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 | 허가정보 |
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| 항목 |
내용 |
청구코드(KD코드)
비급여점검코드
상한금액 |
644309151
[보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회]
\0 원/1병(2023.05.01)(현재약가)
\425,926 원/1병(2020.08.01)(변경전약가)
[상병코드조회]
[질병코드조회]
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| 빠른조회 |
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| 제품성상 |
흰색 또는 거의 흰색의 가루가 무색 투명한 바이알에 들어있는 쓸 때 녹여쓰는 주사제 [제형정보 확인] |
| 포장·유통단위 |
1바이알 |
| 주성분코드 |
463302BIJ
[동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
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| 허가사항 원문조회 |
[허가사항 원문조회]
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| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
1. 다발 골수종
1) 조혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 멜파란 및 프레드니솔론과 병용요법
2) 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용의 유도요법
3) 한 가지 이상의 치료를 받은 다발 골수종 환자
2. 외투세포림프종(Mantle Cell Lymphoma)
1) 조혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종
2) 한가지 이상의 치료를 받은 외투세포림프종
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| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약은 반드시 정맥 또는 피하로만 투여되어야 한다. 척수강내로의 투여는 사망을 초래하였다.
1. 조혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종환자에 대한 멜파란 및 프레드니솔론과 병용요법
이 약의 권장 용량은 표 1과 같은 경구 멜파란 및 경구 프레드니솔론과 병용요법으로, 총 6주를 1 치료주기로 하여 9주기 동안 투여한다. 이 약은 1-4주기에는 주 2회(1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 및 32일째), 5-9주기에는 주 1회(1, 8, 22 및 29일째) 투여한다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다. 멜파란 및 프레드니솔론은 경구로 이 약의 매 치료주기의 첫째 주 1, 2, 3, 4일에 투여한다.
표 1. 이전 치료 경험이 없는 다발 골수종 환자에서의 멜파란 및 프레드니솔론 병용 투여 계획
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이 약 주 2회 투여 (1-4주기)
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주
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1
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2
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3
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4
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5
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6
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보르테조밉
(1.3mg/m2)
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1일
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-
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-
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4일
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8일
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11일
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휴약기
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22일
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25일
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29일
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32일
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휴약기
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멜파란(9mg/m2)
프레드니솔론
(60mg/m2)
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1일
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2일
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3일
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4일
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-
|
-
|
휴약기
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-
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-
|
-
|
-
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휴약기
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이 약 주 1회 투여 (5-9주기)
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주
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1
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2
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3
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4
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5
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6
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보르테조밉
(1.3mg/m2)
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1일
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-
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-
|
-
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8일
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휴약기
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22일
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29일
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휴약기
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멜파란(9mg/m2)
프레드니솔론
(60mg/m2)
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1일
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2일
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3일
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4일
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-
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휴약기
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-
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-
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휴약기
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멜파란 및 프레드니솔론 병용요법의 용량조절과 투여 재개
새로운 주기를 시작하기 전 환자는 다음 조건을 만족해야 한다:
-혈소판 수가 70 x 109/L 이상이어야 하고, ANC(Absolute neutrophil count: 절대호중구수)는 1.0 x 109/L 이상이어야 한다.
-비혈액학적 독성은 grade 1 또는 베이스라인 수준으로 회복되어야 한다.
표 2. 보르테조밉, 멜파란, 프레드니솔론 병용 요법 동안의 용량 조절
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독성
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용법․용량 조절
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주기 중 관찰된 혈액학적 독성:
• 이전 주기에서 Grade 4 호중구감소증, 혈소판감소증 또는 출혈을 동반한 혈소판감소증의 회복이 지연된 경우
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다음 주기에서 멜파란의 25% 감량을 고려
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• 이 약 투약일(1일째는 제외)에 혈소판 수가 30 x 109/L 이하이거나 ANC가 0.75 x 109/L 이하인 경우
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이 약 투여를 보류
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• 주기 중 이 약의 투약이 여러 차례 보류되는 경우 (주 2회 투여 일정에서 3회 이상 보류되거나 주 1회 투여 일정에서 2회 이상 보류되는 경우)
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이 약을 1 용량 수준 감량
(1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는
1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량)
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|
Grade 3 이상의 비혈액학적 독성
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독성 증상이 grade 1이나 베이스라인 수준으로 회복될 때까지 이 약 투여를 보류하고, 이후 이 약을 1 용량 수준으로 감량하여 투여 재개
(1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는
1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량)
이 약과 관련된 신경병성 통증 및/또는 말초 신경병증이 있는 경우는 표 4에 제시된 것처럼 이 약의 용량을 유지 및/또는 조절
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* 멜파란과 프레드니솔론에 관한 용법용량 조절은 해당 제품의 허가사항을 참고한다.
2. 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용의 유도요법
1) 이 약과 덱사메타손의 병용
이 약의 권장용량은 체표면적 당 1.3 mg/m2 를 2주 동안 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여하고, 다음 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주를 1치료주기로 하여 4주기까지 투여한다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다. 덱사메타손은 40 mg을 경구로 이 약 치료주기의 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11일에 투여한다.
2) 이 약과 덱사메타손 및 탈리도마이드의 병용
이 약의 권장용량은 체표면적 당 1.3 mg/m2 를 2주 동안 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여하고, 다음 17일간(12-28일) 휴약하는 것으로 총 4주를 1치료주기로 하여 4주기까지 투여한다. 부분관해 이상의 반응을 보이는 환자에게는 2주기를 추가로 투여하는 것이 권고된다. 이 약의 투여간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다. 덱사메타손은 40 mg을 경구로 이 약의 치료주기의 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11일에 투여한다. 탈리도마이드는 1~14일까지 매일 50 mg을 경구투여하고, 이 용량에 내약성을 보이면 15~28일까지 100 mg으로 증량한 뒤, 2주기부터 매일 200 mg으로 증량할 수 있다.
표 3. 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드의 병용 투여 계획
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보르테조밉 +
덱사메타손
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1-4주기
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주
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1
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2
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3
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보르테조밉
(1.3 mg/m2)
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1, 4일
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8, 11일
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휴약기
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덱사메타손 40mg
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1, 2, 3, 4 일
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8, 9, 10, 11일
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-
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보르테조밉 +
덱사메타손 +
탈리도마이드
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1주기
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|
주
|
1
|
2
|
3
|
4
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보르테조밉
(1.3 mg/m2)
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1, 4일
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8, 11일
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휴약기
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휴약기
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탈리도마이드 50mg
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매일
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매일
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-
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-
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탈리도마이드 100mg
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-
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-
|
매일
|
매일
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덱사메타손 40mg
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1, 2, 3, 4일
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8, 9, 10, 11일
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-
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-
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2-4주기b
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보르테조밉
(1.3 mg/m2)
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1, 4일
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8, 11일
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휴약기
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휴약기
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탈리도마이드 200mga
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매일
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매일
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매일
|
매일
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덱사메타손 40mg
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1, 2, 3, 4일
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8, 9, 10, 11일
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-
|
-
|
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a 탈리도마이드 용량은 50 mg에 내약성이 있는 경우에만 1주기의 3주부터 100 mg까지 증량한다. 마찬가지로 100 mg에 내약성이 있는 경우에만 2주기부터 200 mg으로 증량한다.
b 4주기 이후에 최소한 부분반응을 보이는 환자에게는 6주기까지 시행한다.
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3) 이식이 가능한 환자에서의 용량조절
신경병증에 대한 이 약의 용량조절은 표 4를 참고한다. 또한 이 약과 다른 화학요법제의 병용시
독성이 발생할 경우 제품설명서의 권장사항에 따라 적절한 용량 감소가 고려되어야 한다.
3. 한 가지 이상의 치료를 받은 다발 골수종 및 한 가지 이상의 치료를 받은 외투세포 림프종(Mantle Cell Lymphoma)
이 약의 권장 용량은 1회 1.3 mg/m2를 2주 동안 주 2회 (1, 4, 8, 11일)투여하고, 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주가 1 치료주기가 된다. 재발한 다발골수종의 경우, 8주기 투여 이후에는 표준 스케줄로 투여하거나 또는 4주 동안 주 1회 (1, 8, 15, 22일) 투여하고 13일간 휴약 (23-35일)하는 스케줄로 유지할 수 있다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.
이전에 이 약으로 치료하여 반응을 보였던 다발골수종 환자에서 이 약으로의 재치료를 고려할 수 있다. 이전에 이 약의 단독 혹은 병용요법으로 치료 시 반응이 있었고 이전 이 약의 치료 이후 최소 6개월 이후 재발한 다발골수종 환자에서의 재치료는 이전의 내약용량으로 시작하여야 하며 최대 8주기 동안 3주를 1주기로 하여 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여한다. 이 약의 치료에서 반응을 보였던 환자(완전 또는 부분 관해)가 재치료에 적합하다. 이 약의 치료에서 불응하였던 환자는 부적합하다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.
용량조절과 투여 재개
신경병증을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 독성 또는 Grade 4의 혈액학적 독성이 나타난 경우 이 약의 투여를 보류하여야 한다. 일단 독성 증상이 해결되면, 이 약의 용량을 25% 감량하여 (1.3 mg/m2은 1.0 mg/m2 으로, 1.0 mg/m2 은 0.7 mg/m2으로 감량) 재투여 할 수 있다.
만약 독성이 해결되지 않거나 최저 용량에서 재발하는 경우, 치료의 유익성이 위험성을 명백히 상회하지 않는 한 이 약의 중단을 고려해야 한다.
신경병성 통증 그리고/또는 말초 신경병증
보르테조밉 관련 신경병성 통증 그리고/또는 말초 신경병증을 경험한 환자는 표 4에 따라 적절히 관리되어야 한다. 심각한 자율신경계 신경병적인 결과로 인해 치료를 방해했거나 중단되었음이 보고되었다. 기저 중증 신경병증이 있는 환자는 면밀한 위험성/유익성 평가를 한 후에 이 약으로 치료할 수 있다.
표 4. 이 약과 관련된 신경병증에 대한 권장* 용량 조절
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신경병증의 중증도
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용법․용량 조절
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통증 또는 기능 소실 없는 Grade 1 (무증상; 깊은 힘줄반사 소실 또는 감각이상)
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없음
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통증이 있는 Grade 1 또는 Grade 2 (중등도의 증상; 제한적인 기능적 일상생활 능력**)
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1.0 mg/m2 으로 감량 또는 이 약의 투여계획을 주 1회 1.3 mg/m2 으로 변경
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통증이 있는 Grade 2 또는 Grade 3 (중증 증상 ; 일상생활 능력*** 장애)
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독성 증상이 해결될 때까지 투여 보류. 독성이 해결되면 0.7 mg/m2 으로 감량하여 투여 재개하고, 투여 계획을 주 1회로 변경
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Grade 4 (생명을 위협하거나 긴급한 개입을 요함) 그리고/또는 중증의 자율 신경병증
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투여 중단
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* 다발 골수종 제 2상, 제 3상 임상시험의 용량 조절 및 시판후 경험에 근거함. Grade는 NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.에 따름
** 기능적 일상생활 능력 : 식사 준비, 식료품 또는 의류 구매, 전화기 사용, 재정 관리 등;
*** 일상생활 능력 : 목욕, 착의 및 탈의, 스스로 먹음, 화장실 이용, 의약품 복용, 누워만 있지 않음 등;
4. 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종(Mantle cell Lymphoma)
리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신 그리고 프레드니솔론과의 병용요법
이 약의 권장 용량은 1회 1.3 mg/m2를 2주 동안 주 2회 (1, 4, 8, 11일)투여하고, 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주가 1 치료주기가 된다. 표5와 같이 이 약을 투여하는 치료주기의 첫날, 이 약 투여 후, 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신을 정맥주입하고, 프레드니솔론을 경구로 1, 2, 3, 4, 5일 째 투여한다. 6주기 투여하며, 6주기 투여 후 반응을 보이는 환자에게는 2주기를 추가로 투여하는 것이 권장된다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.
표 5. 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종의 투여계획
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이 약 주 2회 투여 (3주요법 6주기)
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주
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1
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2
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3
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보르테조밉(1.3 mg/m2)
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1, 4일
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8, 11일
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휴약기
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리툭시맙(375 mg/m2)
사이클로포스파마이드(750 mg/m2)
독소루비신(50 mg/m2)
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1일
|
-
|
휴약기
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프레드니솔론(100 mg/m2)
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1, 2, 3, 4, 5일
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-
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휴약기
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조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종의 용량조절
1주기를 제외한 각 주기의 첫 투여날 이전에
▪ 혈소판 수가 100 x 109/L이상이고 절대호중구수(ANC)가 1.5 x 109/L이상이어야 한다.
▪ 헤모글로빈이 8 g/dL(≥4.96 mmol/L) 이상이어야 한다.
▪ 비혈액학적 독성이 1등급 혹은 베이스라인으로 회복되어야 한다.
이 약의 치료는 신경학적인 독성을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 혹은 혈액학적 독성 나타날 경우 투여를 보류해야 한다. 용량조절은 표6과 같다.
사용경험에 따라, 과립구조혈성장인자를 혈액학적 독성에 투여할 수 있다. 투여주기의 지연이 예상되는 경우 예방목적으로 과립구조혈성장인자를 투여 하는 것이 적절하다.
표6. 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자 치료 중의 용량조절
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독성
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용법용량 조절
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혈액학적 독성
▪ Grade 3 이상의 호중구감소증, Grade 4의 호중구감소증이 7일 이상 지속될 경우, 혈소판 수가 10 x 109/L미만일 경우
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▪이 약의 치료는 환자의 상태가 절대호중구수가 0.75 x 109/L이상, 그리고 혈소판수가 25 x 109/L이상이 될 때까지 최대 2주까지 보류한다.
▪만약, 이 약의 투여를 보류한 후에도 독성이 회복되지 않으면 투여를 중단한다.
▪독성이 회복되었을 경우(절대호중구수가 0.75 x 109/L이상, 그리고 혈소판수가 25 x 109/L이상), 이 약의 용량을 25% 감량하여 투여한다. (1.3 mg/m2부터 1 g/m2으로 혹은 1 mg/m2부터 0.7 mg/m2으로).
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1일째를 제외한 이 약 투여일에 혈소판수가 25 x 109/L미만 또는 절대호중구수가 0.75 x 109/L미만 인 경우
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이 약의 투여는 보류되어야 한다.
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Grade 3 이상의 비혈액학적 독성
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이 약의 치료는 독성의 증상이 Grade 2 이하로 회복될 때까지 보류. 그리고 이 약의 용량을 25% 감량하여 투여를 재개한다.(1.3 mg/m2부터 1mg/m2으로, 또는 1.0 mg/m2부터 0.7 mg/m2으로 감량)
이 약과 관련된 신경병성 통증 및/또는 말초신경병증이 있는 경우는 표4에 제시된 것처럼 이 약의 용량을 보류 및/또는 조절한다.
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리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니솔론의 용량 조절은 각 약물의 제품설명서를 참조한다.
간장애 환자
경증의 간장애 환자는 초회 투여시 용량 조절이 필요하지 않으며, 권장용량에 따라 투여하여야 한다. 중등증 또는 중증의 간장애 환자는 이 약을 0.7 mg/m2로 감량하여 1주기 동안 투여해야 하며, 이 후 환자의 내약성을 고려하여 1.0 mg/m2 으로 증량하거나 0.5 mg/m2으로 더 감량하여 투여한다(표 7 참조)(사용상의 주의사항 ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘7. 간장애 환자에 대한 투여’ 항 참조).
표 7. 간장애 환자에 대한 이 약의 초회 투여 권장 용량 조절
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빌리루빈 수치
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SGOT(AST)수치
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초회투여용량 조절
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경증
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≤ 1.0x ULN
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> ULN
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없음
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|
> 1.0x - 1.5x ULN
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무관
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없음
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|
중등증
|
> 1.5x - 3x ULN
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무관
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1주기에 이 약의 용량을 0.7mg/m2까지 감량한다. 이후 환자의 내약성을 고려하여 1.0mg/m2까지 증량하거나, 0.5mg/m2로 더 감량하여 투여한다.
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|
중증
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> 3x ULN
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무관
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약어: SGOT=serum glutamic oxaloacetic transaminase; AST=aspartate aminotransferase; ULN=upper limit of the normal range(정상상한치)
투여 시 주의사항
이 약은 정맥 혹은 피하로 투여한다.
정맥으로 투여할 경우, 주사용 0.9% 염화나트륨액을 흘려보낸 말초정맥카테터 혹은 중심정맥카테터를 통해 3-5초간 볼루스로 정맥 투여 한다.
피하로 투여하는 경우, 조제액은 허벅지(오른쪽이나 왼쪽) 또는 복부(오른쪽이나 왼쪽)에 투여한다. 연속으로 투여하는 경우는 다른 부위를 이용한다.
피하투여에 따른 국소 주사투여부위 반응이 일어나는 경우, 더 낮은 농도(2.5mg/mL 대신 1.0mg/mL)로 희석하여 피하투여하거나, 정맥투여로 변경하여 투여할 수 있다.
정맥 및 피하투여 용액 조제 방법
각 바이알은 아래와 같이 투여경로 별 조제방법에 따라 0.9% 생리식염수만을 사용하여 조제한다.
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정맥 투여용
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피하 투여용
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1 바이알에 가하는 희석액의 양
(0.9% 생리식염수)
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3.5 mL
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1.4 mL
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조제된 용액의 최종 농도(mg/mL)
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1.0 mg/mL
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2.5 mg/mL
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처방된 투여경로 및 조제된 용액의 최종 농도를 표시하는 스티커가 각 바이알과 함께 제공된다. 이 스티커들은 이 약의 정확한 투여경로가 결정되면, 사용할 주사기와 해당 바이알에 즉시 부착되어야한다.
조제된 용액은 투명한 무색 용액이며, 투여 전에 육안으로 관찰해서 변색이나 이물이 관찰된 경우에는 사용해서는 안 된다.
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| 금기 |
1) 이 약 성분(보르테조밉, 붕소, 만니톨)에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자
2) 급성 미만성 침윤성 폐질환 환자 및 심장막병 환자
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| 신중투여 |
1) 간장애 환자(‘용법ㆍ용량’ 및 ‘7. 간장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)
2) 신장애 환자(‘8. 신장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)
3) 손발의 무감각, 통증 또는 타는 듯한 느낌 등의 증상이 있고/ 또는 말초 신경병증 증후가 있는 환자
4) 실신의 경험이 있는 환자
5) 저혈압과 관련성이 있는 약물을 투여받는 환자
6) 탈수 환자
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| 이상반응 |
1) 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 임상시험 결과
이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자를 대상으로 진행한 전향적인 제 3상 임상연구[MMY-3002(VISTA)]에서 멜파란(9mg/m2)및 프레드니솔론(60mg/m2)과 병용하여 이 약(1.3mg/m2)을 투여 받은 환자 340명에 대한 안전성 데이터는 다음 표 1과 같다.
이 약의 멜파란/프레드니솔론과의 병용시의 안전성 프로파일은 이 약과 멜파란/프레드니솔론 각각의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.
표 1. 이전 치료 경험이 없는 환자에서의 멜파란 및 프레드니솔론과 병용하여 이 약을 투약 후 발생한 가장 빈번하게 보고된 Grade 3 및 4 이상의 약물 관련 이상반응(보르테조밉, 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 10% 이상 발현한 이상반응)
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보르테조밉, 멜파란 및
프레드니솔론
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멜파란 및 프레드니솔론
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(n=340)
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(n=337)
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신체기관계
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총 n수
|
독성 Grade, n(%)
|
총 n수
|
독성 Grade, n(%)
|
|
|
(%)
|
3
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≥4
|
(%)
|
3
|
≥4
|
|
혈액 및 림프계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
혈소판감소증
|
164 (48)
|
60 (18)
|
57 (17)
|
140 (42)
|
48 (14)
|
39 (12)
|
|
호중구감소증
|
160 (47)
|
101 (30)
|
33 (10)
|
143 (42)
|
77 (23)
|
42 (12)
|
|
빈혈
|
109 (32)
|
41 (12)
|
4 (1)
|
156 (46)
|
61 (18)
|
18 (5)
|
|
백혈구감소증
|
108 (32)
|
64 (19)
|
8 (2)
|
93 (28)
|
53 (16)
|
11 (3)
|
|
림프구감소증
|
78 (23)
|
46 (14)
|
17 (5)
|
51 (15)
|
26 (8)
|
7 (2)
|
|
위장관계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
오심
|
134 (39)
|
10 (3)
|
0
|
70 (21)
|
1 (<1)
|
0
|
|
설사
|
119 (35)
|
19 (6)
|
2 (1)
|
20 (6)
|
1 (<1)
|
0
|
|
구토
|
87 (26)
|
13 (4)
|
0
|
41 (12)
|
2 (1)
|
0
|
|
변비
|
77 (23)
|
2 (1)
|
0
|
14 (4)
|
0
|
0
|
|
상복부 복통
|
34 (10)
|
1 (<1)
|
0
|
20 (6)
|
0
|
0
|
|
신경계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
말초신경병증
|
156 (46)
|
42 (12)
|
2 (1)
|
4 (1)
|
0
|
0
|
|
신경통
|
117 (34)
|
27 (8)
|
2 (1)
|
1 (<1)
|
0
|
0
|
|
지각이상
|
42 (12)
|
6 (2)
|
0
|
4 (1)
|
0
|
0
|
|
전신 장애 및 투여부위 상태
|
|
|
|
|
|
|
|
피로
|
85 (25)
|
19 (6)
|
2 (1)
|
48 (14)
|
4 (1)
|
0
|
|
무력증
|
54 (16)
|
18 (5)
|
0
|
23 (7)
|
3 (1)
|
0
|
|
발열
|
53 (16)
|
4 (1)
|
0
|
19 (6)
|
1 (<1)
|
1 (<1)
|
|
감염 및 기생충 침입
|
|
|
|
|
|
|
|
대상포진
|
39 (11)
|
11 (3)
|
0
|
9 (3)
|
4 (1)
|
0
|
|
대사 및 영양 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
식욕부진
|
64 (19)
|
6 (2)
|
0
|
19 (6)
|
0
|
0
|
|
피부 및 피하조직 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
발진
|
38 (11)
|
2 (1)
|
0
|
7 (2)
|
0
|
0
|
|
정신계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
불면증
|
35 (10)
|
1 (<1)
|
0
|
21 (6)
|
0
|
0
|
대상포진 바이러스 재활성화:
의사는 이 약으로 치료중인 환자에게 항바이러스 예방요법의 사용을 고려해야 한다. 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 제 3상 임상연구에서 대상포진 바이러스 재활성화의 전반적인 발생빈도는 이 약, 멜파란 및 프레드니솔론 군(14%)이 멜파란 및 프레드니솔론 군(4%)보다 흔하게 발생했다. 이 약, 멜파란 및 프레드니솔론 군의 26% 환자는 항바이러스 예방법을 투여 받았다. 이 약, 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 대상포진 발생빈도는 항바이러스 예방법을 투여받은 환자에서 3%인 것에 비해 항바이러스 예방법을 투여받지 않은 환자에서 17%였다.
2) 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 임상시험 결과
이 약(1.3mg/m2)을 투여 받은 조혈모세포이식이 적합하고 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자로부터 이 약과 최소한 인과 관계 가능성이 있을 것으로 판단되는 이상약물반응을 아래 표 2에 나타내었다. MMY-3003 연구에서 410명의 환자는 이 약, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했고, 411명의 환자는 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했다. IFM 2005-01 연구에서 239명의 환자는 이 약과 덱사메타손을 병용투여 했으며, 239명의 환자는 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했다. MMY-3010 연구에서 130명의 환자는 이 약, 탈리도마이드 및 덱사메타손을 병용투여 했으며, 126명의 환자는 탈리도마이드 및 덱사메타손을 병용투여 했다. 이렇게 이식 환자군에 대해 수행된 3가지 임상연구(MMY3003, IFM2005, MMY3010)에서, 치료의 유도단계 동안 발생한 이상약물반응에 대해서만 표 2에 나타내었다.
표 2. 조혈모세포이식이 적합하고 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에서 유도단계 동안 10% 이상으로 보고된 이상약물반응 (보르테조밉의 조혈모세포이식 관련 안전성 통합 분석)
|
|
보르테조밉 포함 군
|
보르테조밉 비 포함 군
|
|
|
(n=779)
|
(n=776)
|
|
신체기관계
|
총 n수
|
독성 Grade, n(%)
|
총 n수
|
독성 Grade, n(%)
|
|
|
(%)
|
2
|
≥3
|
(%)
|
2
|
≥3
|
|
이상약물반응이 보고된 총 n수
|
715 (92)
|
|
|
679 (88)
|
|
|
|
위장관계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
변비
|
242 (31)
|
89 (11)
|
10 (1)
|
214 (28)
|
67 (9)
|
8 (1)
|
|
오심
|
215 (28)
|
71 (9)
|
22 (3)
|
206 (27)
|
77 (10)
|
9 (1)
|
|
설사
|
133 (17)
|
29 (4)
|
23 (3)
|
110 (14)
|
26 (3)
|
6 (1)
|
|
구토
|
95 (12)
|
30 (4)
|
18 (2)
|
87 (11)
|
35 (5)
|
6 (1)
|
|
신경계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
말초신경병증
|
147 (19)
|
53 (7)
|
20 (3)
|
54 (7)
|
11 (1)
|
4 (1)
|
|
지각이상
|
101 (13)
|
24 (3)
|
11 (1)
|
80 (10)
|
15 (2)
|
2 (<1)
|
|
말초감각신경병증
|
101 (13)
|
41 (5)
|
19 (2)
|
55 (7)
|
13 (2)
|
1 (<1)
|
|
두통
|
64 (8)
|
23 (3)
|
4 (1)
|
76 (10)
|
23 (3)
|
1 (<1)
|
|
전신장애 및 투여부위 상태
|
|
|
|
|
|
|
|
피로
|
158 (20)
|
50 (6)
|
21 (3)
|
161 (21)
|
68 (9)
|
21 (3)
|
|
발열
|
153 (20)
|
56 (7)
|
25 (3)
|
159 (20)
|
40 (5)
|
36 (5)
|
|
무력증
|
110 (14)
|
33 (4)
|
16 (2)
|
91 (12)
|
33 (4)
|
10 (1)
|
|
혈액 및 림프계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
혈소판감소증
|
239 (31)
|
54 (7)
|
63 (8)
|
171 (22)
|
27 (3)
|
27 (3)
|
|
빈혈
|
211 (27)
|
95 (12)
|
55 (7)
|
222 (29)
|
108 (14)
|
77 (10)
|
|
백혈구감소증
|
196 (25)
|
51 (7)
|
109 (14)
|
206 (27)
|
53 (7)
|
120 (15)
|
|
감염 및 기생충 침입
|
|
|
|
|
|
|
|
대상포진
|
86 (11)
|
50 (6)
|
24 (3)
|
18 (2)
|
9 (1)
|
5 (1)
|
|
대사 및 영양 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
고혈당증
|
122 (16)
|
46 (6)
|
26 (3)
|
138 (18)
|
46 (6)
|
31 (4)
|
|
저나트륨혈증
|
100 (13)
|
2 (<1)
|
29 (4)
|
82 (11)
|
6 (1)
|
12 (2)
|
|
정신계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
불면증
|
96 (12)
|
32 (4)
|
6 (1)
|
82 (11)
|
30 (4)
|
6 (1)
|
발생빈도는 1회 이상 이상약물반응을 경험한 환자 수를 근거로 기재됨
3) 재발/불응성 다발 골수종 환자에 대한 임상시험 결과
이 약 1.3mg/m2 을 투여 한 세 가지 임상연구(1~3 가지 이전 치료경험이 있는 재발/불응성 다발 골수종 환자 669명을 대상으로 진행한 제 3상, 무작위, 덱사메타손 대조임상(M34101-039); 2가지 이상 이전 치료 경험이 있고, 최근 치료에서 질병의 진행이 입증된 환자 202명을 대상으로 진행한 제 2상 단일군, 공개라벨, 다기관 임상(M34100-25); 이전 치료경험이 없는 이 약 1.0mg/m2 또는 1.3mg/m2 치료 이후에 진행 또는 재발한 다발 골수종 환자를 대상으로 한 제 2상 용량-반응 임상시험(M34100-024))로부터 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다.
표 3. 제 2상 및 제 3상 재발/불응성 다발 골수종 임상시험
|
신체기관계
|
M34101-039
(N=331)
|
M34100-024/
M34100-025
(N=228a)
|
|
혈액 및 림프계 장애
|
|
혈소판감소증
|
115 (35%)
|
97 (43%)
|
|
빈혈
|
87 (26%)
|
74 (32%)
|
|
호중구감소증
|
62 (19%)
|
55 (24%)
|
|
백혈구감소증
|
24 (7%)
|
15 (7%)
|
|
림프구감소증
|
15 (5%)
|
11 (5%)
|
|
범혈구감소증
|
2 (<1%)
|
6 (3%)
|
|
발열성호중구감소증
|
1 (<1%)
|
1 (<1%)
|
|
심장 장애
|
|
부정맥
|
4 (1%)
|
2 (<1%)
|
|
빈맥
|
9 (3%)
|
17 (7%)
|
|
심방세동
|
6 (2%)
|
2 (<1%)
|
|
두근거림
|
5 (2%)
|
4 (2%)
|
|
급성 발현 또는 악화된 심부전(CHF 포함)
|
7 (2%)
|
8 (4%)
|
|
폐부종
|
6 (2%)
|
3 (1%)
|
|
심장성쇼크b
|
1 (<1%)
|
-
|
|
좌심실구혈률 감소의 새로운 발생
|
1 (<1%)
|
-
|
|
심방조동
|
1 (<1%)
|
-
|
|
서맥
|
3 (<1%)
|
1 (<1%)
|
|
귀 및 미로 장애
|
|
청력장애
|
1 (<1%)
|
1 (<1%)
|
|
눈 장애
|
|
시야 흐림
|
9 (3%)
|
25 (11%)
|
|
결막 감염 및 자극
|
14 (4%)
|
7 (3%)
|
|
위장관 장애
|
|
변비
|
140 (42%)
|
97 (43%)
|
|
설사
|
190 (57%)
|
116 (51%)
|
|
오심
|
190 (57%)
|
145 (64%)
|
|
구토
|
117 (35%)
|
82 (36%)
|
|
위장관 및 복부 통증(구강 및 인후 제외)
|
80 (24%)
|
48 (21%)
|
|
소화불량
|
32 (10%)
|
30 (13%)
|
|
인후두 통증
|
25 (8%)
|
19 (8%)
|
|
위식도역류
|
10 (3%)
|
1 (<1%)
|
|
트림
|
2 (<1%)
|
4 (2%)
|
|
복부팽만
|
14 (4%)
|
13 (6%)
|
|
구내염 및 구강 궤양
|
24 (7%)
|
10 (4%)
|
|
연하곤란
|
4 (1%)
|
5 (2%)
|
|
위장관 출혈(상부 및 하부 위장관)b
|
7 (2%)
|
3 (1%)
|
|
직장 출혈(출혈성 설사 포함)
|
7 (2%)
|
3 (1%)
|
|
혀 궤양
|
2 (<1%)
|
1 (<1%)
|
|
구역질
|
3 (<1%)
|
2 (<1%)
|
|
상부 위장관 출혈
|
1 (<1%)
|
-
|
|
토혈
|
1 (<1%)
|
-
|
|
구강점막 점상출혈
|
3 (<1%)
|
-
|
|
마비성장폐색증
|
1 (<1%)
|
2 (<1%)
|
|
전신장애 및 투여부위 상태
|
|
무력증
|
201 (61%)
|
149 (65%)
|
|
쇠약
|
40 (12%)
|
44 (19%)
|
|
피로
|
140 (42%)
|
118 (52%)
|
|
기면
|
12 (4%)
|
9 (4%)
|
|
권태감
|
13 (4%)
|
22 (10%)
|
|
발열
|
116 (35%)
|
82 (36%)
|
|
오한으로 인한 떨림
|
37 (11%)
|
27 (12%)
|
|
하지 부종
|
35 (11%)
|
27 (12%)
|
|
신경통
|
21 (6%)
|
5 (2%)
|
|
흉통
|
26 (8%)
|
16 (7%)
|
|
주사부위 통증 및 자극
|
1 (<1%)
|
1 (<1%)
|
|
주사부위 정맥염
|
1 (<1%)
|
1 (<1%)
|
|
간담도계 장애
|
|
고빌리루빈혈증
|
1 (<1%)
|
-
|
|
간기능 이상 검사
|
3 (<1%)
|
2 (<1%)
|
|
간염
|
2 (<1%) (M34101-040c에서)
|
-
|
|
면역계 장애
|
|
약물 과민반응
|
1 (<1%)
|
1 (<1%)
|
|
감염 및 기생충 침입
|
|
상기도 감염
|
26 (8%)
|
41 (18%)
|
|
코인두염
|
45 (14%)
|
17 (7%)
|
|
하기도 및 폐 감염
|
48 (15%)
|
29 (13%)
|
|
폐렴b
|
21 (6%)
|
23 (10%)
|
|
대상포진 (범발성 또는 파종성 포함)
|
42 (13%)
|
26 (11%)
|
|
단순헤르페스
|
25 (8%)
|
13 (6%)
|
|
기관지염
|
26 (8%)
|
6 (3%)
|
|
대상포진후신경통
|
4 (1%)
|
1 (<1%)
|
|
부비동염
|
14 (4%)
|
15 (7%)
|
|
인두염
|
6 (2%)
|
2 (<1%)
|
|
구강 칸디다증
|
6 (2%)
|
3 (1%)
|
|
요로감염
|
13 (4%)
|
14 (6%)
|
|
카테터 관련 감염
|
10 (3%)
|
6 (3%)
|
|
패혈증 및 세균혈증b
|
9 (3%)
|
9 (4%)
|
|
위창자염
|
7 (2%)
|
-
|
|
외상, 중독 및 시술 합병증
|
|
카테터 관련 합병증
|
7 (2%)
|
8 (4%)
|
|
조사
|
|
ALT 증가
|
3 (<1%)
|
10 (4%)
|
|
AST 증가
|
5 (2%)
|
12 (5%)
|
|
알칼리성 포스파타제 증가
|
6 (2%)
|
8 (4%)
|
|
GGT 증가
|
1 (<1%)
|
4 (2%)
|
|
대사 및 영양 장애
|
|
식욕감소 및 식욕부진
|
112 (34%)
|
99 (43%)
|
|
탈수
|
24 (7%)
|
42 (18%)
|
|
고혈당증
|
5 (2%)
|
16 (7%)
|
|
저혈당증
|
7 (2%)
|
4 (2%)
|
|
저나트륨혈증
|
8 (2%)
|
18 (8%)
|
|
종양 용해 증후군
|
2 (<1%) (M34101-040c에서)
|
-
|
|
근골격계 및 연결조직 장애
|
|
사지 통증
|
50 (15%)
|
59 (26%)
|
|
근육통
|
39 (12%)
|
32 (14%)
|
|
관절통
|
45 (14%)
|
60 (26%)
|
|
신경계 장애
|
|
말초신경병증d
|
120 (36%)
|
84 (37%)
|
|
감각이상 및 이상감각
|
91 (27%)
|
53 (23%)
|
|
어지러움(현훈(vertigo) 제외)
|
45 (14%)
|
48 (21%)
|
|
두통
|
85 (26%)
|
63 (28%)
|
|
이상미각
|
17 (5%)
|
29 (13%)
|
|
다발신경병증
|
9 (3%)
|
1 (<1%)
|
|
실신
|
8 (2%)
|
17 (7%)
|
|
경련
|
4 (1%)
|
-
|
|
의식상실
|
2 (<1%)
|
-
|
|
미각상실
|
2 (<1%)
|
-
|
|
정신계 장애
|
|
불안
|
31 (9%)
|
32 (14%)
|
|
신장 및 요로계 장애
|
|
신장애 및 신부전
|
21 (6%)
|
21 (9%)
|
|
배뇨곤란
|
2 (1%)
|
3 (1%)
|
|
혈뇨
|
5 (2%)
|
4 (2%)
|
|
호흡기계, 흉곽 및 종격 장애
|
|
비출혈
|
21 (6%)
|
23 (10%)
|
|
기침
|
70 (21%)
|
39 (17%)
|
|
호흡곤란
|
65 (20%)
|
50 (22%)
|
|
운동성 호흡곤란
|
21 (6%)
|
18 (8%)
|
|
흉막 삼출
|
4 (1%)
|
9 (4%)
|
|
콧물
|
4 (1%)
|
14 (6%)
|
|
객혈
|
3 (<1%)
|
2 (<1%)
|
|
피부 및 피하조직 장애
|
|
피부 발진(소양증 및 홍반 가능. 백혈구파괴혈관염의 증거를 포함할 수 있음)
|
61 (18%)
|
47 (21%)
|
|
두드러기
|
7 (2%)
|
5 (2%)
|
|
혈관계 장애
|
|
저혈압
|
20 (6%)
|
27 (12%)
|
|
체위성/기립성 저혈압
|
14 (4%)
|
8 (4%)
|
|
점상출혈
|
6 (2%)
|
7 (3%)
|
|
뇌출혈b
|
1 (<1%)
|
-
|
a 228명 모두 이 약 1.3mg/m2를 투여 받음
b 치명적 결과 포함
c M34101-039 프로토콜에서 4가지 이상 이전치료를 받은 후 또는 고용량 덱사메타손 투여 후 진행성인 다발 골수종 환자에게 이 약 1.3mg/m2의 용량을 사용한 연구
d 말초신경병증 NEC(말초신경병증 Not otherwise specified, 말초신경병증 악화, 말초 감각신경병증 및 말초 운동신경병증, 신경병증 Not otherwise specified) 하의 모든 용어를 포함
임상시험 M34100-024, M34100-025에 참여한 재발된 다발 골수종 환자 63명에 대한 2상 연장시험에서 이 약 투여 연장으로 새로 관찰된 누적 또는 장기간 독성은 없었다.
4) 재발된 다발 골수종 환자에 대한 피하투여 및 정맥투여 3상 공개 임상시험
이 약의 피하투여에 대한 안전성 및 유효성이 1.3 mg/m2용량으로 시험한 3상 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험은 222명의 재발된 다발 골수종 환자를 대상으로 이 약의 정맥투여 및 피하투여를 비교하는 무작위 임상시험(MMY-3021)이었다.
표 4. 재발된 다발 골수종환자를 대상으로 이 약의 정맥투여 및 피하투여를 비교하는 3상 임상시험에서 10% 이상으로 보고된 이상약물반응
|
|
피하투여
(N=147)a
|
정맥투여
(N=74)a
|
|
|
(n=340)
|
(n=337)
|
|
신체기관계
|
총 n수
|
독성 Grade, n(%)
|
총 n수
|
독성 Grade, n(%)
|
|
|
(%)
|
3
|
≥4
|
(%)
|
3
|
≥4
|
|
혈액 및 림프계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
빈혈
|
53(36)
|
14(10)
|
4(3)
|
26(35)
|
6(8)
|
0
|
|
백혈구감소증
|
29(20)
|
9(6)
|
0
|
16(22)
|
4(5)
|
1(1)
|
|
호중구감소증
|
42(29)
|
22(15)
|
4(3)
|
20(27)
|
10(14)
|
3(4)
|
|
혈소판감소증
|
52(35)
|
12(8)
|
7(5)
|
27(36)
|
8(11)
|
6(8)
|
|
위장관계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
복통
|
5(3)
|
1(1)
|
0
|
8(11)
|
0
|
0
|
|
상복부 복통
|
3(2)
|
0
|
0
|
8(11)
|
0
|
0
|
|
변비
|
21(14)
|
1(1)
|
0
|
11(15)
|
1(1)
|
0
|
|
설사
|
35(24)
|
2(1)
|
1(1)
|
27(36)
|
3(4)
|
1(1)
|
|
구역
|
27(18)
|
0
|
0
|
14(19)
|
0
|
0
|
|
구토
|
17(12)
|
3(2)
|
0
|
12(16)
|
0
|
1(1)
|
|
전신 장애 및 투여부위 상태
|
|
|
|
|
|
|
|
무력증
|
23(16)
|
3(2)
|
0
|
14(19)
|
4(5)
|
0
|
|
피로
|
17(12)
|
3(2)
|
0
|
15(20)
|
3(4)
|
0
|
|
발열
|
28(19)
|
0
|
0
|
12(16)
|
0
|
0
|
|
감염
|
|
|
|
|
|
|
|
대상포진
|
16(11)
|
2(1)
|
0
|
7(9)
|
1(1)
|
0
|
|
대사 및 영양 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
식욕감소
|
14(10)
|
0
|
0
|
7(9)
|
0
|
0
|
|
근골격계 및 결합조직 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
사지 통증
|
8(5)
|
1(1)
|
0
|
8(11)
|
2(3)
|
0
|
|
신경계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
두통
|
5(3)
|
0
|
0
|
8(11)
|
0
|
0
|
|
신경통
|
35(24)
|
5(3)
|
0
|
17(23)
|
7(9)
|
0
|
|
말초감각신경병증
|
51(35)
|
7(5)
|
0
|
36(49)
|
10(14)
|
1(1)
|
|
정신 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
불면증
|
18(12)
|
0
|
0
|
8(11)
|
0
|
0
|
|
호흡기계, 흉곽 및 종격 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
호흡곤란
|
11(7)
|
2(1)
|
0
|
9(12)
|
2(3)
|
0
|
피하투여군과 정맥투여군 간 일반적인 안전성 자료는 유사함에도 불구하고, 아래 표에서는 전체 이상약물반응 발생률에 대하여 두 군 간 10% 이상 차이가 나는 이상반응을 강조하였다.
표5. 재발된 다발 골수종환자를 대상으로 이 약의 피하 투여 및 정맥 투여를 비교하는 3상 임상에서 양 투여군 간 전체 발생률 대비 10% 이상의 차이를 보이는 이상 약물 반응 (독성 등급 및 투여 중단 발생 빈도)
|
|
피하투여
(N=147)
|
정맥투여
(N=74)
|
|
신체기관계
|
Category, n(%)
|
Category, n(%)
|
|
|
TEAE
|
G≥3
|
Disc
|
TEAE
|
G≥3
|
Disc
|
|
All subjects with TEAE
|
140(95)
|
84(57)
|
33(22)
|
73(99)
|
52(70)
|
20(27)
|
|
위장관계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
설사(감염성 제외)
|
35(24)
|
3(2)
|
1(1)
|
27(36)
|
4(5)
|
1(1)
|
|
위장관계 통증 및 복통(구강 및 인후 제외)
|
9(6)
|
1(1)
|
0
|
14(19)
|
0
|
0
|
|
전신 장애 및 투여부위 상태
|
|
|
|
|
|
|
|
무력 상태
|
40(27)
|
6(4)
|
2(1)
|
29(39)
|
7(9)
|
1(1)
|
|
감염 및 기생충 침입
|
|
|
|
|
|
|
|
상기도 감염
|
20(14)
|
0
|
0
|
19(26)
|
2(3)
|
0
|
|
신경계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
말초신경병증*
|
56(38)
|
9(6)
|
9(6)
|
39(53)
|
12(16)
|
10(14)
|
* Represents the high-level term
TEAE = Treatment emergent Adverse Event; G≥3 = 3등급이거나 그 이상인 독성 등급;
Disc = 임상시험용약 투여 중단
이 약을 피하로 투여 받은 환자들에서 grade 3 또는 그 이상의 독성을 나타내는 이상약물반응은 전체 발생빈도를 고려했을 때 정맥투여군보다 13% 적게 발생하였으며(각각 57%, 70%), 투여중단 빈도는 5% 적게 발생하였다(각각 22%, 27%). 설사(피하투여군 24%, 정맥투여군 36%), 위장관계 통증 및 복통(피하투여군 6%, 정맥투여군 19%), 무력 상태(피하투여군 27%, 정맥투여군 39%), 상기도감염(피하투여군 14%, 정맥투여군 26%), 말초신경병증 NEC(피하투여군 38%, 정맥투여군 53%)은 피하투여군이 정맥투여군보다 전체 발생빈도가 12-15% 낮게 나타났다. 또한 독성등급 grade 3 이상의 말초신경병증 발생빈도는 10%(피하투여군 6%, 정맥투여군 16%), 말초신경병증으로 인한 투여중단 비율은 피하투여군(5%)이 정맥투여군(12%) 에 비하여 8% 낮았다.
6%의 환자들이 피하투여에 대하여 국소이상반응(주로 발적)을 나타낸 것으로 보고되었다. 2명의 피험자(1%)가 중증의 반응을 나타낸 것으로 보고되었으며 이 중증의 국소 반응은 가려움증 1건, 발적 1건이었다. 이 반응들은 거의 용량 조절 수준까지 이르지 않았으며 6일(중간값)에 모두 해소되었다.
5) 외투세포림프종 환자에 대한 임상 결과 요약
외투세포림프종 환자를 대상으로 진행한 제 2상 임상연구[M34103-053(PINNACLE)]에서 이 약(1.3mg/m2)을 투여 받은 환자 155명에 대한 안전성 데이터가 평가되었다. 외투세포림프종 환자에 대한 이 약의 안전성 프로파일은 다발골수종 환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사했다. 두 환자군 간의 현저한 차이점으로 혈소판감소증, 빈혈, 오심, 구토 및 발열이 외투세포림프종 환자군에서 보다 다발골수종 환자군에서 더 빈번하게 보고되었다. 반면, 말초신경병증, 발진 및 가려움증은 다발골수종 환자군에서 보다 외투세포림프종 환자군에서 더 빈번했다.
6) 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자에 대한 임상연구 결과 요약
표6은 이 약(1.3mg/m2), 리툭시맙(375mg/m2), 사이클로포스파마이드(750mg/m2), 독소루비신(50mg/m2), 프레드니솔론(100mg/m2)(VcR-CAP)을 투여받은 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자 240명을 대상으로 한 전향적 무작위 임상연구에서의 안전성자료이다.
두 군에서 Grade 3이상 출혈의 발현율은 비슷했다.(VcR-CAP군 3명, R-CHOP군 1명) VcR-CAP군에서 Grade 3 이상의 출혈은 모두 후유증없이 회복되었다.
감염은 VcR-CAP군의 31%에서, R-CHOP군의 23%에서 보고되었다. 폐렴이 대부분인 “기관지 및 폐의 염증”이 보고되었다.(VcR-CAP군 8%, R-CHOP군 5%)
대상포진의 재활성화의 발현율은 VcR-CAP군에서 4.6%, R-CHOP군에서 0.8% 이었다. 수정된 임상시험계획서에서는 예방적 항바이러스제 투여가 요구되었다.
표 6. 외투세포 림프종의 VcR-CAP와 R-CHOP(N=482)(임상연구 LYM-3002)에서 흔하게(≥5%) 보고된 Grade 3, Grade 4이상의 약물이상반응
|
|
VcR-CAP
n=240
|
R-CHOP
n=242
|
|
신체기관계
|
총 n 수
(%)
|
독성등급, n (%)
|
총 n 수
(%)
|
독성등급, n (%)
|
|
3
|
≥4
|
3
|
≥4
|
|
혈액 및 림프계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
호중구감소증
|
209(87)
|
32(13)
|
168(70)
|
172(71)
|
31(13)
|
125(52)
|
|
백혈구감소증
|
116(48)
|
34(14)
|
69(29)
|
87(36)
|
39(16)
|
27(11)
|
|
빈혈
|
106(44)
|
27(11)
|
4(2)
|
71(29)
|
23(10)
|
4(2)
|
|
혈소판감소증
|
172(72)
|
59(25)
|
76(32)
|
42(17)
|
9(4)
|
3(1)
|
|
발열성 호중구감소증
|
41(17)
|
24(10)
|
12(5)
|
33(14)
|
17(7)
|
15(6)
|
|
림프구감소증
|
68(28)
|
25(10)
|
36(15)
|
28(12)
|
16(6)
|
2(1)
|
|
신경계장애
|
|
|
|
|
|
|
|
말초감각신경병증
|
53(22)
|
11(5)
|
1(<1)
|
45(19)
|
6(3)
|
0
|
|
말초신경병증
|
18(8)
|
4(2)
|
0
|
18(7)
|
2(1)
|
0
|
|
감각저하
|
14(6)
|
3(1)
|
0
|
13(5)
|
0
|
0
|
|
감각이상
|
14(6)
|
2(1)
|
0
|
11(5)
|
0
|
0
|
|
신경통
|
25(10)
|
9(4)
|
0
|
1(<1)
|
0
|
0
|
|
일반장애/투여부위
|
|
|
|
|
|
|
|
피로
|
43(18)
|
11(5)
|
1(<1)
|
38(16)
|
5(2)
|
0
|
|
발열
|
48(20)
|
7(3)
|
0
|
23(10)
|
5(2)
|
0
|
|
무력증
|
29(12)
|
4(2)
|
1(<1)
|
18(7)
|
1(<1)
|
0
|
|
말초부종
|
16(7)
|
1(<1)
|
0
|
13(5)
|
0
|
0
|
|
소화기계 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
오심
|
54(23)
|
1(<1)
|
0
|
28(12)
|
0
|
0
|
|
변비
|
42(18)
|
1(<1)
|
0
|
22(9)
|
2(1)
|
0
|
|
구내염
|
20(8)
|
2(1)
|
0
|
19(8)
|
0
|
1(<1)
|
|
설사
|
59(25)
|
11(5)
|
0
|
11(5)
|
3(1)
|
1(<1)
|
|
구토
|
24(10)
|
1(<1)
|
0
|
8(3)
|
0
|
0
|
|
복부팽창
|
13(5)
|
0
|
0
|
4(2)
|
0
|
0
|
|
감염 및 기생충침입
|
|
|
|
|
|
|
|
폐렴
|
20(8)
|
8(3)
|
5(2)
|
11(5)
|
5(2)
|
3(1)
|
|
피부 및 피하조직장애
|
|
|
|
|
|
|
|
탈모
|
31(13)
|
1(<1)
|
1(<1)
|
33(14)
|
4(2)
|
0
|
|
대사 및 영양 장애
|
|
|
|
|
|
|
|
고혈당증
|
10(4)
|
1(<1)
|
0
|
17(7)
|
10(4)
|
0
|
|
식욕감소
|
36(15)
|
2(1)
|
0
|
15(6)
|
1(<1)
|
0
|
|
저칼륨혈증
|
11(5)
|
3(1)
|
1(<1)
|
6(2)
|
1(<1)
|
0
|
|
혈관계장애
|
|
|
|
|
|
|
|
고혈압
|
15(6)
|
1(<1)
|
0
|
3(1)
|
0
|
0
|
|
정신계장애
|
|
|
|
|
|
|
|
불면증
|
16(7)
|
1(<1)
|
0
|
8(3)
|
0
|
0
|
|
R-CHOP : 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론
VcR-CAP : 벨케이드, 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니솔론
|
7) 시판 후 경험
(1) 임상시험에서 보고되지 않은 임상적으로 유의한 이상약물반응을 아래 표 7에 나타내었다. 아래에서 나타낸 발생 빈도는 전세계적인 이 약의 시판 후 경험에서의 보고율을 반영하는 것으로 정확한 발생률을 예측하지는 못한다. 다음과 같은 정의에 따라, 빈도별 이상약물반응을 나타내었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000, 개별보고 포함)
표 7. 시판 후 조사에서 보고된 이상약물반응
|
혈액 및 림프계 장애
|
|
|
파종성 혈관내 응고
|
드물게
|
|
심장 장애
|
|
|
방실 완전차단, 심장눌림증
|
드물게
|
|
귀 및 미로의 장애
|
|
|
양측 난청
|
드물게
|
|
눈의 장애
|
|
|
안구 포진, 시신경병증, 시각상실
|
드물게
|
|
위장관 장애
|
|
|
허혈성 장염, 급성췌장염
|
드물게
|
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장폐색
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흔하지 않게
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감염 및 침습
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포진성 뇌수막염, 패혈성 쇼크
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드물게
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진행성 다소성 백질 뇌병증
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매우 드물게
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면역계 장애
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혈관부종
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드물게
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아나필락시스 반응
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매우 드물게
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신경계 장애
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뇌병증, 자율신경기능 이상, 후두부 가역적 뇌병증 증후군(PRES)
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드물게
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호흡기, 흉곽 및 종격 장애
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급성 미만성 침윤성 폐질환, 폐동맥고혈압
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드물게
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피부 및 피하조직 장애
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스티븐스-존슨증후군 및 독성표피괴사용해
급성 발열성 호중구성 피부병 (Sweet's syndrome)
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매우 드물게
드물게
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(2) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 8년 동안 1,161명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.2%(827/1,161명, 3,933건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.7%(240/1,161명, 458건)로 폐렴 6.4%(74/1,161명, 79건), 설사 1.9%(22/1,161명, 28건), 대상포진 1.6%(19/1,161명, 19건), 발열 1.4%(16/1,161명, 19건), 패혈성쇼크 1.1%(13/1,161명, 13건), 질병진행 1.0%(12/1,161명, 12건), 무력증, 사망, 패혈증 각 0.9%(11/1,161명, 11건), 급성신부전 0.9%(10/1,161명, 10건), 혈소판감소증 0.6%(7/1,161명, 7건), 식욕감소, 장폐색 각 0.5%(6/1,161명, 6건), 구토, 말초감각신경병증, 말초신경병증, 오심 각 0.4%(5/1,161명, 5건), 요로감염 0.3%(4/1,161, 5건), 기관지폐렴, 등통증, 정신상태변화, 호흡곤란 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 범혈구감소증, 어지러움 각 0.3%(3/1,161명, 5건), 고칼륨혈증 0.3%(3/1,161명, 4건), 경련, 급성호흡곤란증후군, 발진, 복통, 섬망, 심근경색, 양성전립선비대증, 척추압박골절, 폐렴, 피로, 흡인성폐렴 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 근골격통, 기관지염, 뇌출혈, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 다발골수종악화, 대퇴골골절, 만성폐쇄성폐질환, 발열성호중구감소증, 백내장, 변비, 병적골절, 세균성대장염, 신부전, 심방세동, 심장정지, 인플루엔자, 저혈압, 질소혈증, 카테터관련감염, 호중구감소증, 흉막삼출 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 위장염, 천식 각 0.1%(1/1,161명, 2건), 간질성폐렴, 간효소증가, 갈비뼈골절, 감염성척추염, 감염성대장염, 감염성장염, 감염성흉막삼출, 갑상샘암종, 고빌리루빈혈증, 고칼슘혈증, 고혈압, 골반골절, 골절, 과민혈관염, 귀밑샘염, 궤양성각막염, 근육통, 급성신우신염, 급성심근경색, 급성호흡부전, 기면, 기흉, 뇌경색, 뇌병증, 다리골절, 다형홍반, 대사산증, 대상포진후신경통, 대장출혈, 대장염, 대장천공, 두통, 만성신부전, 말초부종, 미란성위염, 바이러스폐렴, 발목골절, 방광병변절제, 복부팽만, 부신기능부전, 부종, 비골신경마비, 빈혈, 사지통증, 산증, 상기도감염, 서맥, 세균감염, 세균성폐렴, 세기관지염, 소장대장감염, 소장폐색, 수신증, 수포, 시각장애, 식도궤양, 신기능장애, 실신, 심부전, 심실성빈맥, 안구감염, 압박골절, 옆구리통증, 요세관간질신장염, 요저류, 운동성호흡곤란, 울혈성심부전, 위궤양, 인두염, 저나트륨혈증, 저혈당증, 적용부위감염, 전이, 정맥혈전증, 제한심장근육병증, 진균감염, 진균성폐렴, 질출혈, 척수압박, 척추골관절염, 출혈, 폐부종, 포도구균혈증, 피부감염, 하반신마비, 혈소판감소, 혈장세포백혈병, 형질세포종, 호흡부전, 호흡장애, 홍반, 흑색변 각 0.1%(1/1,161명, 1건)이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 11.8%(137/1,161명, 218건)로 폐렴 3.7%(43/1,161명, 45건), 설사 1.5%(17/1,161명, 23건), 대상포진 1.2%(14/1,161명, 14건), 발열 0.9%(10/1,161명, 12건), 무력증 0.8%(9/1,161명, 9건), 식욕감소, 패혈증, 혈소판감소증 각 0.5%(6/1,161명, 6건), 말초감각신경병증, 말초신경병증 0.4%(5/1,161명, 5건), 구토, 사망, 오심 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 범혈구감소증 0.3%(3/1,161명, 5건), 기관지폐렴, 복통, 피로 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 요로감염 0.2%(2/1,161명, 3건), 급성신부전, 발열성호중구감소증, 발진, 세균성대장염, 심장정지, 어지러움, 장폐색, 저혈압, 질소혈증, 변비 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 감염성대장염, 감염성장염, 고칼슘혈증, 과민혈관염, 근육통, 급성호흡곤란증후군, 기관지염, 기흉, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 대사산증, 대장염, 두통, 바이러스폐렴, 부종, 빈혈, 산증, 서맥, 섬망, 세균성폐렴, 세기관지염, 소장대장감염, 소장폐색, 시각장애, 식도궤양, 신기능장애, 심근경색, 심실성빈맥, 안구감염, 운동성호흡곤란, 정신상태변화, 진균성폐렴, 질출혈, 출혈, 패혈성쇼크, 혈소판감소, 호중구감소증, 홍반, 흡인성폐렴 각 0.1%(1/1,161명, 1건)이 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.4%(295/1,161명, 710건)로 등통증 4.2%(49/1,161명, 62건), 말초부종 2.5%(29/1,161명, 32건), 젖은기침 1.7%(20/1,161명, 24건), 통증 1.5%(17/1,161명, 21건), 연하저하 1.1%(13/1,161명, 14건), 질병진행 1.0%(12/1,161명, 12건), 고칼륨혈증 0.9%(11/1,161명, 14건), 복부불편감 0.9%(11/1,161명, 13건), 사망, 패혈성쇼크 각 0.9%(11/1,161명, 11건), 근골격통 0.9%(10/1,161명, 11건), 섬망, 얼굴부종 각 0.9%(10/1,161명, 10건), 가슴불편함, 구인두통증 각 0.8%(9/1,161명, 9건), 저칼륨혈증 0.7%(8/1,161명, 10건), 저칼슘혈증 0.6%(7/1,161명, 13건), 혈중크레아티닌증가 0.6%(7/1,161명, 9건), 부종 0.6%(7/1,161명, 8건), 고칼슘혈증 0.5%(6/1,161명, 10건), 뼈통증 0.5%(6/1,161명, 8건), 근무력 0.5%(6/1,161명, 7건), 고혈압, 기관지폐렴, 명치불편, 비염 각 0.5%(6/1,161명, 6건), 질소혈증 0.4%(5/1,161명, 6건), 가래증가, 대변내혈액, 옆구리통증, 우울증, 정신상태변화 각 0.4%(5/1,161명, 5건), 위장관장애 0.3%(4/1,161명, 6건), 전신부종, 체액불균형 각 0.3%(4/1,161명, 5건), 난청, 딸꾹질, 빈뇨증, 요저류, 척추압박골절 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 백혈구증가증 0.3%(3/1,161명, 8건), 저알부민혈증 0.3%(3/1,161명, 5건), 심근경색, 진전 각 0.3%(3/1,161명, 4건), 고콜레스테롤혈증, 근육골격가슴통증, 구강건조, 땀과다증, 백내장, 비울혈, 세균감염, 세균성대장염, 양성전립선비대증, 욕창궤양, 착란상태, 흡인성폐렴 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 체중증가 0.2%(2/1,161명, 4건), 천식 0.2%(2/1,161명, 3건), 건성안, 고나트륨혈증, 골관절염, 골반통, 귀밑샘염, 눈분비물, 눈종창, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 다형홍반, 대장염, 대퇴골골절, 만성폐쇄성폐질환, 멍, 발작유사현상, 방광염, 병적골절, 복수, 부신기능부전, 빌리루빈산증, 산증, 세기관지염, 수포, 시각장애, 심장정지, 안구충혈, 요실금, 위궤양, 인플루엔자, 저인산혈증, 점막염증, 지남력장애, 치매, 치주염, 치통, 피부건조, 헤모글로빈감소, 혈종, 홍반, 홍조, 후두덮개염 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 꼬리뼈통증, 반점구진발진, 영양실조, 잇몸출혈, 피부찰과상 각 0.1%(1/1,161명, 2건), B형간염유전자증가, 가래이상, 간울혈, 간지방증, 갈비뼈골절, 갈증, 감염, 감염성척추염, 감염성대장염, 감염성장염, 감염성흉막삼출, 갑상샘암종, 건조습진, 결막염, 고요산혈증, 골반골절, 골절, 과다점성증후군, 과민혈관염, 구강출혈, 구강통증, 궤양성각막염, 귀울림, 근골격계강직, 근육경련, 근육장애, 급성신우신염, 급성심근경색, 급성중이염, 급성호흡부전, 기흉, 내향성손발톱, 뇌경색, 눈꺼풀부종, 눈부종, 다리골절, 대사산증, 대장천공, 동빈맥, 땀띠, 만성중이염, 맥립종, 목통증, 몸통백선증, 미란성위염, 바이러스폐렴, 발기부전, 발목골절, 발치, 방광병변절제, 비골신경마비, 상태악화, 세균성관절염, 세균성폐렴, 소장대장감염, 손골절, 수신증, 수포성피부염, 수축기혈압감소, 습진, 식도궤양, 식도칸디다증, 식은땀, 신경계장애, 신경독성, 심근허혈, 심실성빈맥, 심장질환, 심장효소증가, 악골괴사, 안구감염, 안면마비, 안와부종, 안와연조직염, 압박골절, 압통, 야간뇨, 역류후두염, 열감, 외이염, 요도염, 요세관간질신장염, 운동실조, 유방통증, 음경부종, 인대염좌, 입술마름, 입인두불편감, 잇몸부기, 잇몸염, 자색반, 저마그네슘혈증, 적용부위감염, 전신홍반, 전이, 정맥혈전증, 정신병장애, 정신장애, 제한심장근육병증, 중이삼출, 직장통증, 진균감염, 진균부비동염, 진균성폐렴, 질감염, 질출혈, 창자조임, 척수병증, 척수압박, 척추골관절염, 체중감소, 출혈, 치아농양, 치질, 침샘염, 탈모, 편두통, 폐결핵, 폐울혈, 피부감염, 피부손상, 피부탈락, 피부통증, 핍뇨, 하반신마비, 헤모글로빈이상, 혀통증, 현훈, 혈관염, 혈중크레아티닌이상, 혈장세포백혈병, 형질세포종, 호흡부전, 호흡장애, 황달, 흉골골절, 흑색변 각 0.1%(1/1,161명, 1건)의 순으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 11.0%(128/1,161명, 196건)로 복부불편감, 연하저하 각 0.8%(9/1,161명, 9건), 말초부종, 통증 각 0.7%(8/1,161명, 10건), 위장관장애 0.3%(4/1,161명, 6건), 등통증, 부종, 젖은기침 각 0.3%(4/1,161명, 5건), 기관지폐렴, 사망, 얼굴부종, 질소혈증 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 혈중크레아티닌증가 0.3%(3/1,161명, 4건), 가슴불편함, 고칼륨혈증, 세균성대장염, 저칼륨혈증 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 고칼슘혈증 0.2%(2/1,161명, 5건), 전신부종 0.2%(2/1,161명, 3건), 근무력, 대변내혈액, 산증, 심장정지, 정신상태변화, 진전, 치주염, 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 반점구진발진, 백혈구증가증, 영양실조, 잇몸출혈 각 0.1%(1/1,161명, 2건), B형간염유전자증가, 간울혈, 감염성대장염, 감염성장염, 건조습진, 골반통, 과민혈관염, 구강건조, 구인두통증, 근골격통, 근육경련, 급성중이염, 기흉, 난청, 눈종창, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 다형홍반, 대사산증, 대장염, 딸꾹질, 땀과다증, 명치불편, 몸통백선증, 바이러스폐렴, 비울혈, 뼈통증, 상태악화, 섬망, 세균성폐렴, 세기관지염, 소장대장감염, 수포성피부염, 습진, 시각장애, 식도궤양, 식도칸디다증, 신경독성, 심근경색, 심실성빈맥, 심장효소증가, 안구감염, 안구충혈, 안와연조직염, 열감, 옆구리통증, 요저류, 운동실조, 입인두불편감, 잇몸염, 저칼슘혈증, 전신홍반, 점막염증, 정신장애, 중이삼출, 진균부비동염, 진균성폐렴, 질출혈, 착란상태, 척수병증, 체중증가, 출혈, 치통, 침샘염, 패혈성쇼크, 편두통, 피부건조, 피부탈락, 헤모글로빈감소, 헤모글로빈이상, 혀통증, 혈관염, 혈중크레아티닌이상, 홍반, 후두덮개염, 흡인성폐렴 각 0.1%(1/1,161명, 1건)이 보고되었다.
(3) 재심사 이상사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
감염: 결핵균감염
내분비계: 부신기능부전, 침샘염
대사 및 영양계: 저칼슘혈증, 전해질이상
정신계: 이상사고
신경계: 마비
호흡기계: 가래질환
근골격계: 횡문근융해
비뇨생식기계: 요실금, 전립선과형성
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| 상호작용 |
1) In vitro 및 동물 ex vivo 연구에서 보르테조밉은 cytochrome P450(CYP) 동종효소 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4의 약한 저해제인 것으로 나타났다. CYP2D6는 보르테조밉의 대사에 기여하는 정도가 제한적이므로(7%), CYP2D6 기질 대사능이 낮은 환자(CYP2D6 poor metabolizer phenotype)도 보르테조밉의 전반적인 대사에 영향을 받지 않을 것으로 예상된다.
2) CYP3A4의 강력한 저해제인 케토코나졸이 이 약의 약동학에 미치는 영향을 평가하는 약물-약물 상호작용 연구에서, 12명의 환자로부터 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 평균 AUC가 35% 증가하였다. 그러므로, 강력한 CYP3A4 저해제(예 : 케토코나졸, 리토나비르)와 병용하여 보르테조밉을 투여할 때는 환자를 면밀히 관찰하여야 한다.
3) CYP2C19의 강력한 저해제인 오메프라졸이 이 약의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 약물-약물 상호작용 연구에서, 17명의 환자로부터 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 약물동태에 유의한 영향을 미치지 않았다.
4) CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신이 이 약의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 약물-약물 상호작용 연구에서, 6명의 환자로부터 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 평균 AUC가 45% 감소하였다. 따라서, 이 약과 CYP3A4의 강력한 유도제의 병용 투여는 효능이 감소될 수 있기 때문에 권장되지 않는다. CYP3A4 유도제의 예로는 리팜피신, 카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, St. John's Wort가 있다. 동일한 약물-약물 상호작용 연구에서, CYP3A4의 약한 유도제인 덱사메타손의 영향이 평가되었다. 7명의 환자에서 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다.
5) 이 약에 대한 멜파란-프레드니솔론의 영향을 평가하기 위한 약물-약물 상호작용 연구에서, 21명의 환자 데이터에 기초할 때 보르테조밉의 평균 AUC가 17% 증가하였다. 그러나, 이는 임상적으로 유의하다고 생각되지 않는다.
6) 사람 간 마이크로좀을 이용한 in vitro 시험에서 보르테조밉은 CYP3A4, 2C19, 1A2 에 의해 대사되었다. 이 약과 CYP3A4 저해제 또는 유도제를 병용 투여하는 환자는 독성이나 효력 감소에 대해 주의 깊게 관찰해야 한다.
7) 임상시험 중, 경구 혈당강하제를 복용 중인 당뇨병 환자에서 저혈당 및 고혈당이 보고되었다. 경구 당뇨병 약물과 이 약을 투여 중인 환자는 혈당을 주의 깊게 관찰해서 당뇨병 약물의 용량을 조절할 필요가 있을 수 있다.
8) 다음 약물을 병용하는 경우 주의하여 한다.
① 말초 신경병증을 일으킬 수 있는 약물(예 : 아미오다론, 항바이러스제, 이소니아지드, 니트로푸란토인, 스타틴류)
② 혈압을 저하시키는 약물
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