| 이상반응 |
임상시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응의 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
1) 임상시험
주요 처방 정보에 확인된 가장 흔한 이상반응은 두 안전성 분석군을 기반으로 하였다. 첫 번째는 1일 1회 경구 45 mg의 시작 용량에서 이 약을 단일 제제로 투여 받은 543명의 CML 또는 저항성이거나 불내성인 Ph+ ALL 환자의 통합 안전성 분석군 (OPTIC 및 PACE 연구)에서 비롯되었다.
이 통합 안전성 분석군에서 가장 흔한 (>20%) 이상반응은 발진 및 관련 병태, 관절통, 복통, 두통, 변비, 건성 피부, 고혈압, 피로, 체액저류 및 부종, 발열, 오심, 췌장염/리파아제 상승, 출혈, 빈혈, 간 기능부전 및 동맥 폐색성 사례였다. 가장 흔한 3 또는 4등급 임상검사치 비정상 (>20%)은 혈소판 수 감소, 중성구 수 감소 및 백혈구 감소였다.
두 번째 안전성 분석군은 1일 1회 경구 30 mg의 시작 용량에서 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 163명 새로 진단된 Ph+ ALL 환자 (PhALLCON 연구)에서 비롯되었다. 가장 흔한 이상반응 (>20%)은 간 기능 장애, 관절통, 발진 및 관련 병태, 두통, 발열, 복통, 변비, 피로, 오심, 구강 점막염, 고혈압, 췌장염/리파아제 상승, 말초 신경 병증, 출혈, 발열성 중성구 감소증, 체액 저류 및 부종, 구토, 지각 이상 및 심부정맥이 포함되었다. 가장 흔한 3 또는 4등급 임상검사치 비정상 (>20%)에는 백혈구 수 감소, 중성구 수 감소, 혈소판 수 감소, 림프구 수 감소, 헤모글로빈 감소, 리파아제 증가 및 ALT 증가가 포함되었다.
새로 진단된 Ph+ ALL
새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 수행한 무작위 배정, 활성 대조, 다기관 시험인 PhALLCON 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 저강도 화학요법과 병용으로 이 약 (n=163) 또는 이매티닙(Imatinib) 600 mg (n=81)을 투여 받은 다음 이 약 또는 이매티닙을 단일 제제로 계속 투여 받았다 (이매티닙과 화학요법 병용은 성인 환자에서 승인된 요법이 아니다). 이 약을 투여한 군의 환자는 이 약의 시작 용량인 1일 1회 경구 30 mg을 화학요법과 병용으로 투여 받고, 유도 종료 시 MRD-음성 CR에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg까지 감량했다. 노출 기간의 중앙값은 이 약을 투여한 군에서 9.0개월 (범위: <1개월 - 4.2년) 및 이매티닙군에서 5.2개월 (범위: <1개월 - 4.4년)이었다.
조절되지 않은 고혈압, 고중성지방 혈증 또는 당뇨병이 있는 환자 및 임상적으로 유의하거나, 조절되지 않거나, 활성인 심혈관 질환 (이 약의 최초 투여 전 6개월 이내에 심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 정맥 혈전색전증, 임상적으로 유의한 심방/심실 부정 빈맥의 병력, 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함)이 있는 환자는 제외되었다.
중대한 이상반응은 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 환자의 63%에서 발생했다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 발열성 중성구 감소증 (18%), 발열 (6%), 혈소판 감소증 (4.3%), 패혈증 (3.7%), 패혈성 쇼크 (3.7%), 빈혈 (2.5%), 출혈 (2.5%), 중성구 감소증 (2.5%), 췌장염 (2.5%), 말초 신경 병증 (2.5%), 폐렴 (2.5%) 및 급성 신 손상 (2.5%)이 포함되었다. 치명적인 이상반응은 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 환자의 6%에서 발생하였으며, 패혈증 (3.7%), 급사, 폐염증 (pneumonitis) 및 호흡 부전 (각 0.6%)이 포함되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 13%의 환자에서 발생하였다. >2%의 환자에서 이 약의 영구 중단을 초래한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례와 패혈증이 포함되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절 (투여 일시 중지 또는 용량 감량)은 71%의 환자에서 발생하였다. >5%의 환자에서 이 약의 투여 일시 중지 또는 용량 감량을 초래한 이상반응에는 ALT 증가, 중성구 감소증, 리파아제 증가, 혈소판 감소증, AST 증가, 발열성 중성구 감소증 및 복통이 포함되었다.
PhALLCON 연구에서 화학요법과 병용으로 이 약 또는 이매티닙을 투여 받은 환자의 이상반응은 표 4에서 요약한다.
표 4: PhALLCON 연구에서 새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 나타난 이상반응 (>10%)
| 이상반응 |
아이클루시그 30 mg → 15 mg + 화학요법 (n=163) |
이매티닙(Imatinib) 600 mg + 화학요법 (n=81) |
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
| 간담도 장애 |
| 간독성 |
66 |
30 |
57 |
14 |
| 근골격 및 연결조직 장애 |
| 관절통(a) |
47 |
4.3 |
35 |
1.2 |
| 근육통 |
13 |
1.2 |
10 |
1.2 |
| 신경계 장애 |
| 두통 |
45 |
1.8 |
43 |
1.2 |
| 말초 신경 병증 |
33 |
1.2 |
24 |
1.2 |
| 지각 이상 |
22 |
0 |
10 |
0 |
| 말초 감각 신경 병증 |
12 |
0 |
12 |
0 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 발진 및 관련 병태 |
47 |
1.2 |
33 |
1.2 |
| 위장관계 장애 |
| 복통(b) |
43 |
4.9 |
28 |
0 |
| 변비 |
41 |
0.6 |
21 |
1.2 |
| 오심 |
37 |
3.1 |
52 |
7 |
| 구강 점막염 |
35 |
4.9 |
30 |
10 |
| 췌장염/리파아제 상승 |
34 |
15 |
37 |
20 |
| 구토 |
24 |
1.2 |
40 |
2.5 |
| 설사 |
20 |
0 |
35 |
2.5 |
| 전신 장애 |
| 발열 |
44 |
4.3 |
26 |
2.5 |
| 피로 또는 무력증 |
40 |
2.5 |
38 |
3.7 |
| 체액 저류 및 부종 |
24 |
0.6 |
48 |
3.7 |
| 각종 혈관 장애 |
| 고혈압 |
34 |
14 |
15 |
7 |
| 출혈 |
31 |
1.8 |
30 |
7 |
| 정맥 혈전색전성 사례 |
12 |
3.1 |
10 |
2.5 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 발열성 중성구 감소증 |
28 |
25 |
22 |
20 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 당부하 장애 |
20 |
4.9 |
20 |
9 |
| 고지혈증 |
16 |
1.2 |
15 |
1.2 |
| 식욕 감소 |
10 |
0 |
19 |
3.7 |
| 각종 심장 장애 |
| 심부정맥 |
22 |
2.5 |
17 |
6 |
| 감염 |
| 패혈증(c) |
17 |
12 |
15 |
11 |
| 폐렴 |
11 |
7 |
11 |
6 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 기침 |
17 |
0 |
6 |
0 |
| 호흡 곤란 |
13 |
1.2 |
4.9 |
2.5 |
CTCAE v5.0 기준
(a) 관절통, 관절염, 등허리 통증, 옆구리 통증, 척추 내 추간판 변성, 관절 종창, 골관절염, 목 통증, 통증, 사지 통증, 피부 통증, 좌골 신경통, 척추 통증, 건염 및 건초염 포함.
(b) 복부 불편감, 복부 팽창, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 만성 위염, 결장염, 장염, 소장결장염, 위궤양, 위염, 위장염, 위장관 통증, 위식도 역류 질환 및 헬리코박터 위염 포함.
(c) 복부 패혈증, 균혈증, 세균성 패혈증, 기기 관련 패혈증, 대장균 혈증, 진균 혈증, 클레브시엘라 균혈증, 클레브시엘라 패혈증, 호중구 감소성 패혈증, 슈도모나스 패혈증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 포도상 구균 균혈증, 포도상 구균 패혈증, 연쇄구균 균혈증 및 요로성 패혈증 포함.
이 약과 화학요법을 투여 받은 환자의 ≤10%에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응: 요로 감염 (10%), 동맥 폐색성 사례 (6%), 심부전 (6%) 및 급성 신 손상 (4.3%).
PhALLCON 연구에서 화학요법과 병용으로 이 약 또는 이매티닙을 투여 받은 환자의 임상검사치 비정상은 표 5에서 요약한다.
표 5: PhALLCON 연구에서 새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 선별적 임상검사치 비정상 (≥20%)
| 임상검사치 비정상 |
아이클루시그 30 mg → 15 mg + 화학요법 (n=163) |
이매티닙(Imatinib) 600 mg + 화학요법 (n=81) |
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 임상검사치 |
| 백혈구 감소 |
79 |
71 |
78 |
70 |
| 림프구 수 감소 |
77 |
61 |
94 |
89 |
| 중성구 수 감소 |
66 |
63 |
57 |
53 |
| 혈소판 수 감소 |
65 |
62 |
64 |
53 |
| 헤모글로빈 감소 |
53 |
38 |
59 |
49 |
| 간기능 검사 |
| ALT 증가 |
69 |
21 |
62 |
7 |
| AST 증가 |
53 |
7 |
48 |
6 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
44 |
1.2 |
24 |
0 |
| 총 빌리루빈 증가 |
25 |
0.6 |
24 |
0 |
| 직접 빌리루빈 증가 |
24 |
4.3 |
24 |
1.2 |
| 췌장 효소 |
| 리파아제 증가 |
60 |
24 |
78 |
38 |
| 아밀라아제 증가 |
25 |
6 |
35 |
7 |
| 화학 |
| 칼슘 감소 |
67 |
3.1 |
69 |
4.9 |
| 인산염 감소 |
58 |
16 |
85 |
36 |
| 칼륨 감소 |
44 |
10 |
74 |
25 |
| 알부민 감소 |
42 |
1.8 |
56 |
0 |
| 포도당 증가 |
34 |
2.5 |
38 |
2.5 |
| 크레아티닌 증가 |
34 |
3.7 |
48 |
4.9 |
| 나트륨 감소 |
32 |
3.1 |
35 |
3.7 |
| 칼륨 증가 |
31 |
3.7 |
12 |
0 |
| 마그네슘 감소 |
15 |
0.6 |
31 |
2.5 |
ALT = 알라닌 아미노 전이 효소, AST = 아스파르트산 아미노 전이 효소
CTCAE v5.0 기준
선행 치료 받은 CP-CML
OPTIC 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 이 약의 세 가지 시작 용량인 45mg 경구 1일 1회 (n=94), 30mg 경구 1일 1회 (n=94) 또는 15mg 경구 1일 1회 (n=94) 중 한 가지를 투여 받았다. 조절되지 않는 고혈압 또는 당뇨병 환자와 임상적으로 유의하거나, 또는 조절되지 않거나, 또는 활성인 심혈관 질환 (심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 울혈성 심부전, 정맥 혈전색전증 또는 임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 포함) 환자는 제외되었다. 권장 시작 용량 (45mg)에 대한 안전성 정보만 아래에서 설명하였다. 이 약 45mg을 시작 용량으로 1일 1회 경구투여 받은 환자는 ≤1% BCR::ABL1IS 달성 시 15mg 1일 1회로 의무적인 용량 감량이 있었다. 이들 환자 중 76%는 1년 이상 노출되었고 38%는 2년 넘게 노출되었다. 반응을 토대로 용량을 15mg으로 감량하기까지의 기간 중앙값은 6.4개월 (범위: 3.1개월 – 1.8년)이었다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 34%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례 (9%, 그 중 2.1%는 급사), 심부정맥 (6%), 혈소판 감소증 (5%), 발열 (4.3%), 빈혈 (3.2%), 복통 (3.2%), 심방세동 (2.1%), 췌장염/리파아제 상승 (2.1%), 중성구 감소증 (2.1%) 및 고혈압 (2.1%)이 포함되었다. 2명의 환자 (2.1%)에서 치명적인 이상반응이 발생하였고, 둘 모두 급사였다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 19%에서 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단이 발생하였다. >2%의 환자에서 영구 중단을 초래한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례, 혈소판 감소증, 고혈압 및 급사가 포함되었다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 71%에서 이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절 (투여 일시 중지 또는 용량 감량)이 발생하였다. >5%의 환자에서 투여 일시 중지 또는 용량 감량이 필요한 이상반응에는 혈소판 감소증, 췌장염/리파아제 상승, 중성구 감소증, 간 기능부전, 발진 및 관련 병태, 그리고 빈혈이 포함되었다.
가장 흔한 (>20%) 이상반응은 발진 및 관련 병태, 고혈압, 관절통, 고지혈증, 간 기능부전, 췌장염/리파아제 상승 및 복통이었다. 가장 흔한 (>20%) 3 또는 4등급 임상검사치 비정상은 혈소판 수 감소 및 중성구 수 감소였다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에 대한 이상반응은 표 6과 같다.
표 6: OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 다음 ≤1% BCR::ABL1IS 달성 후 15mg으로 감량한 CP-CML 환자에서 발생한 이상반응 (≥10%)
| 이상반응 |
아이클루시그 45mg → 15mg (N=94) |
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 발진 및 관련 병태 |
51 |
3.2 |
| 건성 피부 |
12 |
0 |
| 각종 혈관 장애 |
| 고혈압 |
32 |
12 |
| 동맥 폐색성 사례 |
14 |
6 |
| 출혈 |
12 |
2.1 |
| 근골격 및 연결조직 장애 |
| 관절통(a) |
30 |
0 |
| 대사 및 영양장애 |
| 고지혈증(b) |
28 |
2.1 |
| 위장관계 장애 |
| 복통(c) |
25 |
3.2 |
| 췌장염/리파아제 상승 |
23 |
15 |
| 변비 |
11 |
0 |
| 간담도 장애 |
| 간독성 |
28 |
6 |
| 신경계 장애 |
| 두통 |
17 |
0 |
| 전신장애 및 투여부위 이상 |
| 발열 |
16 |
1.1 |
| 피로 또는 무력증 |
10 |
1.1 |
| 각종 심장 장애 |
| 심부정맥 |
16 |
4.3 |
| 심부전 |
13 |
1.1 |
CTCAE v5.0 기준
(a) 관절통에는 관절통, 관절염, 등허리 통증, 척추 내 추간판 변성, 골관절염, 통증, 경부 통증, 사지 통증, 피부 통증, 좌골신경통, 척추 통증, 건염, 건초염이 포함된다.
(b) 고지혈증에는 혈중 콜레스테롤 증가, 혈중 중성지방 증가, 이상 지질 혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방 혈증, 저밀도 지질 단백질 증가가 포함된다.
(c) 복통에는 복부 불편감, 복부 팽창, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 만성위염, 결장염, 장염, 소장 결장염, 위궤양, 위염, 위장염, 위장관 통증, 위식도역류질환, 헬리코박터 위염이 포함된다.
45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 ≤10%에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응은 신경 병증 (9%), 체액 저류 및 부종 (5%), 그리고 갑상선 저하증 (3.2%)이었다.
OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에 대한 임상검사치 비정상은 표 7과 같다.
표 7: OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받은 CP-CML 환자에서 베이스라인 대비 악화된 선별적 임상검사치 비정상 (>20%)
| 임상검사치 비정상 |
아이클루시그 45mg → 15mg (N=94) |
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 임상검사치 |
| 혈소판 수 감소 |
65 |
31 |
| 백혈구 감소 |
56 |
13 |
| 중성구 수 감소 |
55 |
22 |
| 림프구 감소 |
42 |
7 |
| 헤모글로빈 감소 |
35 |
14 |
| 간기능 검사 |
| ALT 증가 |
49 |
1.1 |
| AST 증가 |
40 |
0 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
23 |
1.1 |
| 화학적 검사치 |
| 포도당 증가 |
48 |
1.1 |
| 중성지방 증가 |
44 |
3.2 |
| 인산염 감소 |
27 |
3.2 |
| 중탄산염 감소 |
27 |
0 |
| 췌장 효소 |
| 리파아제 증가 |
34 |
12 |
ALT=alanine aminotransferase, AST=aspartate aminotransferase
CTCAE v5.0 기준 (다만 포도당 증가는 CTCAE v4.03 기준).
선행 치료 받은 CML 또는 Ph+ ALL
PACE 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 연구에는 BCR::ABL T315I 돌연변이가 있는 환자를 포함하여, 선행 키나제 억제제에 저항성이거나 불내성을 보이는 CML 또는 Ph+ ALL 환자가 포함되었다. 조절되지 않는 고중성지방 혈증 환자와 임상적으로 유의하거나 활성인 심혈관 질환 (임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 또는 이 약의 최초 투여 전 3개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함) 환자는 제외되었다. 환자들은 1일 1회 45 mg의 시작 용량으로 이 약을 경구 투여 받았다 (N=449). 이상반응의 관리를 위하여 1일 1회 경구 30mg 또는 1일 1회 경구 15mg까지 용량 감량이 허용되었다. 지속적인 동맥 폐색성 사례 및 정맥 혈전색전성 사례 발생을 고려하여, 임상시험에서 약 2년의 추적조사 이후에도 여전히 1일 1회 45mg을 경구 투여받고 있는 환자들에게 용량감량을 하도록 권고하였다. 임상시험 완료 시점에서 (추적조사 60개월), 이 약 투여 지속기간의 중앙값은 CP-CML 환자에서 32개월, AP-CML환자에서 19개월, BP-CML 환자에서 2.9개월, 그리고 Ph+ ALL 환자에서 2.7개월 이었다.
이 약을 투여 받은 환자의 69%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례 (20%), 폐렴 (10%), 심부정맥 (8%), 췌장염/리파아제 상승 (7%), 복통 (6%), 심부전 (6%), 출혈 (6%), 패혈증 (5%), 정맥 혈전색전성 사례 (5%), 체액 저류 및 부종 (4.5%), 발열 (4.5%), 속발성 암 (5%), 빈혈 (3.3%), 고혈압 (3.1%), 혈소판 감소증 (3.1%), 발열성 중성구 감소증 (2.9%) , 연조직염 (2.7%) 및 관절통(2.2%)이 포함되었다. 치명적인 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 9%에서 발생하였으며, 가장 흔히 발생한 치명적인 이상반응은 동맥 폐색성 사례 (2%), 패혈증 (1.6%) 및 출혈 (1.3%)이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 CP-CML 환자의 21%, AP-CML 환자의 12%, BP-CML 환자의 15% 그리고 Ph+ ALL 환자의 9%에서 발생하였다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 혈소판 감소증 (4.5%)과 동맥 폐색성 사례 (4%)였다.
발생한 이상반응으로 인해 71%의 환자가 이 약의 투여를 3일 이상 일시 중지하였고, 발생한 이상반응으로 인해 68%의 환자가 이 약의 용량을 감량하였다. >5%의 환자에서 투여 일시 중지 또는 용량 감량을 필요로 했던 이상반응은 혈소판감소증 (31%), 췌장염/리파아제 상승 (17%), 복통 (14%), 발진 및 관련 병태 (14%), 중성구 감소증 (14%), 간 기능부전 (12%), 동맥 폐색성 사례 (10%), 관절통 (8%), 빈혈 (7%), ALT 상승 (6%) 및 AST 상승 (5%)을 포함한다.
가장 흔한 (>20%) 비-혈액학적 이상반응은 발진 및 관련 병태, 관절통, 복통, 피로, 변비, 두통, 건성 피부, 체액 저류 및 부종, 간 기능부전, 고혈압, 발열, 오심, 출혈, 췌장염/리파아제 상승, 동맥 폐색성 사례, 설사, 구토 및 근육통이었다.
표 8: PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 CML 또는 Ph+ ALL 환자에서 나타난 이상반응 (>10%)
| |
CP-CML (N=270) |
AP-CML (N=85) |
BP-CML (N=62) |
Ph+ ALL (N=32) |
| 이상반응 |
모든 등급 (%) |
3 또는 4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4 등급 (%) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 발진 및 관련 병태 |
75 |
9 |
68 |
12 |
55 |
7 |
50 |
3.1 |
| 건성 피부 |
42 |
3.3 |
32 |
1.2 |
26 |
1.6 |
25 |
0 |
| 탈모 |
8 |
0 |
11 |
0 |
8 |
0 |
6 |
0 |
| 근골격 및 연결조직 장애 |
| 관절통 |
61 |
9 |
58 |
6 |
52 |
4.8 |
41 |
0 |
| 근육통 |
24 |
1.1 |
21 |
0 |
18 |
0 |
6 |
0 |
| 근육 연축 |
14 |
0 |
7 |
0 |
4.8 |
0 |
13 |
0 |
| 골 통증 |
14 |
0.4 |
13 |
1.2 |
11 |
3 |
9 |
3 |
| 근골격 통증 |
11 |
1.5 |
7 |
0 |
8.1 |
0 |
6 |
3 |
| 위장관계 장애 |
| 복통 |
54 |
11 |
49 |
9 |
45 |
13 |
34 |
6 |
| 변비 |
42 |
2.6 |
29 |
2.4 |
27 |
0 |
53 |
3.1 |
| 췌장염/라파아제 상승 |
32 |
19 |
21 |
15 |
19 |
16 |
9 |
6 |
| 오심 |
29 |
0.7 |
32 |
0 |
34 |
1.6 |
22 |
0 |
| 설사 |
20 |
0.7 |
29 |
2.4 |
24 |
3.2 |
13 |
3.1 |
| 구토 |
19 |
1.5 |
27 |
0 |
27 |
1.6 |
25 |
0 |
| 구강 점막염(a) |
16 |
1.1 |
20 |
1.2 |
24 |
0 |
9 |
3.1 |
| 전신장애 |
| 피로 또는 무력증 |
44 |
3.7 |
47 |
8 |
36 |
4.8 |
34 |
3.1 |
| 체액저류 및 부종 |
31 |
3.7 |
37 |
3.5 |
32 |
4.8 |
41 |
6 |
| 발열 |
26 |
1 |
40 |
7 |
36 |
3 |
25 |
0 |
| 오한 |
8 |
0 |
12 |
0 |
13 |
1.6 |
9 |
0 |
| 신경계 장애 |
| 두통 |
43 |
3.3 |
31 |
1.2 |
31 |
3.2 |
25 |
0 |
| 신경 병증 |
26 |
3.3 |
18 |
2.4 |
13 |
0 |
13 |
0 |
| 어지러움 |
17 |
0.4 |
11 |
0 |
4.8 |
0 |
3.1 |
0 |
| 각종 혈관 장애 |
| 고혈압(b) |
42 |
30 |
53 |
28 |
48 |
6 |
31 |
25 |
| 동맥 폐색성 사례 |
31 |
17 |
22 |
12 |
13 |
10 |
13 |
6 |
| 출혈 |
23 |
3 |
38 |
12 |
37 |
8 |
31 |
13 |
| 간담도 장애 |
| 간독성 |
32 |
10 |
39 |
14 |
34 |
19 |
16 |
13 |
| 각종 심장 장애 |
| 심부정맥 |
19 |
7 |
17 |
4.7 |
24 |
8 |
25 |
6 |
| 심부전 |
9 |
5 |
8 |
4.7 |
16 |
10 |
6 |
3.1 |
| 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 |
| 기침(c) |
19 |
0 |
24 |
0 |
21 |
0 |
6 |
0 |
| 호흡 곤란(d) |
19 |
3 |
20 |
3.5 |
23 |
6 |
16 |
0 |
| 감염 |
| 상기도감염(e) |
14 |
1.1 |
13 |
0 |
13 |
1.6 |
3.1 |
0 |
| 요로감염(f) |
12 |
2.2 |
14 |
3.5 |
1.6 |
1.6 |
9 |
0 |
| 비인두염 |
12 |
0 |
18 |
0 |
3.2 |
0 |
3.1 |
0 |
| 폐렴 |
8 |
4.8 |
18 |
11 |
18 |
13 |
22 |
16 |
| 연조직염 |
4.4 |
1.9 |
8 |
3.5 |
13 |
4.8 |
0 |
0 |
| 패혈증(g) |
2.6 |
1.9 |
11 |
6 |
18 |
6 |
28 |
25 |
| 대사 및 영양장애 |
| 식욕감소 |
13 |
0.4 |
14 |
1.2 |
8 |
0 |
31 |
0 |
| 고지혈증 |
13 |
0.7 |
7 |
0 |
3.2 |
0 |
3.1 |
0 |
| 임상검사치 |
| 체중 감소 |
10 |
0.4 |
9 |
0 |
4.8 |
0 |
13 |
0 |
| 정신 장애 |
| 불면 |
11 |
0 |
13 |
0 |
11 |
0 |
13 |
0 |
| 불안 |
4.8 |
0 |
18 |
0 |
8 |
0 |
6 |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 발열성 중성구 감소증 |
1.1 |
1.1 |
4.7 |
4.7 |
13 |
13 |
25 |
25 |
CTCAE v4.03 기준으로 등급을 나누었다.
(a) 구강 점막염에는 아프타성 궤양, 잇몸 통증, 입술 물집, 입술 통증, 입술 종창, 입 궤양 형성, 구인두통증, 구강 점막 물집 형성, 구강점막발진, 구강통증, 인두 궤양화, 구내염, 혀 궤양 형성이 포함된다.
(b) 혈압 측정으로 확인
(c) 기침에는 기침, 습성 기침 및 상기도 기침 증후군이 포함된다.
(d) 호흡 곤란에는 호흡 곤란 및 노작성 호흡 곤란이 포함된다.
(e) 상기도 감염에는 상기도 감염 및 바이러스 상기도 감염이 포함된다.
(f) 요로 감염에는 대장균 요로 감염, 요로 감염 및 세균성 요로 감염이 포함된다.
(g) 패혈증에는 복부 패혈증, 균혈증, 기기 관련 패혈증, 대장균 혈증, 진균 혈증, 클레브시엘라 균혈증, 클레브시엘라 패혈증, 중성구 감소성 패혈증(Neutropenic sepsis), 패혈증, 패혈성 쇼크, 포도상 구균 균혈증, 포도상 구균 패혈증, 연쇄구균 균혈증 및 요로성 패혈증이 포함된다.
≤10%의 환자에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응: 당부하 장애 (9%)*, 정맥 혈전색전성 사례 (6%)*, 속발성 암* (6%) 및 갑상선 저하증 (3%).
* 그룹화된 용어: 속발성 암에는 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 흑색종, 만성 골수단핵구성 백혈병, 대장암, 상피 모양 중피종, 재발성 대세포 폐암, 폐 신생물, 악성 복수, 골수 형성 이상 증후군, 전이성 신경 내분비 암종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 갑상선 신생물, 외음부암이 포함된다; 정맥 혈전색전성 사례에는 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 폐색, 망막 정맥 혈전증, 표재 혈전 정맥염, 정맥 색전증, 정맥 폐색성 간 질환, 간문맥 혈전증이 포함된다; 당부하 장애에는 혈당 증가, 당뇨병, 당부하 장애, 당화 혈색소 증가, 고혈당증, 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병이 포함된다.
PACE 연구에서의 3 또는 4등급 혈액학적 임상검사치 비정상 또는 모든 등급의 비혈액학적 임상검사치 비정상은 표 9와 표 10에서 요약한다.
표 9: PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 환자에서 선별적 3 또는 4등급* 혈액학적 임상검사치 비정상 (N=449)
| 임상검사치 비정상 |
CP-CML (N=270) (%) |
AP-CML (N=85) (%) |
BP-CML (N=62) (%) |
Ph+ ALL (N=32) (%) |
| 혈액학 |
| 혈소판수 감소 |
35 |
49 |
45 |
47 |
| 중성구 수 감소 |
23 |
52 |
48 |
59 |
| 백혈구 감소 |
12 |
37 |
48 |
63 |
| 림프구 감소 |
10 |
25 |
32 |
19 |
| 헤모글로빈 감소 |
8 |
31 |
52 |
34 |
* CTCAE v4.03 기준
표 10: PACE 연구에서 이 약을 투여 받은 환자에서 선별적 비혈액학적 임상검사치 비정상 (≥20%)
| 임상검사치 비정상 |
통합 안전성 분석군 N=449 |
| 모든 등급* (%) |
3 또는 4등급 (%) |
| 화학적 검사치 |
| 포도당 증가 |
54 |
7 |
| 인산염 감소 |
34 |
10 |
| 칼슘 감소 |
30 |
0.9 |
| 나트륨 감소 |
27 |
4.9 |
| 크레아티닌 증가 |
21 |
0.2 |
| 칼륨 증가 |
20 |
2.2 |
| 중탄산염 감소 |
20 |
0.2 |
| 간기능 검사 |
| ALT 증가 |
41 |
6 |
| AST 증가 |
35 |
3.6 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
40 |
2 |
| 알부민 감소 |
28 |
0.2 |
| 빌리루빈 증가 |
13 |
0.9 |
| 췌장 효소 |
| 리파아제 증가 |
40 |
14 |
| 아밀라아제 증가 |
18 |
3.6 |
ALT=alanine aminotransferase, AST=aspartate aminotransferase.
* CTCAE v 4.03 기준
새로 진단된 만성기 CML 환자에서의 임상시험
새로 진단된 CP-CML 환자를 대상으로 진행된 전향적 무작위 임상시험에서 1차 치료제로서 이 약 45mg을 단독으로 1일 1회 투약 시, 이매티닙(Imatinib) 400mg 단독 1일 1회 투약 대비 중대한 이상반응의 위험이 2배 증가되었다. 치료에 노출된 기간의 중앙값은 6개월 미만이었다. 이 시험은 안전을 위하여 중단되었다.
동맥과 정맥 혈전증 및 혈관폐색이 이 약을 투여한 군에서 이매티닙(Imatinib)을 투여한 군 대비 적어도 2배는 빈번하게 나타났다. 이매티닙 투여환자 대비 이 약을 투여한 환자들에서 골수 억제, 췌장염, 간독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 질환의 발병률이 더 높게 나타났다. 이 약은 새로 진단된 CP-CML 환자의 치료에 사용하지 않는다.
2) 국외 시판 후 조사 결과
이 약의 시판 후 사용기간 동안 다음의 이상반응들이 확인되었다. 이 이상반응들은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
신경계 장애: 가역적 후뇌 백질 뇌 병증 증후군(RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)
대사 및 영양장애: 탈수
피부 및 피하조직 장애: 중증 피부 반응 (예: 다형홍반, 스티븐스-존슨증후군), 상처 치유 장애, 지방층염(결절 홍반 포함)
수포 형성, 벗겨짐, 점막 침범 또는 전신증상과 같은 피부 반응이 의심되는 경우 의사에게 즉시 보고하도록 환자들에게 경고해야 한다.
혈액 및 림프계 장애: 혈전성 미세 혈관 병증
각종 혈관 장애: 동맥류 및 동맥 박리, 동맥파열
각종 위장관 장애: 위장관 천공, 루
각종 내분비 장애: 갑상선 항진증
3) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 6년 동안 146명의 환자를 대상으로 시판 후 조사를 실시한 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.23% (104/146 명, 총 356 건)으로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 11에 나열하였다.
표 11: 시판 후 조사 결과에서 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응
| 발현빈도 |
기관계명 |
중대한 약물이상반응 8.90% (13/146, 24건) |
예상하지 못한 약물이상반응 12.33% (18/146, 33건) |
| 때때로 (0.1~5% 미만) |
피부 및 피하 조직 장애 |
탈락 피부염 |
소양증, 두드러기, 탈락 피부염, 홍반성 발진, 피부염, 접촉 피부염, 피부 자극 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
발열성 중성구 감소증, 범혈구 감소증, 중성구 감소증, 혈소판 감소증 |
범혈구 감소증, 혈구 감소증, 림프절 병증 |
| 임상 검사 |
중성구 수 감소, 혈소판 수 감소 |
간 기능 수치 증가(Liver function test increased) |
| 각종 위장관 장애 |
급성 췌장염 |
급성 췌장염, 복부 압통, 소화 불량, 미란성 위염 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열, 통증 |
|
| 각종 신경계 장애 |
시신경염 |
시신경염, 다발성 경화증, 근육 강직 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
비정형 폐렴, 진균성 폐렴, 슈도모나스 감염 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
호흡 곤란 |
발성 장애 |
| 신장 및 요로 장애 |
급성 신 손상 |
급성 신 손상 |
| 간담도 장애 |
|
고빌리루빈 혈증 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
고칼륨 혈증 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근육통 |
|
|
전문/일반
