1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부(임신중에 이 약을 복용하는 경우에는 태아에 대하여 선천적인 결함의 위험성이 증가할 수 있다. 콜레칼시페롤과 콜레칼시페롤의 활성대사체는 모유로 이행되어 신생아에게 과칼슘혈증을 일으킬 수 있다. 라록시펜이 모유로 이행하는지 여부는 알려지지 않았고, 많은 약물들이 모유로 이행되므로, 수유부에게 투여하지 않는다.)
2) 심정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 혈전증을 포함한 정맥혈전색전증의 환자 또는 그 병력이 있는 환자(라록시펜 이상반응으로 정맥혈전색전증이 보고되었으므로, 이 환자에 투여시 이 증상이 악화될 수 있다.)
3) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 및 그 병력이 있는 환자
4) 담즙울체 등을 포함한 간장애 환자
5) 원인을 알 수 없는 자궁 출혈 환자
6) 자궁내막암의 징후 또는 증상이 있는 환자(안전성 연구가 적절히 시행되지 않았다.)
7) 장기부동상태(수술 후 회복기, 장기안정기 등)에 있는 환자(경고 항 참고)
8) 항인지질항체증후군 환자(정맥혈전색전증을 일으키기 쉽다는 보고가 있다.)
9) 과칼슘혈증환자
10) 과칼슘뇨증환자
11) 신장결석환자
12) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
신중투여
1) 경구용 에스트로겐 치료에서 현저한 고중성지질혈증(5.6 mmol/L 또는 500 mg/dL)의 병력이 있는 환자(라록시펜 투여시 혈중 중성지방의 상승이 나타난다는 보고가 있으므로, 이러한 병력이 있는 환자에는 혈중 중성지방 수치를 모니터링한다.)
2) 중등도 또는 중증 신장애 환자 (유효성과 안전성이 확립되지 않았다.)
3) 의사의 치료를 받고 있는 환자
4) 신장결석의 이력이 있는 환자
5) 유육종증 환자
6) 움직임이 제한적인 환자 (석고깁스)
7) 벤조티아디아진 유도체를 투여한 환자
8) 거짓부갑상선기능저하증 환자
9) 다른 비타민 D 제제를 복용하는 경우
10) 페니토인 또는 바비탈류 약물 복용환자
11) 치아짓계 이뇨제 복용환자
12) 글루코코르티코이드 복용환자
13) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.
이상반응
아래에 명시된 정보는 라록시펜 단일제에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
○ 라록시펜에서 수집된 정보
1) 임상시험에서의 이상반응
(1) 13,000명 이상의 폐경기 이후 여성에 대한 골다공증 치료와 예방 임상시험들에서 이상반응이 보고되었다. 이러한 시험들에서 투약기간은 6 ∼ 60개월이었다. 대부분의 이상반응은 치료 중단을 필요로 하지 않았다.
(2) 예방목적의 시험군에서 이상반응으로 인하여 치료를 중단한 환자는 라록시펜 투여군 581명 중 10.7 %이었고 위약 투여군 584명 중 11.1 %이었다. 치료목적의 시험군에서 임상적 이상반응으로 인하여 약물 투여를 중단한 환자는 라록시펜 투여군 2,557명 중 12.8 %이었고 위약 투여군 2,576명 중 11.1 %이었다.
(3) 골다공증 임상시험에서 라록시펜과 관련된 이상반응은 아래와 같으며, 기관별 발현 빈도에 따라 구분하였다.
매우 자주(≥ 1/10), 자주(≥ 1/100, < 1/10), 때때로(≥ 1/1,000, < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000, < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도 불명(수집된 자료에서 평가할 수 없음)
① 혈관계 : 매우 자주 혈관확장(홍조), 때때로 심정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 혈전증, 표재성 정맥혈전정맥염(Superficial vein thrombophlebitis)을 포함한 정맥혈전색전증
② 근골격계 및 결합조직계 : 자주 다리 경련
③ 전신 및 투여부위 : 매우 자주 감기증상, 자주 말초 부종
(4) 위약 투여군과 비교하였을 때 혈관확장(안면홍조)의 발현은 라록시펜 투여군에서 약간 증가하였다(폐경 후 2 ∼ 8년이 경과한 여성에 대한 골다공증 예방을 위한 임상시험에서 라록시펜 투여시 24.3 %, 위약 투여시 18.2 % ; 평균 연령 66세인 여성에 대한 골다공증 치료를 위한 임상시험에서 라록시펜 투여시 10.6 %, 위약 투여시 7.1 %). 이러한 이상반응은 치료 초기 6개월 동안 가장 흔하였으며, 이후에는 거의 발생하지 않았다.
(5) 관상동맥질환이 있었거나 관상동맥질환 위험이 높은 10,101명의 폐경기 이후 여성에 대한 시험(RUTH)에서 혈관확장(안면홍조)의 발현은 라록시펜 투여군 중 7.8 %이었고, 위약 투여군 중 4.7 %이었다.
(6) 골다공증에 대한 라록시펜의 모든 위약 대조 시험에서 심정맥 혈전증, 폐색전증, 그리고 망막 정맥 혈전증을 포함한 정맥혈전색전증이 0.8 % 또는 연간 1,000명당 3.22례의 빈도로 발생하였다. 위약군과 비교하여 라록시펜 투여군에서 1.60(CI 0.95 , 2.71)의 상대적 위험성을 관찰하였다. 혈전증의 위험성은 치료 초기 4개월 동안 가장 컸다. 표재성 정맥혈전정맥염의 발생 빈도는 1 % 미만이었다.
(7) RUTH 시험에서 정맥혈전색전증이 라록시펜 투여군에서 약 2.0 % 또는 연간 1,000명당 3.88례의 빈도로 발생되었고, 위약 치료군에서 약 1.4 % 또는 연간 1,000명 당 2.70례의 빈도로 발생되었다. RUTH 시험에서 모든 정맥혈전색전증에 대한 위험율(HR)은 1.44(1.06 ∼ 1.95)이었다. 표재성 정맥혈전정맥염은 라록시펜 투여군에서 1 %, 위약 투여군에서 0.6 %가 발생되었다.
(8)기타 이상반응은 다리경련(예방목적의 환자군에서 라록시펜 투여시 5.5 %, 위약투여시 1.9 % ; 치료목적의 환자군에서 라록시펜 투여시 9.2 %, 위약 투여시 6.0 %)이었다. RUTH 시험에서 다리경련은 라록시펜 투여군에서 12.1 %, 위약 투여군에서 8.3 % 발생하였다.
(9) 감기 증상(Flu syndrome)은 라록시펜 투여시 16.2 %, 위약 투여시 14 %에서 보고되었다.
(10) 통계적으로 유의하지는 않지만(p > 0.05), 유의한 용량 비례 경향을 나타낸 변화가 있었다. 이는 말초부종으로 예방 환자군에서 라록시펜 투여시 3.1 %, 위약 투여시 1.9 %이었으며, 치료환자군에서 라록시펜 투여시 7.1 %, 위약 투여시 6.1 %이었다. RUTH 시험에서 말초부종은 통계적으로 유의하게 라록시펜 투여군에서 14.1 %, 위약 투여군에서 11.7 %가 발생되었다.
(11) 골다공증을 위한 위약 대조 시험에서 라록시펜 투여하는 동안 혈소판 수의 약간 감소(6 ∼ 10 %)가 보고된 바 있다.
(12) AST 및/또는 ALT의 중등도 상승이 드물게 보고되었으며, 라록시펜과의 관련성을 배제할 수 없다. 위약 투여군에서도 유사한 빈도로 증가하였다.
(13) 관상동맥질환이 있었거나 관상동맥질환 위험이 높은 폐경기 이후 여성에 대한 시험(RUTH)에서, 담석증의 추가적인 이상반응이 라록시펜 투여군에서 3.3 %, 위약 투여군에서 2.6 % 발현되었다. 라록시펜 투여군의 담낭절제율 2.3 %은 위약 투여군의 2.0 %와 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
(14) 몇몇 임상시험에서 복합호르몬제의 지속적인 대체요법(110명) 또는 주기적인 대체요법(205명)과 라록시펜(317명)을 비교하였다. 유방 증상과 자궁 출혈의 발현은 호르몬대체요법 환자보다 라록시펜 투여 환자에서 유의하게 낮았다.
2) 시판 후 사용
(1) 시판 후 보고된 이상반응은 아래와 같다.
① 혈액 및 림프계 : 매우 드물게 혈소판감소증
② 소화기계 : 매우 드물게 구역, 구토, 복통, 소화불량과 같은 위장관 증상
③ 전신 및 투여 부위 : 드물게 말초 부종
④ 검사(Investigation) : 매우 드물게 혈압 상승
⑤ 정신신경계 : 매우 드물게 편두통을 포함한 두통
⑥ 피부 및 피하 조직계 : 매우 드물게 발진
⑦ 생식기계 및 유방 : 매우 드물게 통증, 팽대 및 압통과 같은 경증의 유방 증상
⑧ 혈관계 : 드물게 정맥혈전색전증, 매우 드물게 동맥혈전색전증, 망막정맥폐쇄(retinal vein occlusion), 뇌졸중, 심정맥혈전색전증(VTE)과 관련된 사망
(2) 국내 시판 후 조사 결과 : 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 13,703명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 이상반응 발현율은 1.89 %(259/13,703명)로 보고되었고 라록시펜과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 0.75 %(103/13,703명)이었다. 안면홍조 0.31 % (43/13,703명), 질출혈 0.04 %(5/13,703명), 얼굴부종, 속쓰림, 변비, 가려움, 발진 각 0.03 %(4/13,703명), 소화불량증, 심계항진 각 0.02 %(3/13,703명) 등의 순으로 나타났다. 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응은 질출혈 5명, 가려움 4명, 심계항진 3명, 발열, 무력, 발한, 근육통, 불면, 회음통(여성), 체중증가, 관절염, 류마티스양 각 2명, 통증, 피로, 답답함, 흉부명치동통, 피부병변, 불안, 체중감소, 경련, 호흡곤란, 시각이상, 미각이상 각 1명 순이었다.
○ 콜레칼시페롤에서 수집된 정보
1) 신경정신계 - 정신적 증상, 의식장애 (혈청 칼슘 증가), 두통
2) 위장관 - 구역, 구토, 식욕부진, 체중감소, 갈증증가 (혈청 칼슘 증가)
3) 전해질
● 칼슘혈청증가에 따른 급성 증상 : 부정맥, 구역, 구토, 정신적 증상, 의식장애
● 칼슘혈청증가에 따른 만성 증상 : 증가된 배뇨(소변을 눔)감, 갈증증가, 식욕부진, 체중감소, 신장결석,
● 신장석회화, 뼈의 외곽 조직에서의 석회화, 개별 증례에 있어서 치명적 진행(과다복용시)
4) 심장 - 부정맥 (혈청 칼슘 증가)
5) 비뇨기계 - 증가된 배뇨(소변을 눔)감, 신장결석, 신장석회화 (혈청 칼슘 증가)
6) 기타 - 뼈의 외곽 조직에서의 석회화 (혈청 칼슘 증가), 근육통 및 관절통.
1) 이 약의 주성분인 라록시펜과 콜레칼시페롤 병용 투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 나타나지 않았다.
2) 다른 약물들과 라록시펜/콜레칼시페롤 복합제와의 약물상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았으나, 라록시펜과 콜레칼시페롤 개개 약물에 대한 연구는 아래와 같이 수행되었다.
○ 라록시펜
(1) 탄산칼슘 또는 수산화알루미늄, 수산화마그네슘을 포함하고 있는 제산제와 동시투여는 라록시펜의 전신적 노출에 영향을 주지 않는다.
(2) 라록시펜과 와르파린의 병용투여는 두 약물의 약물동력학적 양상에 변화를 주지 않는다. 그러나 프로트롬빈 작용시간이 약간 감소하였으며, 라록시펜을 와르파린 또는 다른 쿠마린 유도체와 병용투여할 때에는 프로트롬빈 작용시간을 관찰해야 한다. 쿠마린 혈액응고저지제를 이미 사용하고 있는 환자에게 이 약 투여를 시작한다면 프로트롬빈 작용시간에 대한 영향은 몇 주동안 나타날 수 있다.
(3) 라록시펜은 단회투여시 메틸프레드니솔론의 약물동력학적 양상에 영향을 주지 않는다.
(4) 라록시펜은 디곡신의 항상상태 AUC에 영향을 주지 않는다. 디곡신의 Cmax는 5 % 미만 증가하였다.
(5) 라록시펜의 혈중 농도에 대한 병용약물의 영향을 예방 및 치료 시험에서 평가하였다. 빈번하게 병용투여하는 약물들로는 아세트아미노펜, 비스테로이드소염진통제(NSAID)(예, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센), 경구용 항생제, H1 길항제, H2 길항제, 그리고 벤조디아제핀 등이 있다. 이와 같은 약물들과의 병용투여는 라록시펜의 혈중 농도에 대하여 임상적으로 관련있는 영향은 없었다.
(6) 임상시험에서 위축성 질증상 치료가 필요하다면, 질에 적용하는 에스트로겐은 병용이 가능했다. 위약과 비교하여 라록시펜 투여 환자에서 사용은 증가하지 않았다.
(7)디아제팜, 디아족시드, 리도카인과 같은 단백결합력이 높은 약물과의 병용은 주의해서 사용한다. 확인되지는 않았으나, 라록시펜은 다른 약물의 단백결합에 영향을 미칠 수 있다. 라록시펜은 혈장 단백질에 95 % 이상 결합한다. In vitro에서 라록시펜은 와르파린, 페니토인 또는 타목시펜의 결합을 방해하지 않았다.
(8) 콜레스티라민(또는 기타 음이온 교환수지)은 라록시펜의 흡수와 장간순환을 유의하게 감소시키므로 병용투여해서는 안된다.
(9) 암피실린과 병용투여시 라록시펜의 최고농도는 감소한다. 그러나 라록시펜의 전반적인 흡수 범위와 배설률에는 영향을 주지 않으므로, 이 약은 암피실린과 병용투여 할 수 있다.
(10) 라록시펜으로 치료하는 동안, 다음과 같은 변화가 자주 관찰된다. : 혈청 HDL-2 cholesterol subfraction 및 apolipoprotein A1의 증가, 혈청 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 피브리노겐, apolipoprotein B 및 lipoprotein(a)의 감소.
(11) 라록시펜은 총 호르몬 농도 증가와 일치하는 호르몬 결합성 글로불린 농도(성호르몬 결합 글로불린(SHBG), 티록신 결합 글로불린(TBG), 코르티코스테로이드 결합 글로불린(CBG))를 약간 증가시킨다. 이와 같은 변화는 유리 호르몬의 농도에 영향을 주지 않는다.
○ 콜레칼시페롤
(1) 콜레칼시페롤 흡수를 저해할 수 있는 약물
얼레스트라(Olestra), 광물성 기름, 오르리스타트(orlistat), 담즙산 제거약(예. 콜레스티라민, 콜레스티폴)은 비타민 D의 흡수를 저해할 수 있다. 비타민 D의 추가적인 보충을 고려하여야 한다.
(2) 콜레칼시페롤의 이화작용(catabolism)을 증진시킬 수 있는 약물
항경련제, 시메티딘, 치아자이드는 비타민 D의 이화작용을 증진시킬 수 있다. 비타민 D의 추가적인 보충을 고려하여야 한다.
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