| 이상반응 |
1) 암로디핀/로사르탄/클로르탈리돈 복합제
(1) 임상시험 결과
이 약에 대한 안전성은 암로디핀과 로사르탄의 복합요법으로 혈압이 적절하게 조절되지 않는 제 2기 고혈압 환자 330명을 대상으로 한 암로디핀과 로사르탄 복합요법 대조 임상시험에서 평가되었다.
다음 표는 이 임상시험에서 인과관계와 상관없이 암로디핀/로사르탄칼륨/클로르탈리돈 투여군(5/50/12.5밀리그램 복합제 2주 투여 후 5/100/25밀리그램 복합제 6주 투여, 168명) 및 암로디핀/로사르탄칼륨 복합제 투여군(5/50밀리그램 복합제 2주 투여 후 5/100밀리그램 복합제 6주 투여, 162명)에서 발생한 이상반응의 발생빈도를 요약한 것이다.
| |
암로디핀/로사르탄칼륨/클로르탈리돈 투여군 |
암로디핀/로사르탄칼륨 투여군 |
전체투여군 |
| 기관 |
5/50/12.5mg(2주) 투여 후 5/100/25mg(6주) 투여 (N=168) N(%) |
5/50mg(2주) 투여 후 5/100mg(6주) 투여 (N=162) N(%) |
(N=330) N(%) |
| 심혈관계 |
| 심방세동 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 안과 |
|
|
|
| 눈 부종 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 시각 장애 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 소화기계 |
| 복부팽만 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 변비 |
3 (1.79%) |
0 (0%) |
3 (0.91%) |
| 소화불량 |
3 (1.79%) |
1 (0.62%) |
4 (1.21%) |
| 상복부 불쾌감 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 식도염 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 전신 및 투여부위 |
| 무력증 |
1 (0.60%) |
1 (0.62%) |
2 (0.61%) |
| 가슴통증 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 감염 |
| 인플루엔자 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 비인두염 |
3 (1.79%) |
5 (3.09%) |
8 (2.42%) |
| 치주염 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 상기도감염 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 질감염 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 부상, 중독 및 시술 관련 합병증 |
| 근육 좌상 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 검사 |
| ALT 증가 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| AST 증가 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 콜레스테롤 증가 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| CPK 증가 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 크레아티닌 증가 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 칼륨 증가 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 혈중 요산 증가 |
2 (1.19%) |
1 (0.62%) |
3 (0.91%) |
| 혈뇨 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 간기능 수치 상승 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 뇨중 적혈구 양성 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 뇨중 백혈구 양성 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 대사계/영양계 |
| 식욕감소 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 고콜레스테롤혈증 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 과혈당증 |
1 (0.60%) |
1 (0.62%) |
2 (0.61%) |
| 고칼륨혈증 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 고지혈증 |
2 (1.19%) |
0 (0%) |
2 (0.61%) |
| 고중성지방혈증 |
1 (0.60%) |
2 (1.23%) |
3 (0.91%) |
| 근골격계 및 결합조직 |
| 관절통 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 근육통 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 퇴행성관절염 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 사지통증 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 신경계 |
| 어지럼증 |
12 (7.14%) |
2 (1.23%) |
14 (4.24%) |
| 두통 |
3 (1.79%) |
1 (0.62%) |
4 (1.21%) |
| 감각이상 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 정신신경계 |
| 우울 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 불면 |
2 (1.19%) |
0 (0%) |
2 (0.61%) |
| 신장 및 비뇨기계 |
| 빈뇨 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 호흡기, 흉부 및 종격장애 |
| 비출혈 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 피부 및 피하조직 |
| 조갑탈락증 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 두드러기 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 혈관계 |
| 홍조 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 저혈압 |
2 (1.19%) |
0 (0%) |
2 (0.61%) |
다음 표는 이 임상시험에서 암로디핀/로사르탄칼륨/클로르탈리돈 투여군(5/50/12.5밀리그램 복합제 2주 투여 후 5/100/25밀리그램 복합제 6주 투여, 168명) 및 암로디핀/로사르탄칼륨 복합제 투여군(5/50밀리그램 복합제 2주 투여 후 5/100밀리그램 복합제 6주 투여, 162명)에서 발생한 약물이상반응의 발생빈도를 요약한 것이다.
| |
암로디핀/로사르탄칼륨/클로르탈리돈 투여군 |
암로디핀/로사르탄칼륨 투여군 |
전체투여군 |
| 기관 |
5/50/12.5mg(2주) 투여 후 5/100/25mg(6주) 투여 (N=168) N(%) |
5/50mg(2주) 투여 후 5/100mg(6주) 투여 (N=162) N(%) |
(N=330) N(%) |
| 소화기계 |
| 변비 |
2 (1.19%) |
0 (0%) |
2 (0.61%) |
| 전신 및 투여부위 |
| 무력증 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 검사 |
| 크레아티닌 증가 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 혈중 요산 증가 |
1 (0.60%) |
1 (0.62%) |
2 (0.61%) |
| 간기능 수치 상승 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 대사계/영양계 |
| 고중성지방혈증 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 신경계 |
| 어지럼증 |
8 (4.76%) |
1 (0.62%) |
9 (2.73%) |
| 두통 |
2 (1.19%) |
0 (0%) |
2 (0.61%) |
| 감각이상 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 정신신경계 |
| 불면 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 신장 및 비뇨기계 |
| 빈뇨 |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
1 (0.30%) |
| 혈관계 |
| 홍조 |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
1 (0.30%) |
| 저혈압 |
2 (1.19%) |
0 (0%) |
2 (0.61%) |
(2) 국내 시판후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 640명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.63%(36/640명, 총 51건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
2) 암로디핀/로사르탄 복합제
(1) 임상시험 결과
이 약 (암로디핀/로사르탄 복합제)에 대한 안전성은 본태성 고혈압 환자를 대상으로 8주간 투여한 3개의 임상시험(임상시험 201, 임상시험 301 및 임상시험 302) 및 stage 2 고혈압 환자를 대상으로 8주간 투여한 임상시험 303 을 통해, 총 794명의 고혈압 환자 중 암로디핀/로사르탄 복합제를 투여받은 398명을 대상으로 평가되었다. 이상반응에 대한 발현빈도는 다음과 같다. ; 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100, <1/10), 때때로(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
<표1> 이 약과 관련된 이상반응*
| 발현부위 |
발현정도 |
발현증상 |
| 신경계 |
흔하게 |
어지러움(dizziness), 두통 |
| 때때로 |
졸음, 뇌경색 |
| 전신 이상 및 투여부위 반응 |
때때로 |
무력증, 흉부불편감, 흉통, 조기포만감, 말초부종, 오목부종 |
| 위장관이상 |
때때로 |
복부불편감, 소화불량, 구역, 역류성식도염, 변비 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
때때로 |
(전신성) 가려움증, 전신성 두드러기 |
| 심장이상 |
때때로 |
심계항진 |
| 혈관이상 |
때때로 |
홍조, 기립성 저혈압, 안면홍조 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격 이상 |
때때로 |
호흡곤란, 기침 |
| 감각기관 이상 |
때때로 |
어지러움(vertigo), 안구충혈 |
| 신장 및 방광 이상 |
때때로 |
빈뇨 |
*임상시험에 참여한 피험자에서 보고된 이상반응 중 연구자가 약물과 명확히 관련이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 관련이 있을 가능성이 있거나 불명으로 판단한 이상반응
(2) 국내 시판후 조사 결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 658명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.19%(21/658명, 총 25건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 0.46%(3/658명, 4건)로 관절통, 수면 무호흡 증후군, 자궁섬유종, 자궁탈출 각 0.15%(1/658명, 1건), 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.06%(7/658명, 총 10건)로 보고되었으며, 고지혈증 0.46%(3/658명, 3건), 골다공증, 당뇨, 수면 무호흡 증후군, 위궤양, 자궁섬유종, 자궁탈출, 저혈당 각 0.15%(1/658명, 1건)으로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 이상사례는 보고되지 않았다.
그 외 별도로 191,810명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 보고된 중대한 이상사례•약물이상반응은 다음과 같다
⦁ 중대한 이상사례(총64건) : 폐렴(7건), 뇌출혈(4건), 사망(3건), 뇌경색(3건), 저혈압(3건), 가슴통증(2건), 급사(2건), 심근경색증(2건), 협심증(2건), 골절(2건), 패혈증(2건), 위암종(2건), 그 외 각 1건
⦁ 중대한 약물이상반응(총9건) : 저혈압(3건), 사망(1건), 체위성부종(1건), 뇌경색(1건), 어지러움(1건), 떨림(1건), 구역(1건)
② 재심사 이상사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 면역계 : 대상포진
⦁ 대사 및 영양계 : 고지혈증, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 상세불명의 지질대사장애
⦁ 혈관계 : 죽상경화증
⦁ 호흡기계 : 폐부종, 폐렴
⦁ 소화기계 : 치주파괴, 양성위장관 신생물, 위암종, 담석증, 담관염, 간경변
⦁ 근골격계 : 골절, 인대장애
⦁ 비뇨생식기계 : 알부민뇨, 만성신부전, 만성신부전 악화, 콩팥유두괴사, 전립선과형성, 자궁섬유종, 난소낭종
⦁ 안과계 : 백내장
⦁ 전신 및 투여부위 이상 : 체온감각 변화
3) 개개 주성분에 대한 추가정보
비록 이 약을 투여한 임상시험에서 관찰되지 않았더라도, 이 약 복용 시 개개의 주성분에 대하여 보고된 이상반응이 나타날 수 있다.
① 암로디핀
1) 암로디핀은 내약성이 좋다. 고혈압 및 협심증환자에 대한 위약대조 임상시험에서, 가장 흔하게 나타난 이상반응은 다음과 같다:
- 자율신경계 : 홍조
- 전신: 피로
- 심혈관계: 부종
- 중추 및 말초신경계: 현기증, 두통
- 소화기계: 복통, 오심
- 심박동률 : 심계항진
- 정신계 : 졸음
임상시험에서 암로디핀과 연관되어 임상적으로 유의한 실험실적검사 이상은 관찰되지 않았다.
2) 시판 후 비교적 적은 빈도로 관찰된 이상반응은 다음과 같다:
- 자율신경계 : 구강건조, 발한증가
- 전신: 무력, 권태감, 통증, 체중의 증가/감소
- 심혈관계: 저혈압, 실신
- 중추 및 말초신경계: 긴장항진, 감각저하/감각이상, 말초신경병증, 진전
- 내분비계 : 여성형 유방
- 소화기계: 배변습관의 변화, 소화불량(위염), 치은비후, 췌장염, 구토
- 대사/영양: 고혈당
- 근골격계: 관절통, 근육경련, 근육통
- 혈소판/출혈/응고 : 자반병, 혈소판감소증
- 정신계: 발기부전, 불면, 기분변화
- 호흡기계: 기침, 호흡곤란, 비염
- 피부/부속기계: 탈모, 피부 변색, 두드러기, 독성표피괴사용해
- 특수감각 : 미각이상, 이명
- 비뇨기계: 배뇨빈도 증가, 배뇨장애, 야뇨증
- 혈관계(심장외) : 혈관염
- 시각 : 시각이상
- 백혈구/R.E.S :백혈구 감소증
- 드물게 소양증, 발진, 혈관부종, 다형성홍반을 포함한 알레르기반응, 간염, 황달, 간효소치의 상승 등이 매우 드물게 보고되었으며, 이들의 대부분은 담즙울체성과 관련이 있었다. 입원이 필요할 만큼 중증이었던 일부 경우에서는 암로디핀의 사용과 연관이 있다고 보고되었으나, 대부분 많은 경우에서는 암로디핀과의 인과관계가 불명확하다.
3) 다른 칼슘채널 저해제에서와 마찬가지로, 다음의 이상반응들이 드물게 보고되었는데 이들이 기저질환으로 인한 것인지 약물에 의한 것인지는 구별을 할 수 없었다: 심근경색, 부정맥(서맥, 심실성빈맥, 심방성세동 포함), 흉통
4) 기타 다음과 같은 이상반응이 관찰되었다.
- 순환기계: 때때로 혈압강하, 동방블록 또는 방실블록, 드물게 복부불쾌감 등이 나타날 수 있다.
- 소화기계: 때때로 심와부통, 설사, 묽은 변, 변비 등이 나타날 수 있다.
- 피부: 드물게 피부홍통증, 반점상 구진성 발진 등이 나타날 수 있다.
- 기타: 때때로 두중, 열감, 내당력저하, 쇠약등이 나타날 수 있다.
② 로사르탄
1) 로사르탄은 본태고혈압 성인환자 3,300명 이상을 포함하여 전체 4,058명의 환자/피험자를 대상으로 안전성이 평가되었다. 1,200명 이상의 환자는 6개월 이상 투약받았고, 800명 이상의 환자는 1년 이상 투약받았다. 일반적으로 로사르탄은 내약성이 우수하였다. 전체적인 이상반응 발현율은 실험군과 대조군 사이에 큰 차이가 없었다.
대조임상시험에서 임상적 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 경우는 로사르탄군의 경우 2.3 % 였으며, 위약군의 경우 3.7 % 였다.
(1) 다음 표는 6 ∼ 12주 동안 실시한 4건의 위약대조 임상시험에서, 1,000명 이상의 피험자는 로사르탄(10 ∼ 150 mg)을, 300명 이상은 위약을 투여받았을 때의 이상반응 발현율을 정리한 것이다. 이상반응 발현율은 로사르탄 투약 용량의 변화에 거의 영향을 받지 않았으므로 로사르탄의 각 용량군에서 보고된 이상반응을 통합정리하였다. 이 표에서 제시된 이상반응은 로사르탄군의 발현율이 1 % 이상으로서 위약군보다 빈도가 높은 것들이다.
| |
로사르탄 발현율(%) (n=1,075) |
위약 발현율(%) (n=334) |
| 근골격계 근경련 요통 하지통 정신신경계 어지럼 호흡기계 비충혈 상기도감염 부비동염 |
1 2 1 3 2 8 1 |
0 1 0 2 1 7 0 |
(2) 다음 이상반응은 로사르탄군에서 발현율 1 % 이상이었으나 위약군의 발현율이 로사르탄군과 유사하거나 높은 이상반응이다.
- 소화기계 : 구역, 설사, 소화불량
- 호흡기계 : 기침, 부비동장애, 인두염
- 근골격계 : 근육통
- 정신신경계 : 불면, 두통
- 전신 : 무력/피로, 부종/팽윤, 복통, 흉통
이상반응의 발현율은 남녀, 연령, 인종간에 차이가 없었다.
(3) 아스피린, 페니실린에 대해 과민반응 환자에 로사르탄을 투여하였을 때 입술, 눈꺼풀의 팽윤, 얼굴발진 등의 혈관부종으로 인해 투여를 중지하였으나 중지후 5일 이내에 정상으로 회복되었다.
(4) 한명의 피험자에게서 손바닥의 얇은 각질이 벗겨지고 용혈현상이 나타났다.
(5) 이상에서 열거된 이상반응 외에 임상시험중 발현율이 1 % 미만이거나 2명 이상의 피험자에서 보고된 이상반응으로서 잠재적으로 중요한 이상반응의 목록은 다음과 같다. 이 이상반응이 투여약과 관련이 있는지의 여부는 확인되지 않았다.
- 전신 : 얼굴부종, 발열, 기립성 효과, 실신
- 심혈관계 : 협심증, 2도 방실차단, 뇌혈관사고(CVA), 저혈압, 심근경색, 심방세동을 동반하는 부정맥, 심계항진, 동서맥, 빈맥, 심실성 빈맥, 심실세동
- 소화기계 : 식욕부진, 변비, 치통, 구강건조, 방귀, 위염, 구토
- 혈액계 : 빈혈
- 대사계 : 통풍
- 근골격계 : 상지통, 고관절부 통증, 관절팽윤, 무릎통증, 근골격 통증, 어깨 통증, 근강직, 관절통, 관절염, 섬유근통, 근무력
- 정신신경계 : 불안, 불안장애, 운동실조, 혼란, 우울, 악몽, 감각감퇴, 성욕감퇴, 기억력장애, 편두통, 신경과민, 감각이상, 말초신경병증, 공황장애, 수면장애, 기면, 진전, 어지럼
- 호흡기계 : 호흡곤란, 기관지염, 인두불쾌감, 비출혈, 비염, 호흡기울혈, 흉부불쾌감
- 피부 : 탈모, 피부염, 피부건조, 반상출혈, 홍반, 홍조, 광민감반응, 가려움, 발진, 발한, 두드러기
- 특수감각 : 흐린시야, 눈에 작열감 및 자통, 결막염, 미각이상, 이명, 시력저하
- 비뇨기계 : 발기부전, 야뇨증, 빈뇨, 요도감염
2) ACE억제제로 인한 지속적인 마른기침이 보고된 바 있으며, 이로 인하여 ACE억제제의 투여를 중단할 수 있다. 2건의 평행그룹, 이중맹검, 무작위, 대조 시험에서 ACE억제제를 투여받아 기침이 유발되었던 환자에게 로사르탄을 투여하였을 때, 기침 유발에 미치는 영향을 평가하였다. 리시노프릴을 투여받았을 때 ACE억제제로 인한 기침이 유발되었으며 위약을 투여받았을 때는 기침이 사라진 환자들을 로사르탄 50 mg군, 리시노프릴 20 mg군 그리고 위약군 (n=97) 혹은 히드로클로로티아지드군 (n=135)으로 무작위 배정하였다. 이중맹검으로 8주간 투여하였다. 기침의 발생률은 다음 표와 같다.
| 임상시험 1† |
히드로클로로티아지드 |
로사르탄 |
리시노프릴 |
| 기침 |
25 % |
17 % |
69 % |
| 임상시험 2‡ |
위약 |
로사르탄 |
리시노프릴 |
| 기침 |
35 % |
29 % |
62 % |
†인구통계 = (89 % 백인, 64 % 여성)
‡인구통계 = (90 % 백인, 51 % 여성)
두 시험결과, ACE억제제로 인해 기침이 유발되었던 환자에게 로사르탄을 투여하였을 때 기침의 재발률은 히드로클로로티아지드 혹은 위약과 유사하였다.
양성 재유발을 비롯하여 기침은 이 약의 시판 후 조사에서 보고되었다.
3) 소아 환자
소아 환자에서 나타난 이상반응 프로필과 이전에 보고된 성인 환자의 이상반응 프로필을 비교한 결과 유의한 차이는 없었다.
4) 좌심실 비대를 가진 고혈압 환자
좌심실 비대인 고혈압 환자를 대상으로 로사르탄이나 아테놀롤을 투여하였을 때 심혈관계에 대한 영향을 알아보기 위한 장기 임상시험(Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension, LIFE study)에서 나타난 로사르탄에 대한 이상반응은 이전에 고혈압 환자에서 보고되었던 이상반응과 유사하였다.
5) 고혈압을 가진 제 2형 당뇨병 환자의 신장병
안지오텐신Ⅱ수용체 차단제인 로사르탄에 의한 인슐린-비의존성 당뇨병의 평가항목의 감소를 연구한 시험(Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan, RENAAL study)에서 1,513명의 환자가 로사르탄 혹은 위약을 투여 받았으며, 상기 임상시험에서 보고된 이상반응의 발생률은 두 군간 차이가 없었다. 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 비율도 유사하여(실험군 19 %, 위약군 24 %) 로사르탄은 일반적으로 내약성이 우수하였다. 투여약의 관련성과 관계없이 로사르탄을 투여 받은 환자의 4 % 이상에서 보고되었으며 위약군보다 더 빈번하게 보고된 이상반응은 다음 표와 같으며, 이들은 종래의 혈압강하제를 함께 투여 받았다.
| |
로사르탄과 종래의 혈압강하제 투여 % (n=751) |
위약과 종래의 혈압강하제 투여 % (n=762) |
| 전신 무력/피로 흉통 발열 감염 인플루엔자양질환 외상 |
14 12 4 5 10 4 |
10 8 3 4 9 3 |
| 심혈관계 저혈압 기립저혈압 |
7 4 |
3 1 |
| 소화기계 설사 소화불량 위염 |
15 4 5 |
10 3 4 |
| 내분비계 당뇨병성 신증 당뇨병성 혈관질환 |
4 10 |
3 9 |
| 눈, 귀, 코, 인후 백내장 부비동염 |
7 6 |
5 5 |
| 혈액계 빈혈 |
14 |
11 |
| 대사계/영양계 고칼륨혈증 저혈당증 체중증가 |
7 14 4 |
3 10 3 |
| 근골격계 요통 하지통 무릎통 근무력 |
12 5 5 7 |
10 4 4 4 |
| 신경계 감각감퇴 |
5 |
4 |
| 호흡기계 기관지염 기침 |
10 11 |
9 10 |
| 피부계 연조직염 |
7 |
6 |
| 비뇨기계 요도감염 |
16 |
13 |
6) 다음의 이상반응들이 시판 후에 추가로 보고되었다.
(1) 과민반응 : 혈관부종(기도 폐쇄를 야기할 수 있는 후두/성문의 팽윤, 얼굴/입술/인두/혀의 팽윤)이 로사르탄을 투여받은 환자에서 드물게 보고되었으며, 이들 이상반응을 보인 환자중 일부는 이전에 ACE억제제등의 다른 약물에 대해서도 혈관부종을 경험한 적이 있었다. 혈관염(Henoch- Schonlein 자반병)이 보고된 적이 있다. 또한 아나필락시스모양 증후군(불쾌감, 구강 이상 느낌, 발한, 두드러기, 호흡 곤란, 전신 홍조, 부종 등)이 증상으로 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 한다.
(2) 소화기계 : 간기능 이상, 드물게 간염
(3) 전신 및 투여부위 : 권태
(4) 혈액계 : 빈혈, 드물게 혈소판 감소증
(5) 근골격계 : 근육통, 무력감, 크레아틴키나아제(CK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승을 특징으로 하는 횡문근융해가 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 또한 횡문근융해에 의한 급성 신부전의 발병에 주의한다.
(6) 신경계 : 미각이상
(7) 호흡기계 : 마른기침
(8) 피부 : 홍색피부증
(9) 대사 및 영양: 고칼륨혈증 및 저나트륨혈증이 로사르탄 단독제제를 투여받은 환자에서 보고된 적이 있다. 또한 심각한 고칼륨혈증 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 즉시 적절한 처치를 한다.
7) ALT 의 상승이 드물게 일어나며, 투여 중단시 대개 없어진다.
8) 대조임상시험에서 로사르탄에 의해 표준검사치가 임상적으로 유의한 정도로 변동된 사례는 드물게 발생했다.
(1) 크레아티닌, BUN : 로사르탄을 단독투여받은 본태고혈압 환자 중 0.1 % 미만에서 BUN 또는 혈청 크레아티닌치가 약간 증가하였다.
(2) 헤모글로빈 및 헤마토크리트치 : 로사르탄을 단독투여한 환자중 소수에서 헤모글로빈 및 헤마토크리트치가 약간(각각 0.11 %, 0.09 vol%) 감소하였으나 임상적 유의성은 없었다. 빈혈로 인하여 투여를 중단한 예는 없었다.
(3) 간기능 검사 : 간효소 또는 혈청 빌리루빈이 때때로 상승하였다. 로사르탄을 단독투여한 본태고혈압 환자중 1명(< 0.1 %)은 간기능 검사치 이상으로 투여를 중단하였다.
9) 실신, 의식상실 : 혈압강하에 동반하는 일과성 쇼크증상이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 차가운 느낌, 구토, 의식소실 등의 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 특히 혈액 투석 중 엄격한 염분 제한요법 중 이뇨 혈압 강하제 투여중인 환자에서 저용량에서 투여를 시작하고 증량하는 경우에는 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 서서히 한다.
10) 급성 간염, 전격성 간염이 나타날 수 있으므로 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
11) 신부전이 나타날 수 있다.
12) 심실성 기외수축, 심방세동 등의 부정맥이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 즉시 적절한 처치를 한다.
13) 저혈당(당뇨병 치료중인 환자에서 나타나기 쉬움)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 무력감, 공복감, 식은땀, 손떨림, 집중력 저하, 경련, 의식 장애 등이 나타난 경우 에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
③ 클로르탈리돈
1) 중대한 이상반응 : 다음과 같은 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다(빈도불명).
(1) 재생불량성 빈혈
(2) 괴사성 혈관염
(3) 폐수종
(4) 췌장염
(5) 무과립구증
(6) 급성 신부전(간질성신염 등)
2) 중대한 이상반응(유사화합물)
유사화합물(히드로클로로티아지드 등)에 있어 독성표피괴사용해(리엘증후군)가 보고되었다. 이러한 이상반응이 나타나는 경우 투약을 중지하고 적절한 처치를 한다.
3) 전해질과 대사
매우 자주 주로 고용량에서의 저칼륨혈증, 고요산혈증, 혈액내 지질의 증가, 자주 저나트륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈당증, 때때로 통풍. 드물게 고칼슘혈증, 당뇨, 당뇨성 대사상태의 악화, 매우 드물게 저염소혈증성 알칼리증이 나타날 수 있다.
4) 피부
자주 두드러기, 피부발적, 드물게 광민감반응이 나타날 수 있다.
5) 간
드물게 간내의 쓸개즙정체 또는 황달이 나타날 수 있다.
6) 심혈관계
자주 기립저혈압, 드물게 심부정맥, 심계항진
7) 중추신경계
자주 어지럼, 드물게 지각이상, 두통, 우울증, 두중감이 나타날 수 있다.
8) 위장관계
자주 식욕부진, 경미한 위장관계곤란, 드물게 경증의 구역 및 구토, 위통, 변비, 설사, 매우 드물게 췌장염이 나타날 수 있다.
9) 혈액
드물게 혈소판감소증, 백혈구감소증, 무과립증, 호산구증가증, 자반이 나타날 수 있다.
10) 눈
시력이상, 황시증이 나타날 수 있다.
11) 기타
자주 발기부전, 드물게 특이적 폐부종(호흡기계 이상), 알레르기성 장관신염, 권태감, 탈력감이 나타날 수 있다.
(*발현빈도: 매우 드물게 ＜ 0.01 %, 0.01 % ≤ 드물게 ＜ 0.1 %, 0.1% ≤ 때때로 ＜ 1 %, 1 % ≤ 자주 ＜ 10 %, 매우 자주 ≥ 10 %)
|
| 상호작용 |
암로디핀 10밀리그램, 로사르탄칼륨 100밀리그램, 클로르탈리돈 25밀리그램을 건강한 지원자에 투여하여 실시한 약물-약물 상호작용 시험결과, 이 세 약물의 병용투여 시 암로디핀과 클로르탈리돈의 약동학은 영향을 받지 않았다. 암로디핀과 클로르탈리돈의 존재 하에서 로사르탄의 AUC는 영향을 받지 않으나 Cmax는 10%정도 증가(Cmax: 1.1016, 90% 신뢰구간, 0.9136 ~ 1.3284)하였다.
1) 다른 약물들과 암로디핀/로사르탄/클로르탈리돈 복합제와의 약물 상호작용에 대한 연구는 없으나, 다른 혈압강하제와 병용하는 경우에는 작용이 증강될 수 있으므로 신중히 투여한다.
2) 암로디핀, 로사르탄과 클로르탈리돈 개개 약물에 대한 연구는 아래와 같이 수행되었다.
① 암로디핀
1) 암로디핀은 티아지드계 이뇨제, 알파차단제, 베타차단제, ACE저해제, 작용시간이 긴 질산염제제, 니트로글리세린 설하정, 비스테로이드성 소염제, 항생제, 경구 혈당강하제와 병용시 안전하였다.
2) 사람혈장을 이용한 실험실적자료는 암로디핀이 디곡신, 페니토인, 와파린, 인도메타신의 단백결합에 영향을 미치지 않는 다는 것을 알려준다.
3) 다른 약물들이 암로디핀에 미치는 영향
(1) 시메티딘: 암로디핀과의 병용투여 시 암로디핀의 약동학에 영향이 없었다.
(2) 자몽쥬스: 20명의 건강한 지원자에 240mL의 자몽쥬스와 암로디핀 10mg의 단회경구투여시 암로디핀의 약동학에 유의적인 영향이 없었다.
(3) 알루미늄/마그네슘 (제산제): 알루미늄/마그네슘 제산제와 단회용량의 암로디핀과 병용투여 시 암로디핀의 약동학에 유의적인 영향이 없었다.
(4) 실데나필: 원발성 고혈압환자에 실데나필 100 mg 단회용량의 투여는 암로디핀의 약동학적 파라메타에 영향을 미치지 않았다. 암로디핀과 실데나필을 병용투여시, 각 약물은 단독적으로 각각의 혈압저하효과를 발휘한다.
(5) 시토크롬 P3A4 저해제: 고령의 (만 69세-87세) 고혈압환자에서 1일 딜티아젬 180 mg과 암로디핀 5 mg의 병용투여는 암로디핀의 전신노출을 57%까지 증가시켰다. 건강한 지원자 (만 18-43세)에서 에리트로마이신의 병용투여는 암로디핀의 전신노출을 유의적으로 변화시키지 않았다(AUC의 22% 증가). 비록, 이에 대한 임상적 연관성은 밝혀지지는 않았으나, 고령자에서 약동학적 변화가 더 나타날 수 있다. 강력한 시토크롬 P3A4 저해제 (예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어)가 암로디핀의 혈장 농도를 딜티아젬과의 병용투여에서 나타난 것보다 더 높은 수치로 증가시킬 가능성은 배제할 수 없다. 암로디핀은 시토크롬 P3A4 저해제와 병용투여시 주의하여 투여한다.
(6) CYP3A4 유도제: CYP3A4 유도제(예, 리팜피신, 세인트 존스 워트)와의 병용투여는 암로디핀의 혈장농도를 변화시킬 수 있다. 그러므로 특히 강력한 CYP3A4 유도제와 병용투여하는 기간 및 그 이후에 혈압을 모니터링하고 용량 조절을 고려해야 한다.
4) 암로디핀이 다른 약물들에 미치는 영향
(1) 아토르바스타틴: 아토르바스타틴 80 mg과 암로디핀 10 mg 다회용량을 병용투여시 아토르바스타틴의 항정 약동학적 파라메터에 유의적인 변화가 없었다.
(2) 디곡신: 건강한 지원자에게 암로디핀과 디곡신을 병용투여 시 혈청디곡신의 수치 혹은 디곡신의 신장 클리어런스에 변화가 없었다.
(3) 에탄올 (알코올): 10 mg 암로디핀의 단회 및 반복투여시 에탄올의 약동학에 유의적인 변화가 없었다.
(4) 와파린: 암로디핀과 와파린의 병용투여 시 와파린-프로트롬빈 반응시간에 영향이 없었다.
(5) 사이클로스포린: 사이클로스포린에 대한 약동학 시험에서 암로디핀이 사이클로스포린의 약동학을 유의적으로 변화시키지 않았다.
(6) 타크로리무스: 이 약과 병용투여 시 타크로리무스의 혈중농도 증가 위험이 있으므로 타크로리무스로 치료 받는 환자에게 이 약 투여 시 타크로리무스의 혈중농도를 모니터링하고, 타크로리무스의 투여량을 적절히 조절하여 타크로리무스 독성을 피하도록 해야 한다
(7) 심바스타틴: 암로디핀 10 mg과 심바스타틴 80 mg의 다회용량 병용투여는 심바스타틴 단독투여시와 비교하여 심바스타틴의 노출을 77%정도 증가시켰다. 암로디핀을 투여받는 환자에서 심바스타틴 1일 최대 투여용량은 20 mg까지이다.
② 로사르탄
1) 히드로클로로티아지드, 디곡신, 와르파린, 시메티딘, 페노바르비탈 등의 약물과 임상 약물동력학 시험 결과 임상적으로 유의한 약물상호작용은 발견되지 않았다(약물 대사 유도제인 페노바르비탈은 로사르탄과 이약의 활성대사체의 AUC를 20 % 감소시켰다. 효소 억제제인 시메티딘은 로사르탄의 AUC를 18 % 증가시켰으나, 활성대사체에는 영향이 없었다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 판단된다.).
약물 대사 유도제인 리팜핀은 로사르탄과 활성대사체의 농도를 40 % 감소시켰다. 사람에서 2개의 CYP3A4 억제제가 연구되었다. 케토코나졸은 정맥투여한 로사르탄이 활성 대사물로 전환되는데 영향을 미치지 않았으며 에리트로마이신은 로사르탄의 경구투여 후 임상적으로 유의한 영향을 주지 않았다. CYP2C9의 억제제인 플루코나졸은 활성대사체의 농도를 약 50 % 감소시키고 로사르탄의 농도는 증가시켰다. 로사르탄과 CYP2C9 억제제의 약력학적 상호작용은 연구된 바 없다. 로사르탄을 활성 대사체로 대사하지 못하는 사람은 CYP2C9에 희귀하게 특정 결함이 있는 것으로 나타났다. 이 결과로 로사르탄이 활성대사체로 전환되는데 있어 주요한 역할을 하는 효소는 CYP3A4가 아닌 CYP2C9임을 알 수 있다.
로사르탄과 acenocoumarol 및 phenprocoumon을 비롯한 경구용 항응고제의 잠재적인 상호작용은 연구된 바 없다.
2) 안지오텐신Ⅱ를 저해하는 다른 약물과 마찬가지로 칼륨보전이뇨제(예, 스피로노락톤, 트리암테렌, 아미로리드), 칼륨 보충제, 칼륨을 함유한 염분 대용제, 칼륨 농도를 증가시킬수 있는 약물(예, 헤파린)과의 병용은 혈청 칼륨을 증가시키고 고칼륨혈증을 일으킬수 있다. 따라서 로사르탄과의 병용이 권장되지 않는다.
3) 비스테로이드소염진통제(NSAID) : 안지오텐신Ⅱ수용체 차단제가 비스테로이드소염진통제(예, 선택적인 COX-2억제제, 아세틸살리실산(> 3 g/day), 비선택적 비스테로이드소염진통제)와 병용시 혈압강하효과가 감소할 수 있다. ACE억제제와 같이, 안지오텐신Ⅱ수용체 차단제와 비스테로이드소염진통제의 병용은 신기능을 악화, 급성 신부전을 유발시킬 수 있고, 혈청 칼륨을 증가시킬 수 있다. 병용시 주의해야 하며, 특히 고령자 혹은 유효혈액량 감소환자(이뇨제 치료 중인 환자를 포함)는 주의한다. 병용치료 시작 후에 환자에게 적절한 수분이 공급되어야 하며, 신기능을 주기적으로 모니터링 해야한다.
4) 나트륨 배설에 영향을 미치는 다른 약물과 마찬가지로, 로사르탄 투여시 리튬배설이 감소되고 리튬 중독이 나타날 수 있다. 따라서 안지오텐신Ⅱ수용체 차단제와 리튬을 병용시 혈청 내 리튬 농도를 모니터링해야 한다.
5) 로사르탄과 혈압강하를 일으킬 수 있는 약물(삼환계 항우울제, 항정신병약, 바클로펜, 아미포스틴)을 병용투여하는 경우 저혈압의 위험이 커질 수 있다.
6) 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), ACE억제제 또는 알리스키렌의 병용투여에 의한 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)의 이중차단은 이러한 약물의 단독요법과 비교시 저혈압, 실신, 고칼륨혈증 및 신기능의 변화(급성 신부전 포함) 위험을 증가시키는 것과 관련이 있다. 로사르탄과 RAAS에 작용하는 다른 약물을 병용투여하는 환자의 경우, 혈압, 신기능 및 전해질을 면밀히 모니터링해야 한다. 당뇨병이나 중등증~중증의 신장애 환자(사구체여과율 <60 mL/min/1.73m2)에게 로사르탄과 알리스키렌 함유제제를 병용투여하지 않는다.
③ 클로르탈리돈
1) Curare 유도체와 고혈압 약물(구아네티딘, 메틸도파, 베타차단제, 혈관확장제, 칼슘채널차단제, ACE억제제 등) : 이뇨제는 이들 약물의 작용을 증강시킨다.
2) 코르티코스테로이드, ACTH, 베타2-agonist, 암포테리신, carbenoxolone : 이뇨제의 저칼륨혈증 효과를 증강시킬 수 있다.
3) 인슐린 및 경구용 당뇨병제의 약용량을 조절할 필요성이 일부에서 입증되었다.
4) 티아지드에 의해 유발된 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증은 디기탈리스 유발 심부정맥을 일으킬 수 있다.
5) 일부 비스테로이드소염진통제(NSAID)(인도메타신 등) : 클로르탈리돈의 이뇨작용과 혈압강하작용을 감소시킬 수 있다. 병용환자에 있어 신기능 악화에 대한 보고가 있다.
6) 항콜린제제(아트로핀, 비페리덴 등) : 위장관 운동성 및 위내 저류속도의 감소에 따라 티아지드계 이뇨제의 생체이용률이 증가될 수 있다.
7) 비이온성교환수지(콜레스티라민 등) : 티아지드계 이뇨제의 흡수를 제한하여 약물학적 효과를 감소시킬 수 있다.
8) 티아지드계 이뇨제와의 병용은 알로푸리놀의 과민성과 아만타딘의 이상반응 발현율, diazoxide의 과혈당 효과를 증가시키며, 세포독성제(시클로포스파미드, 메토트렉세이트 등)의 신배설 기능을 감소시키고 골수억제 효과를 증강시킨다.
9) 칼슘염 및 비타민D : 티아지드계 이뇨제와 병용시 임상수치가 유의성 있게 증가한다. 결과적으로 나타나는 고칼슘혈증은 통상적으로 일시적이만, 부갑상샘항진증 환자에 있어 지속되거나 증상(쇠약, 피로, 식욕감퇴)을 수반할 수 있다.
10) 시클로스포린 : 요산과다혈증과 통풍성 합병증의 위험을 증가시킬 수 있다.
11) 바르비탈산 유도체, 아편알카로이드계 마약 : 기립저혈압이 증강될 수 있다.
12) 알코올 : 기립저혈압이 증강될 수 있다.
13) 혈압상승아민, 노르에피네프린 등 : 혈압상승아민의 작용이 약해질 수 있으므로 수술전 환자에게 사용할 경우 일시적 휴약 등의 처지를 한다.
14) 튜보큐라린 및 그 유사작용 물질의 마비작용을 증강시킬 수 있으므로 수술전 환자에게 사용할 경우 일시적 휴약 등의 처지를 한다.
15) 리튬 : 티아지드 및 관련 이뇨제는 리튬의 신장 청소율을 감소시켜 혈청 리튬 레벨을 빠르게 상승시킬 수 있다.
16) 설핀피라존 : 클로르탈리돈은 설핀피라존의 요산배설작용에 길항할 수 있다.
17) 젖산나트륨 : 클로르탈리돈은 대사성 알카리증 또는 저칼륨혈증을 증강시킬 수 있다.
18) 글리시리진산 제제 : 혈청칼슘치의 저하가 나타나기 쉽다.
19) 구연산톨레미펜 : 혈중 칼륨 상승이 나타날 수 있다. |
전문/일반
