 한명의 환자가 보고되었으며, 이 약의 다른 임상시험에서 보고되었다.
(5) 설사
VEGF 표적요법 치료를 받은 적이 있는 신장세포암 환자에 대한 임상시험(METEOR)에서, 설사는 치료 환자의 74%(245/331)에서 보고되었다. 3~4등급 설사는 11%에서 보고되었으며, 발병시기의 중간값은 4.9주였다.
간세포암 환자에 대한 임상시험(CELESTIAL)에서, 설사는 치료 환자의 54%(251/467)에서 보고되었다. 3~4등급 설사는 9.9%에서 보고되었으며, 발병시기의 중간값은 4.1주였다. 설사로 인해 시험대상자의 84/467(18%), 69/467(15%), 5/467(1%)가 각각 투여용량 조절, 일시 중단, 영구중단으로 이어졌다.
DTC 환자에 대한 임상시험(COSMIC-311)에서, 설사는 치료 환자의 51%(64/125)에서 보고되었다. 3~4등급 설사는 7.2%에서 보고되었으며, 설사로 인해 시험대상자의 13/125(10%), 20/125(16%)가 각각 투여용량 감소, 일시 중단으로 이어졌다.
진행성 신장세포암 환자에서 니볼루맙과 병용한 1차 치료 임상시험(CA2099ER)에서 설사는 치료 환자의 64.7% (207/320)에서 보고되었으며, 3~4등급 설사는 8.4% (27/320)에서 보고되었다. 발병시기의 중간값은 12.9주였다. 설사 환자에서 투여 지연 또는 용량 감소는 26.3% (84/320), 용량 중단은 2.2% (7/320)에서 각각 발생하였다.
(6) 턱뼈괴사
턱뼈괴사(osteonecrosis of the jaw, ONJ)는 이 약으로 치료받은 환자의 1% 미만에서 발생하였다. 턱뼈 괴사는 턱 통증, 골수염, 골염, 뼈 침식, 치아 또는 치주 감염, 치통, 잇몸 궤양 또는 침식, 영구적인 턱 통증 또는 치과 수술 후 입이나 턱의 느린 치유 등으로 나타날 수 있다. 이 약을 투여하기 전과 이 약의 투여 기간 중 정기적으로 구강 검사를 실시하도록 한다. 구강 위생 관리에 관하여 환자에게 권고한다. 가능한 예정된 치과 수술 또는 침습적 치과 치료에 앞서 적어도 28일 동안 이 약의 투여를 보류하도록 한다. 완전히 해결될 때까지 턱뼈 괴사의 개선을 위하여 이 약의 투여를 보류하도록 한다. (용법∙용량 참조)
(7) 농양
HCC 환자에 대한 임상시험(CELESTIAL)에서, 농양은 위약을 투여한 환자의 0.8%, 이 약을 투여한 환자의 3.9%에서 보고되었다. 이 약을 복용한 환자의 1.1%에서 복강 내 및 골반 농양이 보고되었으며, 위약을 복용한 환자는 0명이었다. 환자에서 농양의 징후 및 증상에 대하여 모니터링 하도록 한다.
(8) 간성뇌증
HCC 환자에 대한 임상시험(CELESTIAL)에서, 간성뇌증(간성뇌증, 뇌증, 고암모니아 뇌증)이 이 약으로 치료된 환자의 5.6%(26/467)에서 보고되었다; 3-4 등급 2.8%, 그리고 5 등급 1 건(0.2%). 발병시기의 중간값은 5.9주였다. RCC 환자에 대한 임상시험(METEOR, CABOSUN, CA2099ER) 및 DTC 환자에 대한 임상시험(COSMIC-311)에서 간성뇌증은 보고되지 않았다.
(9) 진행성 신장세포암 환자에서 카보잔티닙이 니볼루맙과 병용될 때 간 효소 상승
이전에 치료받지 않은 신장세포암 환자를 대상으로 니볼루맙과 카보잔티닙을 병용한 임상시험(CA2099ER)에서 3-4등급의 ALT 증가(10.1%) 및 AST 증가(8.2%)가 진행성 신장세포암 환자의 카보잔티닙 단독요법에 비해 높은 비율로 관찰되었다. VEGF 표적요법 치료를 받은 적이 있는 RCC 환자에 대한 임상시험(METEOR)에서 ALT는 3.6%, AST는 3.3%가 증가했다. 2등급을 초과하는 ALT 또는 AST 증가가 관찰되기까지 걸린 기간의 중간값은 10.1주 (2주 ~ 106.6주 범위, n=85)였다. 2등급 이상의 ALT 또는 AST 증가 환자의 91%가 0등급~1등급으로 개선되었으며, 개선 기간의 중간값은 2.29주 (0.4주 ~ 108.1주 범위)였다.
2등급 이상의 ALT 또는 AST 증가가 관찰되어 투약을 중단하고 재개한 환자 45명(카보잔티닙 단독투여(n=10), 니볼루맙 단독투여(n=10), 카보잔티닙 및 니볼루맙 병용투여(n=25)) 중 카보잔티닙 단독투여 4명, 니볼루맙 단독투여 3명, 카보잔티닙 및 니볼루맙 병용투여 8명에서 2등급 이상의 ALT 또는 AST 증가가 재발하였다.
(10) 갑상선 저하증
VEGF 표적요법 치료를 받은 적이 있는 신장세포암 환자에 대한 임상시험(METEOR)에서 갑상선 저하증의 발병률은 21%(68/331)로 보고되었다. 간세포암 환자에 대한 임상시험(CELESTIAL)에서 갑상선 저하증의 발병률은 이 약을 투여받은 환자 8.1%(38/467)에서 보고되었고, 3등급 이상반응은 0.4%(2/647)에서 보고되었다. DTC 환자에 대한 임상시험(COSMIC-311)에서 갑상선 저하증의 발병률은 2.4%(3/125)이며, 이상반응은 모두 1-2 등급으로 보고되었고, 치료의 조절이 요구되지 않았다. 진행성 신장세포암 환자에서 니볼루맙과 병용한 1차 치료(CA2099ER)에서 갑상선 저하증의 발병률은 이 약을 투여받은 환자 35.6%(114/320)에서 보고되었다.
4) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
단독요법에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 228명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 75.4%(172/228명, 총 689건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현빈도 |
기관계 |
중대한 약물이상반응 10.5%(24/228명, 26건) |
예상하지 못한 약물이상반응 27.2%(62/228명, 89건) |
| 흔하게 (1~10% 미만) |
각종 위장관 장애 |
설사 |
상복부 통증 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
- |
부종, 전신 부종 |
| 임상 검사 |
- |
중성구 수 감소 |
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) |
각종 위장관 장애 |
위염, 장폐색증, 흑색변 |
위염, 복부 불편감, 입 궤양 형성, 항문 염증, 결장염, 상복부의 불편감, 잇몸 통증, 혈변 배설, 장폐색증, 흑색변 |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴, 복막염, 충수염, 위장염, 농포성 발진 |
폐렴, 위장염, 대상 포진, 복막염, 방광염, 충수염, 비인두염, 손발톱 주위염, 농포성 발진 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
무력증, 발열 |
안면 부종 |
| 각종 신경계 장애 |
뇌경색, 색전성 뇌경색 |
뇌경색, 지각 이상, 간성 혼수, 색전성 뇌경색 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
폐 색전증, 객혈 |
구인두 통증, 객혈, 딸꾹질 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
- |
사지 통증, 서혜부 통증, 근육통, 골 통증, 옆구리 통증 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
- |
수포, 습진, 홍반, 다한증, 피부 미란, 피부 탈락 |
| 임상 검사 |
- |
혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, C-반응 단백질 증가 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
혈소판 감소증 |
- |
| 각종 심장 장애 |
심근 경색 |
좌심실 기능 이상 |
| 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
- |
양성 갑상선 신생물 |
| 각종 정신 장애 |
- |
우울증 |
| 대사 및 영양 장애 |
- |
당뇨병, 섭식 저하 |
| 각종 내분비 장애 |
- |
갑상선 항진증, 갑상선 장애 |
| 생식계 및 유방 장애 |
- |
양성 전립선 과형성 |
| 각종 눈 장애 |
- |
눈 부종 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
고관절 골절 |
고관절 골절 |
| 신장 및 요로 장애 |
급성 신 손상 |
혈뇨, 급성 신 손상, 만성 신장병 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
- |
중성구 감소증 |
|
전문/일반
