| 이상반응 |
● 안전성 프로파일 요약
1) 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종
이 약 단독 투여:
안전성 프로파일은 5개의 단독 투여 임상연구(BRF113683(BREAK-3), BRF113929(BREAK-MB), BRF113710(BREAK-2), BRF113220, BRF112680) 자료를 기초로 하고 있으며, 578명의 환자를 포함하고 있다. 이 약을 투여한 환자의 약 30%가 6개월을 초과하여 투여 받았다. 보고된 가장 빈번하게 (≥15%) 발생한 이상반응(ADRs)은 과다각화증, 두통, 발열, 관절통, 피로, 오심, 유두종, 탈모, 발진, 구토였다.
이 약과 트라메티닙 병용 투여:
이 약과 트라메티닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 2개의 무작위배정된 3상 임상연구 자료를 기반으로 하고 있다. 보고된 가장 빈번하게(≥ 20%) 발생한 이상반응은 발열, 피로, 오심, 두통, 오한, 설사, 발진, 관절통, 고혈압, 구토, 말초부종, 기침이었다.
아래 표 1, 2에 각각 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약 단독 투여 또는 트라메티닙과 병용 투여 시 임상시험에서 보고된 이상반응이 MedDRA의 기관 분류 및 빈도별로 제시되어 있다. 빈도의 분류는 다음과 같다(CIOMS III); 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
표 1. 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약 단독 투여 시 임상 연구에서 보고된 이상반응
| 이상반응 |
빈도 분류 통합 안전성 자료 N=578 |
| 감염 및 침습 |
| 비인두염 |
흔하게 |
| 양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함) |
| 유두종 |
매우 흔하게 |
| 연성섬유종(쥐젖), 피부 편평세포암, 기저세포암종, 지루각화증 |
흔하게 |
| 새로운 원발 흑색종 |
흔하지 않게 |
| 면역계 이상 |
| 과민반응 |
흔하지 않게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 식욕감퇴 |
매우 흔하게 |
| 저인산혈증, 고혈당증 |
흔하게 |
| 신경계 이상 |
| 두통 |
매우 흔하게 |
| 눈 이상 |
| 포도막염 |
흔하지 않게 |
| 호흡계, 흉부, 종격 이상 |
| 기침 |
매우 흔하게 |
| 위장관계 이상 |
| 오심, 구토, 설사 |
매우 흔하게 |
| 변비 |
흔하게 |
| 췌장염 |
흔하지 않게 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 과다각화증, 탈모, 발진, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 |
매우 흔하게 |
| 광선각화증, 피부병변, 피부건조, 홍반, 가려움, 광과민성1) |
흔하게 |
| 지방층염 |
흔하지 않게 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 관절통, 근육통, 사지 통증 |
매우 흔하게 |
| 신장 및 비뇨기 이상 |
| 신부전, 급성 신부전, 간질성 신염 |
흔하지 않게 |
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 발열, 피로, 오한, 무기력 |
매우 흔하게 |
| 인플루엔자 유사 증후군 |
흔하게 |
| 검사 |
| LVEF(좌심실박출량) 감소 |
흔하게 |
| QT 연장 |
흔하지 않게 |
| 1) 광과민성은 시판 후 조사에서도 보고되었다. 임상시험(BRF113683(BREAK-3), BRF113929(BREAK-MB), BRF113710(BREAK-2), BRF113220, BRF112680)에서 보고된 모든 사례는 1등급이었고, 용량 조절이 필요하지 않았다. |
표2는 무작위배정된 이중맹검 3상 임상연구 MEK115306 (N=209)에서 이 약과 트라메티닙을 병용 투여할 때의 이상반응 및 MEK115306(N=209) 및 무작위 배정된 공개라벨 3상 임상연구 MEK116513 (N=350)의 통합 안전성 자료에서의 이상반응을 나타내고 있다.
표2. 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 임상 연구에서 보고된 이상반응
| 이상반응 |
빈도 분류 |
| MEK115306(COMBI-d) N=209 |
MEK115306(COMBI-d)+ MEK116513(COMBI-v) 통합 안전성 자료 N=559 |
| 감염 및 침습 |
| 요로감염증 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 비인두염 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 봉와직염, 모낭염, 손발톱주위염, 농포성발진 |
흔하게 |
흔하게 |
| 양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함) |
| 피부의 편평세포암, 상피내 편평세포암(보웬병), 각화극세포종을 포함한 편평세포암, 피부유두종을 포함한 유두종, 지루 각화증 |
흔하게 |
흔하게 |
| 연성섬유종(쥐젖) |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 새로운 원발 흑색종 |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 호중구감소증 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 빈혈, 혈소판감소증, 백혈구감소증 |
흔하게 |
흔하게 |
| 면역계 이상 |
| 과민반응 |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 식욕감퇴 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 탈수, 고혈당증, 저나트륨혈증, 저인산혈증 |
흔하게 |
흔하게 |
| 신경계 이상 |
| 두통, 어지럼증 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 눈 이상 |
| 시야 흐림, 시각 장애 |
흔하게 |
흔하게 |
| 맥락망막병증, 포도막염, 망막박리, 안와주위 부종 |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
| 심장 이상 |
| 박출율 감소, 서맥 |
흔하게 |
흔하게 |
| 좌심실부전, 심부전 |
보고되지 않음 |
흔하지 않게 |
| 혈관 이상 |
| 고혈압, 출혈1) |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 저혈압 |
흔하게 |
흔하게 |
| 림프부종 |
흔하지 않게 |
흔하게 |
| 호흡계, 흉부, 종격 이상 |
| 기침 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 호흡 곤란 |
흔하게 |
흔하게 |
| 폐염증 |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
| 간질성 폐질환 |
보고되지 않음 |
흔하지 않게 |
| 위장관계 이상 |
| 위장관 천공 |
보고되지 않음 |
흔하지 않게 |
| 대장염 |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
| 복통, 변비, 설사, 오심, 구토 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 입마름, 구내염 |
흔하게 |
흔하게 |
| 췌장염 |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 피부건조, 가려움, 발진 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 여드름양 피부염 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 홍반, 광선각화증, 식은땀, 과다각화증, 탈모, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군, 피부 병변, 다한증, 피부균열, 지방층염, 광과민성2) |
흔하게 |
흔하게 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 관절통, 근육통, 사지통증 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 근경련, 혈중 크레아틴포스포키나제 상승 |
흔하게 |
흔하게 |
| 횡문근융해 |
보고되지 않음 |
흔하지 않게 |
| 신장 이상 |
| 신부전 |
흔하지 않게 |
흔하게 |
| 신염 |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
| 급성신부전 |
보고되지 않음 |
흔하지 않게 |
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 피로, 말초 부종, 발열, 오한, 무기력 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 점막 염증, 독감 유사 증후군, 안면 부종 |
흔하게 |
흔하게 |
| 검사 |
| 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 혈중 알칼리포스파타제 상승, 감마 글루타밀전달효소 상승 |
흔하게 |
흔하게 |
| 1) 대부분의 출혈 이벤트는 경증이었다. 주요 부위 또는 장기의 증상을 동반한 출혈, 그리고 치명적인 두개내 출혈로 정의된 주요 이벤트가 보고되었다. 2) 광과민성은 시판 후 조사에서도 보고되었다. COMBI-d 및 COMBI-v 임상시험에서 보고된 모든 사례는 1등급이었고, 용량 조절이 필요하지 않았다. |
뇌 전이가 있는 전이성 흑색종 환자
BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) 임상시험에서 관찰된 뇌 전이가 있는 전이성 흑색종 환자의 안전성 프로파일은 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자가 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 관찰된 안전성 프로파일과 일관성을 보인다.
2) 흑색종 보조요법
이 약과 트라메티닙 병용 투여:
이 약과 트라메티닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 BRAF V600E 또는 V600K 변이 양성인 III기 흑색종의 완전 절제 수술 후 보조요법에서 두 가지 위약과 비교한 무작위배정, 이중맹검된 3상 임상연구 자료(COMBI-AD)를 기반으로 하고 있다.
보고된 가장 빈번하게 (≥ 20%) 발생한 이상반응은 발열, 피로, 오심, 두통, 발진, 오한, 설사, 구토, 관절통, 근육통이었다.
아래 표 3에 BRF115532 (COMBI-AD) 임상시험에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 임상시험에서 10% 이상 빈도로 보고된 전체 등급의 이상반응 또는 2% 이상 빈도로 보고된 3, 4등급이거나 임상적으로 유의한 이상반응이 제시되어 있다.
이상반응은 MedDRA 기관계분류에 따라 표시하였다. 각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로, 즉 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록 나열하였다. 빈도의 분류는 다음과 같다 (CIOMS III). : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000)
표 3. 흑색종 보조 치료 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 시의 이상반응 및 위약의 이상반응
| 이상반응 |
이 약과 트라메티닙 병용 시 N=435 |
위약 N=432 |
빈도 분류 (병용군에서 모든 등급) |
| 모든 등급 % |
3/4등급 % |
모든 등급 % |
3/4등급 % |
| 감염 및 침습 |
| 비인두염1) |
12 |
<1 |
12 |
NR |
매우 흔하게 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 호중구감소증2) |
10 |
5 |
<1 |
NR |
매우 흔하게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 식욕감퇴 |
11 |
<1 |
6 |
NR |
매우 흔하게 |
| 신경계 이상 |
| 두통3) |
39 |
1 |
24 |
NR |
매우 흔하게 |
| 어지럼증4) |
11 |
<1 |
10 |
NR |
매우 흔하게 |
| 눈 이상 |
| 포도막염 |
1 |
<1 |
<1 |
NR |
흔하게 |
| 맥락망막병증5) |
1 |
<1 |
<1 |
NR |
흔하게 |
| 망막박리6) |
1 |
<1 |
<1 |
NR |
흔하게 |
| 혈관 이상 |
| 출혈7) |
15 |
<1 |
4 |
<1 |
매우 흔하게 |
| 고혈압8) |
11 |
6 |
8 |
2 |
매우 흔하게 |
| 호흡계, 흉부, 종격 이상 |
| 기침9) |
17 |
NR |
8 |
NR |
매우 흔하게 |
| 위장관계 이상 |
| 오심 |
40 |
<1 |
20 |
NR |
매우 흔하게 |
| 설사 |
33 |
<1 |
15 |
<1 |
매우 흔하게 |
| 구토 |
28 |
<1 |
10 |
NR |
매우 흔하게 |
| 복통10) |
16 |
<1 |
11 |
<1 |
매우 흔하게 |
| 변비 |
12 |
NR |
6 |
NR |
매우 흔하게 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 발진11) |
37 |
<1 |
16 |
<1 |
매우 흔하게 |
| 피부건조12) |
14 |
NR |
9 |
NR |
매우 흔하게 |
| 여드름양 피부염 |
12 |
<1 |
2 |
NR |
매우 흔하게 |
| 홍반13) |
12 |
NR |
3 |
NR |
매우 흔하게 |
| 소양감14) |
11 |
<1 |
10 |
NR |
매우 흔하게 |
| 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 |
6 |
<1 |
1 |
<1 |
흔하게 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 관절통 |
28 |
<1 |
14 |
NR |
매우 흔하게 |
| 근육통15) |
20 |
<1 |
14 |
NR |
매우 흔하게 |
| 사지통증 |
14 |
<1 |
9 |
NR |
매우 흔하게 |
| 근경련16) |
11 |
NR |
4 |
NR |
매우 흔하게 |
| 횡문근융해 |
<1 |
<1 |
NR |
NR |
흔하지 않게 |
| 신장 이상 |
| 신부전 |
<1 |
NR |
NR |
NR |
흔하지 않게 |
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 발열17) |
63 |
5 |
11 |
<1 |
매우 흔하게 |
| 피로18) |
59 |
5 |
37 |
<1 |
매우 흔하게 |
| 오한 |
37 |
1 |
4 |
NR |
매우 흔하게 |
| 말초 부종19) |
16 |
<1 |
6 |
NR |
매우 흔하게 |
| 독감 유사 증후군 |
15 |
<1 |
7 |
NR |
매우 흔하게 |
| 검사 |
| 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 증가20) |
17 |
4 |
2 |
<1 |
매우 흔하게 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 (AST) 증가21) |
16 |
4 |
2 |
<1 |
매우 흔하게 |
| 혈중 알칼리포스파타제 상승 |
7 |
<1 |
<1 |
<1 |
흔하게 |
| 분출분률 감소 |
5 |
NR |
2 |
<1 |
흔하게 |
| 1) 비인두염은 인후염을 포함한다. 2) 호중구감소증은 열성 호중구감소증을 포함하며, 감소된 호중구수는 호중구감소증의 기준을 충족한다. 3) 두통은 긴장성 두통을 포함한다. 4) 어지럼증은 현기증을 포함한다. 5) 맥락망막병증은 맥락망막 장애를 포함한다. 6) 망막 박리는 황반 망막 색소 상피의 박리와 망막 색소 상피의 박리를 포함한다. 7) 출혈은 수백 가지의 출혈 발생 건을 포괄적으로 포함한다. 8) 고혈압은 고혈압성 위기를 포함한다. 9) 기침은 습한 기침을 포함한다. 10) 복통은 상복부 및 하복부 통증을 포함한다. 11) 발진은 반구진발진, 전신발진, 홍반발진, 구진발진, 소양성 발진, 결절성 발진, 수포발진과 고름물집 발진을 포함한다. 12) 건조한 피부는 건조증과 건피증을 포함한다. 13) 홍반은 전신성 홍반을 포함한다. 14) 가려움은 전신가려움과 생식기 가려움을 포함한다. 15) 근육통은 근골격계 통증과 근골격계 가슴통증을 포함한다. 16) 근경련은 근골격계 경직을 포함한다. 17) 발열은 초고열을 포함한다. 18) 피로는 무기력 및 권태감을 포함한다. 19) 말초 부종은 말초 부기를 포함한다. 20) 알라닌 아미노 전이 효소 증가는 간 효소 증가, 간 기능 증가, 간 기능 이상 및 아미노전이효소혈증을 포함한다. 21) 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가는 간 효소 증가, 간 기능 증가, 간 기능 이상 및 고아미노전이효소혈증을 포함한다. NR: 보고되지 않음 |
3) 전이성 비소세포폐암
이 약과 트라메티닙 병용 투여:
이 약과 트라메티닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 비무작위 배정된 공개라벨 2상 임상연구 자료를 기초로 하고 있다. 보고된 가장 빈번하게(≥20%) 발생한 이상반응은 발열, 오심, 구토, 설사, 식욕감퇴, 무력, 피부 건조, 말초 부종, 오한, 기침, 피로, 발진, 그리고 호흡곤란이었다.
아래 표 4에 비소세포폐암 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 임상시험에서 10% 이상 빈도로 보고된 전체 등급의 이상반응 또는 2% 이상 빈도로 보고된 3, 4등급이거나 임상적으로 유의한 이상반응이 제시되어 있다(BRF113928 연구의 코호트B와 C에서 보고됨).
이상반응은 MedDRA 기관계분류에 따라 표시하였다. 각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로, 즉 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록 나열하였다.
빈도의 분류는 다음과 같다(CIOMS III); 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
표4. 전이성 비소세포폐암 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 시의 이상반응
| 이상반응 |
이 약과 트라메티닙 병용 시 N=93 |
|
| 전체 등급 % |
3/4등급 % |
빈도 분류 |
|
| 양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함) |
| 피부의 편평세포암 |
3 |
2 |
흔하게 |
|
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 호중구감소증1) |
15 |
8 |
매우 흔하게 |
|
| 백혈구감소증 |
6 |
2 |
흔하게 |
|
| 대사 및 영양 이상 |
| 저나트륨혈증 |
14 |
9 |
매우 흔하게 |
|
| 탈수 |
8 |
3 |
흔하게 |
|
| 눈 이상 |
| 망막/망막색소상피 박리 |
2 |
NR |
흔하게 |
|
| 신경계 이상 |
| 두통 |
16 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 어지럼증 |
14 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 심장 장애 |
| 박출율 감소 |
9 |
4 |
흔하게 |
|
| 혈관 이상 |
| 출혈2) |
26 |
3 |
매우 흔하게 |
|
| 저혈압 |
15 |
2 |
매우 흔하게 |
|
| 고혈압 |
8 |
6 |
흔하게 |
|
| 폐색전증 |
4 |
2 |
흔하게 |
|
| 위장관계 이상 |
| 오심 |
46 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 구토 |
37 |
3 |
매우 흔하게 |
|
| 설사 |
33 |
2 |
매우 흔하게 |
|
| 식욕 감퇴 |
28 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 변비 |
16 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 급성 췌장염 |
1 |
NR |
흔하게 |
|
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 홍반 |
10 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 피부건조 |
32 |
1 |
매우 흔하게 |
|
| 발진3) |
31 |
3 |
매우 흔하게 |
|
| 가려움4) |
15 |
2 |
매우 흔하게 |
|
| 과다각화증5) |
13 |
1 |
매우 흔하게 |
|
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 근육연축 |
10 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 관절통 |
16 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 근육통 |
13 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 신장 및 비뇨계 이상 |
| 신부전 |
3 |
1 |
흔하게 |
|
| 요세관간질신장염 |
2 |
2 |
흔하게 |
|
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 발열 |
55 |
5 |
매우 흔하게 |
|
| 무기력6) |
47 |
6 |
매우 흔하게 |
|
| 부종7) |
35 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 오한 |
24 |
1 |
매우 흔하게 |
|
| 검사 |
| 혈중 알칼리포스파타제 상승 |
12 |
NR |
매우 흔하게 |
|
| 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가 |
11 |
2 |
매우 흔하게 |
|
| 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가 |
10 |
4 |
매우 흔하게 |
|
| 1) 호중구감소증은 호중구 감소증과 호중구수 감소를 포함한다. 호중구수 감소는 호중구감소증 사례에 적합했다. 2) 출혈은 객혈, 혈종, 코피, 자반, 혈뇨, 지주막하 출혈, 위장관 출혈, 방광출혈, 타박상, 혈변, 주사부위 출혈, 흑색변, 폐출혈, 후복막출혈을 포함한다. 3) 발진은 발진, 전신발진, 구진발진, 황반발진, 반구진발진, 고름물집 발진을 포함한다. 4) 가려움은 가려움, 전신가려움, 눈가려움을 포함한다. 5) 과다각화증은 과다각화증, 광선각화증, 지루각화증, 모공각화증을 포함한다. 6) 무기력은 피로, 권태감도 역시 포함한다. 7) 부종은 전신부종, 말초부종을 포함한다. NR: 보고된 바 없음 |
통합 안전성 군(흑색종, 흑색종 보조요법, 비소세포폐암 통합)에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 보고된 이상반응(N=1,076)
심장 이상: 심근염(빈도: 알 수 없음)
피부 및 피하조직 이상: 스티븐스-존슨 증후군, 호산구 증가 및 전신 증상을 동반한 약물반응, 전신박탈피부염(빈도: 알 수 없음)
4) 수술이 불가능하거나 전이성인 고형암
이 약과 트라메티닙 병용
BRAF V600E 변이가 확인된, 성인 암 환자를 대상으로 한 다중코호트, 다기관, 비무작위 배정, 공개라벨 임상시험에서 이 약과 트라메티닙의 추가 안전성을 평가하였다(BRF117019 연구). 이 연구에 총 206명의 환자들이 참여하였고 그 중 36명이 ATC(Anaplastic thyroid carcinoma, 역형성 갑상선암) 코호트에 등록되었으며 105명은 특정 고형암 코호트에 등록되었고 65명은 다른 악성 종양이었다. 환자들은 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 나타날때까지 이 약 150mg을 1일 2회 및 트라메티닙 2mg을 1일 1회 경구 투여했다.
206명의 환자들 중에서 103명 (50%)의 환자는 이 약에 1년 이상 노출되었고 101명 (49%)의 환자는 트라메티닙에 1년 이상 노출되었다. 연령의 중간값은 60세(18-89세 범위)였으며 56%는 남성, 79%는 백인이었다. 베이스라인에서 34%의 환자가 ECOG 수행도 0 이었으며, 60%의 환자가 ECOG 수행도 1이었다.
모든 코호트에서, 연구약과의 관계와 상관없이 93명(45.1%)의 환자에서 중대한 이상반응이 발생했다. 가장 흔하게 보고된(5명 이상의 환자) 중대한 이상반응은 발열(23명, 11.2%), 폐렴(13명, 6.3%), 요로 감염(8명, 3.9%), 구토(7명, 3.4%) 및 패혈증(5명, 2.4%)이었다.
모든 코호트에서, 28명(13.6%)의 환자에서 이상반응에 의한 영구적인 치료중단이 발생했다. (다브라페닙 또는 트라메티닙): 오심(3명, 1.5%), 호흡 곤란, 박출률 감소, 두통, 흉막 삼출, 폐렴, 발열, 패혈증(각 2명, 1.0%). 모든 다른 이상반응은 1명(0.5%)에서 발생하였다.
모든 코호트에서, 116명(56.3%)의 환자에서 이상반응에 의한 투여 중지가 발생했다. 투여 중지를 야기한 가장 흔하게 보고된 이상반응(5% 이상)은 발열(48명, 23.3%)이었으며, 오한(20명, 9.7%), 오심(12명, 5.8%) 순이었다.
모든 코호트에서, 91명(44.2%)의 환자에서 이상반응에 의한 용량 감량이 발생했다. 용량 감량을 야기한 가장 흔하게 보고된 이상반응은 발열(38명, 18.4%)이었으며, 오한(17명, 8.3%), 피로(10명, 4.9%) 순이었다.
표5. 연구 BRF117019에서 이 약과 트라메티닙으로 치료받은 성인 환자에서의 이상반응(≥20%)
| |
이 약 + 트라메티닙 (n=206)이상반응 |
| 모든 등급 n (%) |
3/4 등급 n (%) |
| 모든 이상반응 |
201(97.6) |
122(59.2) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 발열 |
113(54.9) |
10(4.9) |
| 피로 |
87(42.2) |
10(4.9) |
| 오한 |
62(30.1) |
1(0.5) |
| 말초 부종 |
44(21.4) |
0 |
| 각종 위장관 장애 |
| 오심 |
86(41.7) |
4(1.9) |
| 변비 |
58(28.2) |
0 |
| 구토 |
58(28.2) |
4(1.9) |
| 설사 |
54(26.2) |
6(2.9) |
| 각종 신경계 장애 |
| 두통 |
66(32.0) |
3(1.5) |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 기침 |
56(27.2) |
0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진 |
52(25.2) |
2(1.0) |
| 임상 검사 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 |
50(24.3) |
8(3.9) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 빈혈 |
49(23.8) |
13(6.3) |
| 대사 및 영양 장애 |
| 고혈당증 |
46(22.3) |
9(4.4) |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 |
48(23.3) |
1(0.5) |
| 근육통 |
45(21.8) |
1(0.5) |
● 소아 환자
이 약과 트라메티닙 병용 투여
이 약과 트라메티닙 병용투여에서의 안전성은 두 임상시험 (G2201과 X2101)에서 BRAF V600E 변이 양성의 진행성 고형암이 있는 171명의 소아 환자에 대해서 연구되었고, 이 중 4명(2.3%)이 1세이상 2세 미만, 39명(22.8%)이 2세 이상 6세 미만, 54명 (31.6%)이 6세 이상 12세 미만이었으며 74명(43.3%)이 12세 이상 18세 미만이었다.
소아 인구에서의 전반적인 안전성 프로파일은 성인에서 관찰된 것과 유사했다. 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응(≥20%)은 발열, 발진, 두통, 구토, 건성 피부, 피로, 설사, 출혈, 중성구 감소증, 오심, 여드름양 피부염, 복통, 기침이었다.
15.2%의 빈도(매우 흔하게)로 체중증가의 약물이상반응이 소아 안전성 풀에서 확인되었다. 171명 중 51명(29.8%)의 환자가 베이스라인 대비 2 이상의 BMI- 연령-백분위 분류였다.
성인 환자에 비해 소아 환자에서 더 높은 빈도로 발생하는 약물이상반응은 중성구 감소증, 여드름양 피부염, 손발톱 주위염, 빈혈, 백혈구 감소증 (매우 흔하게), 서맥, 전신 탈락 피부염, 과민성, 췌장염(흔하게) 였다.
7. 소아 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여시 가장 빈번한(≥2%) 3/4등급 약물 이상반응
| 약물이상반응 |
이 약과 트라메티닙 병용 N=171 |
| 3/4 등급 n (%) |
| 중성구 감소증1 |
25 (15) |
| 발열 |
15 (9) |
| 알라닌 아미노 전이 효소 증가2 |
10 (6) |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 3 |
6 (4) |
| 체중 증가 |
7 (4) |
| 두통 |
5 (3) |
| 구토 |
5 (3) |
| 저혈압 |
4 (2) |
| 발진4 |
4 (2) |
| 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
4 (2) |
| 감소증은 중성구 감소증과 중성구 수 감소, 발열성 감소증을 포함한다. 는 알라닌 아미노 전이 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가를 포함한다. 는 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가를 포함한다. 발진, 반상-구진 발진, 농포성 발진, 홍반성 발진, 구진 발진, 반상 발진을 포함한다. |
● 시판 후 경험 및 풀링된 임상시험에서의 이상반응:
이 약과 트라메티닙을 병용 투여 시 자발 보고를 포함한 시판 후 경험으로부터 다음의 이상반응이 확인되었다. 시판 후 이상반응은 불분명한 크기의 집단에서 보고 되었기 때문에 빈도를 항상 정확하게 예측하는 것은 가능하지 않다. 해당하는 경우, 이상반응의 빈도는 적응증 전반의 풀링된 임상시험에서 계산된다. 이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열되었다. 각 기관계 내에서는 이상반응의 중증도가 감소하는 순서로 표시되었다.
표8. 시판 후 경험 및 적응증 전반의 풀링된 임상시험에서의 이상반응
| 이상반응 |
빈도 분류 |
| 면역계 이상 |
| 유육종증(Sarcoidosis) |
흔하지 않게 |
| 혈구 탐식성 림프 조직구증 |
빈도 미상 |
| 혈관 이상 |
| 정맥혈전색전증1) |
흔하게 |
| 1) 정맥혈전색전증은 폐색전증, 심부정맥혈전증, 색전증 및 정맥혈전증을 포함한다. |
● 선택된 이상반응에 관한 설명(일반적 주의 참조):
1) 발열
임상시험에서 발열이 보고되었다. 임상시험에 참여한 1%의 환자에서 발생한 중증 비감염성 열성 반응은 중증 경직, 탈수, 저혈압 및/또는 급성신부전 또는 기저 신장 질환을 동반한 발열로 확인되었다. 이러한 중증 비감염성 열성 반응은 전형적으로 치료 1개월 이내에 나타났다. 중증 비감염성 열성 반응 환자들은 투여중지 및/또는 용량감량과 지지요법에 잘 반응하였다(용법용량 참조).
2) 피부 편평세포암(Cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC)
피부 편평세포암 (각화극세포종 또는 복합 각화극세포종 아형 포함)은 다브라페닙을 투여 받은 환자의 10%에서 발생하였다. 반응의 약 70%가 치료 첫 12주 이내에 발생하였고 발생시간 중앙값은 8주였다. 피부 편평세포암을 일으킨 모든 환자가 용량조절을 하지 않고 투여를 지속하였다.
3) 새로운 원발성 흑색종
다브라페닙 임상시험에서 새로운 원발성 흑색종이 보고되었다. 이들 증례는 절제(excision)하여 관리되었고 용량 조절이 요구되지 않았다.
4) 비-피부 악성종양
BRAF 억제제에 노출 된 BRAF 정상형 세포(RAS 돌연변이가 있는 경우 포함)에서의 MAP-kinase 신호의 활성화가 비-피부 악성종양의 위험성을 증가시킬 수도 있다. 다브라페닙 투여 시 RAS 돌연변이에 의해 유도된 악성종양의 증례가 나타났다. 환자들은 임상적으로 적절하게 모니터링 되어야 한다. RAS 돌연변이 양성 비-피부 악성종양 이상반응 발생 시 다브라페닙의 투여를 영구 중단해야 한다.
5) QT 연장
통합 안전성 군에서 한 명의 환자가 500msec 초과의 QTcB를 경험하였고, 단 3%의 환자만이 60msec 초과의 심각한 QTc 연장을 경험하였다.
6) 좌심실박출률(LVEF) 감소
이 약 및 트라메티닙을 병용 투여하는 환자에 대한 통합 안전성군의 6%(65/1,076명)에서 LVEF 감소가 보고되었으며 대부분의 증례는 증상이 없고 가역적이었다. 정상치의 하한보다 낮은 LVEF의 환자들은 다브라페닙 임상시험에 포함되지 않았다.
7) 관절통
다브라페닙 임상시험에서 관절통은 매우 흔하게 보고되었으나 주로 1등급과 2등급이었고, 3등급은 흔하지 않게 나타났으며(<1%), 4등급 발생은 보고되지 않았다.
8) 저인산혈증
다브라페닙 임상시험에서 저인산혈증은 매우 흔하게 보고되었다(다브라페닙 단독 투여: 7%, 트라메티닙과의 병용 투여: 4%). 이러한 발생의 약 절반(각각 4%와 1%)이 3등급이었음을 주지해야 한다.
9) 췌장염
다브라페닙 투여 환자에서 췌장염이 보고되었다. 원인불명의 복통 시 혈청 아밀라아제 및 리파아제 측정을 포함한 검사를 즉시 실시해야 한다. 췌장염 발생 이후 다브라페닙을 재 투여하는 환자들은 면밀하게 모니터링 되어야 한다.
10) 신부전
기저 신장 질소혈증을 동반한 발열 또는 육아종 신염으로 인한 신부전은 흔하지 않았다; 그러나 다브라페닙은 신부전 환자(크레아티닌이 정상 상한치의 1.5배 초과)에서 연구되지 않았으므로 이러한 환자들에게는 주의하여 사용해야 한다.
11) 출혈
이 약과 트라메티닙을 병용 투여하는 환자에서 중대한 출혈, 치명적인 출혈을 포함한 출혈 증례가 발생되었다. 추가 정보를 위해서 트라메티닙 제품정보를 참고한다.
12) 간의 이상사례
간의 이상사례는 이 약과 트라메티닙을 병용 투여한 임상시험에서 보고되었다. 이 약과 트라메티닙을 병용 투여하는 환자에게 치료 개시 이후 6개월간 매 4주마다 간기능 검사를 하는 것이 권고된다. 이후 간기능 검사는 임상적 필요에 의해 지속할 수 있다. 추가 정보를 위해서 트라메티닙 제품정보를 참고한다.
13) 고혈압
기존에 고혈압이 있었던 환자들이나, 없었던 환자들 모두에서 혈압 상승은 이 약과 트라메티닙 병용과 연관된다고 보고되어 왔다. 혈압은 기저상태에서 측정하여야 하고, 치료 기간 동안 적절한 표준 치료를 통해 고혈압을 조절하고 모니터링해야 한다. 추가 정보를 위해서 트라메티닙 제품정보를 참고한다.
|
| 상호작용 |
1) 다른 약물의 영향
다브라페닙은 CYP2C8 및 CYP3A4에 대한 기질이나, 활성대사체인 히드록시-다브라페닙(hydroxy-dabrafenib) 및 데스메틸-다브라페닙(desmethyl- dabrafenib)은 CYP3A4에 대한 기질이다. 그러므로, CYP2C8 또는 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제는 다브라페닙의 농도를 각각 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 다브라페닙을 투여하는 동안에는 가능하다면 대체약물을 고려해야 한다. 만약 CYP2C8 저해제 (예: 겜피브로질) 또는 CYP3A4의 강력한 저해제(예: 케토코나졸, 네파조돈, 클래리스로마이신, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리스로마이신, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 아타자나비르) 또는 강력한 유도제 (예: 리팜핀, 페니토인, 카바마제핀, 페노바르비탈 또는 세인트존스워트(Hypericum perforatum))와 이 약을 병용해야 하는 경우에는 환자를 주의깊게 모니터링 해야 한다.
약물동력학 자료에서는 케토코나졸(CYP3A4 저해제)과 함께 반복 투여된 다브라페닙의 Cmax(33%) 및 AUC(71%)가 증가하는 것으로 나타났으며, 히드록시-다브라페닙과 데스메틸-다브라페닙의 AUC가 증가하는 것으로 나타났다(각각 82% 및 63% 증가). 카르복시-다브라페닙(carboxy-dabrafenib)은 AUC가 16% 감소하는 것으로 나타났다.
겜피브로질(CYP2C8 저해제)와 함께 반복 투여된 다브라페닙의 AUC가 증가(47%)하였지만, 대사체 농도에는 임상적으로 관련 있는 변화가 없었다.
약물동력학 자료에서는 리팜핀(CYP3A4/CYP2C8 유도제)과 함께 다브라페닙 반복 투여 시 Cmax(27%) 및 AUC(34%)가 감소하는 것으로 나타났다. 히드록시-다브라페닙에서 AUC의 유의한 변화는 나타나지 않았으며, 카르복시-다브라페닙은 AUC 73% 증가하였고, 데스메틸-다브라페닙은 AUC가 30% 감소하였다.
2) 위장관 pH를 변화시키는 약물
pH를 증가시키는 약물인 라베프라졸과 함께 다브라페닙 반복 투여시 다브라페닙의 AUC가 3% 증가하였고, Cmax가 12% 감소하였다. 이러한 다브라페닙 AUC와 Cmax는 임상적으로 의미 있지 않았다. 위장관 상부의 pH를 변화시키는 약물(프로톤 펌프 저해제, H2-수용체 길항제, 제산제)들은 다브라페닙의 생체이용률을 감소시킬 것으로 기대되지 않는다.
3) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
다브라페닙은 효소 유도제이며, CYP3A4, CYP2Cs 및 CYP2B6를 포함한 약물 대사 효소 및 운반체의 합성을 증가시킬 수 있다. 이는 이러한 효소들에 의하여 대사되는 약물들의 혈장 농도 감소를 일으키며, 일부 운반되는 약물에 영향을 줄 수 있다. 혈장 농도의 감소는 이러한 약물의 임상 효과의 감소 또는 소실을 일으킬 수 있다. 또한 이러한 약물들의 활성 대사체 증가의 위험도 있다. 간과 장에서 유도될 수 있는 효소들은 CYP3A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 UGTs(글루쿠론산 결합 효소)를 포함한다. 운반체 Pgp 및 다른 운반체 (예: MRP-2, BCRP 및 OATP1B1/1B3)들도 유도될 수 있다.
In vitro에서 다브라페닙은 CYP2B6 및 CYP3A4의 용량 의존적 증가를 나타낸다. 약물 상호작용 연구에서 다브라페닙 반복투여와 함께 병용 투여 되었을 때, 다브라페닙 제제보다 낮은 생체이용율을 나타내는 경구 미다졸람(CYP3A4 기질)의 Cmax 및 AUC가 각각 47% 및 65% 감소되었다. 다브라페닙 반복투여시 S-와파린(CYP2C9 기질)과 R-와파린(CYP3A4/CYP1A2 기질)의 AUC는 각각 37% 및 33% 감소되었으나, Cmax는 각각 18% 및 19%로 약간 증가하였다.
대사 또는 활성 운반체를 통해 소실되는 많은 약물들과의 상호작용이 예상된다. 치료 효과가 환자에게 매우 중요한 경우 및 효능 또는 혈장 농도 모니터링에 따른 용량 조절이 쉽게 수행되지 않는 경우, 이러한 약물들은 피하거나 주의를 기울여 사용해야 한다. 아세트아미노펜 투여 후 간손상에 대한 위험은 효소 유도제와 함께 병용 투여한 환자에서 더 높을 것으로 예상된다.
상호작용의 영향을 받을 수 있는 약물 군은 다음을 포함하며, 이에 국한된 것은 아니다.
• 진통제(예: 펜타닐, 메사돈)
• 항생제(예: 클래리스로마이신, 독시사이클린)
• 항암제(예: 카바지탁셀)
• 항응고제(예: 아세노쿠마롤, 와파린(일반적 주의 참조))
• 항경련제(예: 카바마제핀, 페니토인, 프리미돈, 발프로산)
• 항정신병제(예: 할로페리돌)
• 칼슘채널차단제(예: 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 베라파밀)
• 강심배당체(예: 디곡신(일반적 주의 참조))
• 코르티코스테로이드(예: 덱사메타손, 메칠프레드니솔론)
• HIV 항바이러스제(예: 암프레나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 델라비르딘, 에파비렌즈, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르)
• 호르몬 피임제(임부, 수유부, 가임여성 및 남성에 대한 투여 참조)
• 면역억제제(예: 사이크로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스)
• CYP3A4에 의해 대사되는 스타틴계(예: 아트로바스타틴, 심바스타틴)
효소 유도의 시작은 다브라페닙 반복 투여 3일째 이후 발생하는 것으로 보인다. 다브라페닙 중단 시, 유도의 상쇄는 점진적이며, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT(UDP glucuronosyl transferase) 및 운반체에 민감한 기질의 농도는 증가될 수 있다. 따라서 환자들은 독성에 대해 모니터링 되어야 하고, 이러한 약물들의 용량 조절이 필요할 수 있다.
In vitro에서 다브라페닙은 CYP3A4의 저해에 근거한 기전을 나타낸다. 그러므로 CYP3A4의 일시적인 저해는 치료 시작 후 며칠 동안 관찰될 수 있다.
4) 기질 운반계에 대한 이 약의 영향
다브라페닙은 in vitro에서 사람의 유기 음이온 수송 폴리펩티드(organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1(OATP1B1), OATP1B3의 저해제이며 임상적 관련성을 배제할 수 없다. 그러므로 다브라페닙과 OATB1B1 또는 스타틴과 같은 OATP1B3 기질과 병용 투여 시 주의를 기울이는 것이 권장된다. 이 약을 1일 2회 투여한 16명의 환자에게 OATP1B1과 OATP1B3의 기질인 로수바스타틴을 병용 투여 후, AUC가 최소한으로 변화(7% 증가)하였고, Cmax는 156%만큼 증가하였다.
비록 in vitro에서 다브라페닙과 그 대사체인 히드록시-다브라페닙, 카르복시-다브라페닙, 데스메틸-다브라페닙이 OAT1 및 OAT3의 저해제이기는 하였으나, 임상적 노출량에 기초할 때 약물-약물 상호작용의 위험성은 극히 적다. 다브라페닙과 데스메틸-다브라페닙은 사람의 유방암 저항단백질(breast cancer resistance protein, BCRP)의 중등도 저해제로도 알려져 있으나, 임상적 노출량에 기초할 때 약물-약물 상호작용의 위험성은 극히 적다. 이 약이 좁은 치료역을 가진 OATP1B1 또는 OATP1B3기질과 병용 투여될 때 혈중농도 상승과 관련된 이상반응에 대한 모니터링이 권고된다.
5) 음식물의 영향
다브라페닙 흡수에 대한 음식물의 영향으로 인하여 환자는 식사 전 최소 1시간이나 식사 후 최소 2시간에 이 약을 복용해야 한다.
6) 트라메티닙과 병용투여
이 약과 트라메티닙을 병용 투여할 때 다브라페닙의 Cmax가 16% 증가하였고, AUC가 23% 증가하였다. 약물동력학 분석 연구에서 병용투여 시 트라메티닙의 AUC가 12% 감소하여 트라메티닙의 생체이용률이 소폭 감소하였다. 이러한 다브라페닙 또는 트라메티닙의 Cmax와 AUC의 변화는 임상적으로 유의하지 않았다.
7) 소아
소아를 대상으로 한 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. |
전문/일반
