| 이상반응 |
1) 성인에서 이 약의 안전성 프로파일은 2,000명 이상의 피험자 자료 (이 중 1,603명이 치료적 임상시험에 참여한 성인 환자임)를 통합한 안전성 데이타베이스에 근거한 것이다. 이 자료는 혈액종양, 식도 Candida 감염과 불응성 진균 감염이 있는 HIV 감염 환자, 호중구감소증이 없는 Candida 혈증 혹은 Aspergillus 감염증 환자 그리고 건강한 지원자 등 다양한 피험자로 구성되어 있다.
아래의 표는, 치료적(1,603명) 및 예방적(270명) 임상시험을 통합 분석한 총 1,873명의 성인에서 인과관계가 있을 가능성이 있는 모든 이상반응을 포함한다. 가장 높은 빈도로 보고된 이상반응은 시각장애, 간기능검사이상, 발열, 발진, 구토, 오심, 설사, 두통, 말초 부종 및 복통이었다. 이상반응의 증상의 정도는 대체로 경도 내지 중등도이었다. 안전성 자료를 연령, 인종 혹은 성별에 따라 분석했을 때 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
[표 1] 성인에 대한 치료적 및 예방적 임상시험에서의 이상반응
| 감염 |
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부비동염 |
위막성대장염 |
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| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함) |
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편평세포암종* |
| 혈액 및 림프계 |
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무과립구증a, 범혈구감소증, 혈소판감소증b, 백혈구감소증, 빈혈 (대적혈구 빈혈, 소적혈구 빈혈, 정상 적혈구빈혈, 거대 적혈모구빈혈, 재생 불량성빈혈 포함) |
골수부전, 림프절병증, 호산구증가증 |
파종성혈관내 응고 |
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| 면역계 |
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과민증 |
유사아나필락시스 반응 |
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| 내분비계 |
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부신기능부전, 갑상선기능저하증 |
갑상선기능항진증 |
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| 대사 및 영양계 |
말초부종 |
저혈당증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증* |
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| 정신계 |
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우울증, 환각, 불안, 불면증, 초조, 혼돈상태 |
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| 신경계 |
두통 |
경련, 실신, 떨림, 과다근육긴장증e, 감각이상, 졸림, 어지러움 |
뇌부종, 뇌병증c, 추체외로장애d, 말초신경병증, 운동실조, 지각감퇴, 미각이상 |
간성뇌증, 길랑-바레 (Guillain-Barre) 증후군, 눈떨림 |
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| 안과계 |
시각장애 |
망막출혈 |
시신경장애f, 유두부종, 안구운동발작, 복시, 공막염, 눈꺼풀염 |
시신경위축, 각막혼탁 |
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| 이비인후과계 |
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난청, 현기증, 이명 |
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| 심장계 |
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심실위부정맥, 빈맥, 서맥 |
심실세동, 심실성주기외수축, 심실성빈맥, 심전도 QT 연장, 심실상성빈맥 |
torsades de pointes, 완전방실차단, 각차단, 결절리듬 |
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| 혈관계 |
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저혈압, 정맥염 |
혈전정맥염, 림프관염 |
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| 호흡기계 |
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급성호흡곤란증후군, 폐부종 |
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| 위장관계 |
설사, 구토, 복통, 오심 |
입술염, 소화불량, 변비, 치은염 |
복막염, 췌장염, 혀부종, 십이지장염, 위장염, 설염 |
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| 간•담도계 |
간기능검사 이상 |
황달, 담즙정체성황달, 간염g |
간부전, 간비대, 담낭염, 담석증 |
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| 피부 및 피하조직계 |
발진 |
박탈피부염, 탈모, 반점구진발진, 가려움증, 홍반 |
스티븐스-존슨 증후군, 광과민반응, 자색반증, 두드러기, 반점발진, 구진발진, 알레르기피부염, 습진 |
독성표피괴사용해, 혈관부종, 가성포르피린증, 다형홍반, 건선, 약물발진, 광선각화증* |
피부홍반루푸스*, 주근깨*, 흑색점* |
| 근골격계 |
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등통증 |
관절염 |
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| 비뇨생식기계 |
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급성신부전, 혈뇨 |
신세뇨관 괴사, 단백뇨, 신장염 |
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| 전신 및 투여부위 이상 |
발열 |
가슴통증, 얼굴부종h, 무력증, 오한 |
주입부위반응, 인플루엔자유사질환 |
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| 검사 |
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혈중 크레아티닌 증가 |
혈액요소질소증가, 혈중 콜레스테롤 증가 |
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*시판후 나타난 이상반응.
a 발열성호중구감소증 및 호중구감소증 포함.
b 면역성 혈소판감소자색반 포함.
c 저산소허혈성뇌병증 및 대사성뇌병증 포함.
d 좌불안석증 및 파킨슨증 포함.
e 목 경직 및 테타니 포함.
f 지속시신경염은 시판후 보고되었다.
g 약물유발간손상, 독성간염, 간세포성손상 및 간독성 포함.
h 눈주위부종, 입술부종 및 구강부종 포함
1) 미각 이상
건조시럽제제에 대한 세 가지의 생물학적동등성 시험에 참여한 피험자 중 12명 (14%)에게서 보리코나졸과 관련된 미각 이상이 보고되었다.
2) 시각장애
임상시험들에서 시각장애(시야흐림, 눈부심, 녹색시, 색시증, 색맹, 청색시, 안질환, 달무리보임, 야맹증, 떨림보기, 광시증, 섬광암점, 시력저하, 시력밝음, 시야결손, 유리체부유물, 황색시 포함)가 매우 흔하게 보고되었다. 이러한 시각 장애는 일시적이고 대부분은 60분 이내에 자연적으로 완전히 회복되었으며, 임상적으로 유의할 정도의 장기간에 걸친 시각장애는 관찰되지 않았다.
보리코나졸을 반복하여 투여함에 따라 증상이 약화되는 것이 확인되었다. 시각장애는 일반적으로 경증이었고 그로 인해 중도탈락한 예는 거의 없었으며, 장기간 지속되는 후유증과도 관련이 없었다. 시각장애는 높은 혈중 농도 및 복용량 (혹은 둘 중 어느 한쪽)과 관련이 있을 수 있다.
작용 부위가 망막 내에 있을 가능성이 매우 높으나, 작용 기전은 아직 알려지지 않았다.
건강한 지원자를 대상으로 보리코나졸이 망막 기능에 미치는 영향을 알아본 연구에서, 보리코나졸은 망막전위도(electroretinogram; ERG) 파형의 진폭을 감소시켰다 (ERG는 망막에서의 전류를 측정하는 것이다). ERG 변화는 보리코나졸을 투여하는 기간 중 29일 이상 진행되지는 않았으며 보리코나졸의 투여를 중단하면 완전 회복이 가능하였다.
파라콕시디오이데스진균증이 있는 환자를 대상으로 보리코나졸의 장기간의 영향(중간값 169일, 범위 5-353일)을 평가하는 임상시험에서 시력, 시야, 색각 및 대비감도 검사를 통한 시각 기능이 평가되었다. 보리코나졸 피험자 35명 중 17명에서 시각적 이상반응을 경험하였고, 중증 혹은 중대한, 약 투여를 중단할만한 이상반응은 없었다. 시각적 이상반응 대부분(78.3%)은 투여 개시 후 3일 내에 해결되었으나, 일부는 2개월 이상 지속되었다.
시판 후 조사에서 시신경염 및 유두부종을 포함한 시각 이상의 지속이 보고되었다. 이러한 이상반응은 주로 기저질환을 앓고 있거나 시각이상을 일으킬 수 있는 다른 병용 약제를 사용하고 있는 중증의 환자에서 보고되었다.
3) 피부 반응
피부 반응은 임상시험에서 보리코나졸을 투여받은 환자들에게서 매우 흔하게 보고된 이상반응이었으나, 이 환자들은 중증의 기저 질환을 가지고 있었고 여러 종류의 병용 약물을 투여받고 있었다. 발진의 대부분은 그 정도가 경도 내지 중등도였다. 보리코나졸을 투여받는 동안, 스티븐스-존슨 증후군, 중독성 표피 괴사증과 다형성 홍반 등의 중대한 피부 반응은 매우 드물게 나타났다. 환자들에게서 발진이 나타나면, 주의하여 모니터링하여야 하며, 병소가 진행되면 보리코나졸을 중단하여야 한다.
특히 장기간 투여할 경우에 주근깨, 흑색점, 광선각화증과 같은 광과민 반응이 보고된 바 있다.
잠재적으로 광독성과 연관된 피부이상반응(가성 포르피린증, 입술염, 피부홍반루푸스)이 이 약에서 보고되었다. 모든 환자에서 햇빛을 피하고, 광보호(photoprotection)를 하는 것이 권장된다. 만약 광독성이 나타나면, 이 약의 투여중단 및 피부학적 평가가 고려되어야 한다.
4) 간독성 및 간기능 검사
보리코나졸에 대한 임상 프로그램에서 나타난 정상상한치의 3배를 초과하는 아미노전달효소증가 (반드시 이상반응인 것은 아님))의 전체적인 발생률은 치료 및 예방 목적으로 이 약을 투여 받은 성인에서 18.0%(319/1,768) 및 소아 피험자에서 25.8%(73/283)이었다. 간기능 검사치 이상은 높은 혈중농도와 복용량 (혹은 둘 중 어느 한쪽)과 관련이 있을 수 있다. 간기능 검사치 이상의 대부분은 용량을 조절하지 않고 계속해서 투여하는 동안 소실되었거나 투여 중단을 비롯한 용량 조절 이후에 소실되었다.
[간독성]: 임상시험에서, 보리코나졸을 투여하는 동안 간과 관련된 중대한 이상반응 (임상적으로 증상이 수반된 간염, 담즙울체, 전격성 간부전-이로 인해 사망한 경우까지 포함-등)이 보고되었다. 이와 같은 간 관련 이상반응은 중대한 기저 질환이 있는 환자에서 주로 나타난 것으로 확인되었다(대부분이 혈액종양 환자였음). 간염과 황달 등을 포함한 일시적인 이상반응은 확인된 다른 위험인자가 없는 환자들에게서 나타났다. 간기능 부전은 약물투여를 중단하면 대체로 회복되었다.
다른 종류의 중대한 기저 질환이 있는 환자에서, 중증의 간독성 사례는 이 약과 관련이 있었다. 이러한 사례로 황달, 간염, 사망에 이른 간부전이 있었다.
5) 신장 관련 이상반응
급성 신부전은 보리코나졸을 투여받고 있는 중증 환자에서 관찰되었다. 보리코나졸을 투여받는 환자는 신독성이 있는 약물을 병용하고 있거나 신기능을 저하시킬 수 있는 동반 질환이 있을 가능성이 많다.
6) 호흡기 관련 이상반응
간질성폐렴: 간질성폐렴이 나타날 수 있으므로 기침, 호흡곤란, 발열, 폐음이상 등이 확인되는 경우, 신속히 흉부 X선, 흉부 CT, 혈청 지표 등의 검사를 실시하고 이 약의 투여를 중지하는 한편, 부신피질호르몬제를 투여하는 등 적절히 조치한다.
7) 소아에 대한 투여
예방(183명) 및 치료목적(105명)으로 이 약을 투여 받은 만2-11세의 소아환자 169명 및 만 12-17세의 소아환자 119명, 총 288명을 대상으로 이 약의 안전성이 연구되었다. 소아환자 288명에서 이상반응 프로파일은 성인에서와 유사하였다. 이상반응으로 간효소 증가의 빈도가 성인에 비해 소아에서 더 높은 것으로 보고되었다(아미노전달효소 증가가 성인에서 5.3%와 비교하여 소아에서 14.2%).
시판 후 조사 데이터에 따르면 성인에 비해 소아에게서 피부반응의 발생이 더 높게 나타났다. 동정적 사용 프로그램에서 보리코나졸을 투여받은 2세 미만의 환자 22명에게서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다(보리코나졸과 이상반응과의 관련성은 배제될 수 없었다).
: 광과민반응(1명), 부정맥(1명), 췌장염(1명), 혈중 빌리루빈 증가(1명), 간효소 증가(1명), 발진(1명), 유두부종(1명)
시판 후 조사에서 보리코나졸을 투여받은 소아환자에서 췌장염이 보고되었다.
8) 시판 후 조사결과
(1) 국내 시판 후 조사결과(정제, 시럽제)
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 543명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 43.1%(234명/543명, 471건)로 보고되었다. 주로 보고된 유해사례는 발열 4.24%(23명/543명, 30건), 폐렴악화 3.68%(20명/543명, 20건), 간기능검사치상승 3.68%( 20명/543명, 22건), 패혈성쇼크 3.31%(18명/543명, 18건), 패혈증 2.76%(15명/543명, 15건), 백혈병 2.21%(12명/543명, 12건), 호흡곤란 2.03%(11명/543명, 11건) 등이었다.
이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 14.0%(76명/543명, 111건)로 조사되었다. 간기능검사치상승 2.39%(13명/543명, 14건), 시각이상 1.47%(8명/543명, 8건), 구토 0.92%(5명/543명, 5건), 패혈성쇼크, 혈중크레아티닌증가 각각 0.74%(4명/543명, 4건), 오심, 호흡곤란, 열 각각 0.55%(3명/543명, 3건)이며, 그 밖에 0.5%(2명/543명) 미만으로 보고된 약물유해반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.
- 전신이상: 약물상호작용, 사망, 알레르기반응, 약물농도증가
- 심혈관계: 빈맥, 심장정지
- 신경계: 두통, 어지러움
- 호흡기계: 폐렴악화, 폐출혈, 기흉, 목앓이, 산소포화도 감소, 흉막삼출, 급성호흡곤란증후군
- 신장 및 비뇨기계: 상세불명의 신부전, 요로감염증상, 급성신부전
- 피부 및 부속기관: 발진, 약물발진, 급성두드러기, 피부염, 가려움증, 피부병변
- 소화기계: 복통, 설사, 변비, 입안염, 위식도역류, 위궤양, 소화불량, 위 천공, 대장염 악화
- 정신계: 불면증, 환각, 식욕부진
- 혈액계: 혈소판감소증, 파종성혈관내응고, 발열성호중구감소증, 호중구감소증
- 간 및 담도계: 고빌리루빈혈증, 간독성, 간염, 독성간염, 간염악화
- 기타: 패혈증, 대상포진, 진균감염, 혈중요소증가, 고칼륨혈증, 고혈당증, 눈마름증, 질소혈증, 아스페르길루스증, 위막성 대장염, 감각이상, 긴장/간대성 발작, 귓물
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 21.9%(119명/543명, 198건)이었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응으로 패혈성쇼크 0.74%(4명/543명, 4건), 패혈증, 진균감염, 폐렴악화, 폐출혈, 기흉, 산소포화도 감소, 위궤양, 위 천공, 대장염 악화, 열, 약물상호작용, 파종성혈관내응고, 사망, 고칼륨혈증, 질소혈증, 발열성 호중구감소증, 급성호흡곤란증후군, 아스페르길루스증, 위막성 대장염, 긴장/간대성 발작, 상세불명의 신부전, 급성신부전, 간독성, 간염악화, 심장정지 0.18%(1명/543명, 1건)로 보고되었다.
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 32.78%(178명/543명, 295건)이었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응으로 패혈성쇼크 0.74%(4명/543명, 4건), 고칼륨혈증, 고빌리루빈혈증 각각 0.37%(2명/543명, 2건), 패혈증, 대상포진, 진균감염, 폐렴악화, 폐출혈, 기흉, 목앓이, 산소포화도 감소, 흉막삼출, 입안염, 위식도역류, 위궤양, 위천공, 대장염 악화, 파종성혈관내응고, 사망, 알레르기반응, 약물농도증가, 고혈당증, 눈마름증, 질소혈증, 발열성호중구감소증, 호중구감소증, 아스페르길루스증, 감각이상, 긴장/간대성 발작, 상세불명의 신부전, 요로감염증상, 약물발진, 급성두드러기, 피부염, 급성신부전, 식욕부진, 독성간염, 간염악화, 심장정지, 귓물, 피부병변 각각 0.18%(1명/543명, 1건)로 보고되었다.
(2) 국내 시판 후 조사 결과(주사제)
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 692명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 56.65%(392명/692명, 760건)로 보고되었다. 주로 보고된 유해사례는 간기능 검사치 상승 6.94%(48명/692명, 58건), 폐렴악화 6.94%(48명/692명, 48건), 패혈성쇼크 6.36%(44명/692명, 44건), 패혈증 4.34%(30명/692명, 31건), 백혈병 2.75%(19명/692명, 19건), 다발기관부전 2.46%(17명/692명, 17건), 혈중크레아티닌증가, 급성신부전 2.17%(15명/692명, 15건), 고빌리루빈혈증, 호흡곤란, 열 2.02%(14명/692명, 14건) 등이었다.
이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 16.47%(114명/692명, 175건)로 조사되었다. 간기능 검사치 상승 4.62%(32명/692명, 38건), 혈중 크레아티닌 증가 1.30%(9명/692명, 9건), 저칼륨혈증 1.16%(8명/692명, 8건), 고빌리루빈혈증 1.01%(7명/692명, 7건)이며, 그 밖에 1.0% 미만으로 보고된 약물유해반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.
- 전신 및 투여부위: 열, 부기
- 심혈관계, 심장계 및 심박: 고혈압, 저혈압, 심부전, 심장정지, 심방세동, 서맥
- 정신신경계: 두통, 경련, 혼란상태, 불면증
- 호흡기계: 폐렴 악화, 흉막삼출, 기흉, 호흡곤란, 폐부종, 급성호흡곤란증후군, 수기흉, 흉통
- 신장 및 비뇨기계: 급성신부전, 상세불명의 신부전
- 피부 및 부속기관: 발진, 구진상발진, 알러지성피부염, 피부마름증
- 위장관계: 설사, 오심, 구토, 복통, 변비, 연하곤란, 소화불량, 식도염, 치은염, 복부팽만
- 혈액계: 혈소판감소증, 백혈구감소증, 파종성혈관내응고, 빈혈, 호산구증가증, 혈전성혈소판감소성자반증, 호중구감소증, 발열성호중구감소증
- 간담도계: 간독성
- 대사 및 영양계: 저나트륨혈증, 고나트륨혈증, 산증, 눈마름증, 고칼륨혈증
- 방어기전: 패혈성쇼크, 장구균패혈증, 패혈증, 진균감염, 고름집
- 중추및말초신경계: 상세불명의 발작
- 기타: 질소혈증, 시각이상, 혈중요소증가, 아미노산치상승, 백혈병, 림프구백혈병, 악성인두신생물, 직장암악화, 이식편대숙주질환, 시야결손, 뇌출혈, 관절염, 심장막삼출, 난청
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 34.97%(242명/692명, 377건)이었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응으로 패혈성쇼크, 급성신부전 각각 0.72%(5명/692명, 5건), 폐렴악화 0.43%(3명/692명, 3건), 간독성, 상세불명의 발작, 장구균패혈증 각각 0.29%(2명/692명, 2건), 기흉, 흉막삼출, 패혈증, 진균감염, 간기능검사치상승, 혈중 크레아티닌 증가, 질소혈증, 백혈병, 발열성호중구감소증, 림프구백혈병, 고나트륨혈증, 산증, 급성호흡곤란증후군, 수기흉, 혈소판감소증, 파종성혈관내응고, 빈혈, 상세불명의 신부전, 심부전, 악성인두신생물, 직장암악화, 이식편대숙주질환, 혈전성혈소판감소성자반증, 심장정지, 심방세동, 서맥, 뇌출혈, 심장막삼출, 고칼륨혈증 각각 0.14%(1명/692명, 1건)로 보고되었다.
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 44.65%(309명/692명, 504건)이었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응으로 고빌리루빈혈증 1.01%(7명/692명, 7건), 질소혈증 0.87%(6명/692명, 6건), 패혈성쇼크, 급성신부전 각각 0.72%(5명/692명, 5건), 폐렴악화, 저나트륨혈증 각각 0.43%(3명/692명, 3건), 흉막삼출, 아미노산치 상승, 상세불명의 발작, 고혈압, 장구균패혈증 각각 0.29%(2명/692명, 2건), 기흉, 패혈증, 진균감염, 고름집, 연하곤란, 식도염, 백혈병, 호중구감소증, 발열성호중구감소증, 림프구백혈병, 간독성, 고나트륨혈증, 산증, 눈마름증, 수기흉, 복부팽만, 부기, 혈소판감소증, 상세불명의 신부전, 심부전, 악성인두신생물, 직장암악화, 이식편대숙주질환, 피부마름증, 혈전성혈소판감소성자반증, 심장정지, 심방세동, 서맥, 뇌출혈, 시야결손, 심장막삼출, 구진상 발진, 고칼륨혈증 각각 0.14%(1명/692명, 1건)로 보고되었다.
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| 상호작용 |
다음의 약물상호작용 연구 결과는 특별히 언급되어 있지 않는 한, 건강한 남성 피험자를 대상으로 보리코나졸 200 mg (1회 용량)씩 1일 2회 용법으로 항정상태에 이를 때까지 반복 투여한 것이다. 다른 피험자군과 다른 방법으로 약물을 투여했을 경우에도 관련성이 있다.
1) 다른 약물이 보리코나졸에 미치는 영향
보리코나졸은 CYP450 동종효소인, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4에 의해 대사된다. 이 효소들에 대한 저해제나 유도제가 보리코나졸의 혈중 농도를 각각 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
Rifampicin (CYP450 유도제): Rifampicin (600 mg, 1일 1회)이 보리코나졸의 Cmax와 AUCt (약물 투여간격 시간 동안의 AUC)를 각각 93%, 96% 감소시킨다. 보리코나졸과 rifampicin의 병용은 금기이다.
Ritonavir (CYP450에 대한 강력한 유도제; CYP3A4 저해제 및 기질): 고용량의 ritonavir(400 mg씩 1일 2회 투여)는 보리코나졸의 항정상태에서 Cmax와 AUCt를 각각 평균 66%와 82%씩 감소시켰다. 반면, 저용량의 ritonavir(100 mg씩 1일 2회 투여)는 보리코나졸의 항정상태에서 Cmax와 AUCt를 각각 평균 24%와 39%씩 감소시켰다. 보리코나졸은 비록 저용량의 ritonavir에 대한 약물상호작용 시험에서 ritonavir의 항정상태 Cmax와 AUCt 를 각각 평균 25%와 13%정도로 약간 감소시켰지만, 고용량의 ritonavir에 대한 약물상호작용 시험에서는 ritonavir의 평균 항정상태 Cmax와 AUCt에 유의한 영향을 미치지 않았다. ritonavir와의 약물상호작용 시험에서 예외적으로 보리코나졸 농도가 증가된 피험자가 1명 있었다. 보리코나졸과 ritonavir(400 mg 이상의 용량으로 1일 2회 투여)의 병용은 금기이다. 보리코나졸과 저용량 ritonavir(100 mg씩 1일 2회 투여)의 병용은 그로 인한 이득이 위험성을 상회하는 경우가 아니면 피해야 한다.
Carbamazepine과 장기간 작용하는 바르비탈계 (예: phenobarbital, mephobarbital) (CYP450의 강력한 유도제): 상호작용이 연구되지는 않았으나, carbamazepine이나 phenobarbital은 보리코나졸의 혈중 농도를 유의하게 감소시킬 가능성이 있다. Carbamazepine이나 phenobarbital과 보리코나졸의 병용은 금기이다.
Cimetidine (CYP450에 대한 비특이적 저해제이며 위장내 pH를 증가시킴): Cimetidine (1회 400 mg씩 1일 2회 투여)이 보리코나졸의 Cmax와 AUCt를 각각 18%, 23% 증가시켰다. 보리코나졸의 용량조절이 권장되지는 않는다.
Ranitidine (위장내 pH를 증가시킴): Ranitidine (1회 150 mg씩 1일 2회 투여)은 보리코나졸의 Cmax와 AUCt에 유의한 영향을 미치지 않았다. 보리코나졸의 용량조절이 권장되지는 않는다.
마크로라이드계 항생제: Erythromycin (CYP3A4 저해제; 1회 1 g씩 1일 2회 투여)과 azithromycin (500 mg, 1일 1회)은 보리코나졸의 Cmax와 AUCt 에 유의한 영향을 미치지 않았다. 보리코나졸이 erythromycin 또는azithromycin에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 용량조절이 권장되지는 않는다.
St John's Wort(CYP450 유도제 P-gp유도제): 건강한 지원자를 대상으로 실시한 발표된 독립연구에서, St John's Wort는 투여 초기에 단기억제 효과를 나타낸 후 이어서 보리코나졸의 대사유도를 보였다. 따라서, 보리코나졸과 St John's Wort의 병용은 금기이다.
Letermovir (CYP2C9 및 CYP2C19 유도제): 레테르모비르는 보리코나졸의 Cmax, AUC0-12 및 C12를 각각 39%, 44%, 51% 감소시켰다. 레테르모비르와 보리코나졸의 병용투여를 피할 수 없다면, 보리코나졸의 유효성감소에 대해 모니터링해야 한다.
2) 보리코나졸이 다른 약물에 미치는 영향
보리코나졸은 CYP450 동종효소인, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4의 작용을 저해한다. 따라서 보리코나졸은 이들 효소에 의해 대사되는 약물들의 혈중 농도를 증가시킬 가능성이 있다.
보리코나졸은 QT간격 연장 효과를 나타낼 것으로 알려진 다른 약제와 병용하는 경우에 주의하여야 한다. CYP3A4 동종효소에 의해 대사되는 약물(antihistamine, quinidine, cisapride, pimozide, ivabradine)의 혈중농도를 증가시킬 가능성이 있으므로 이러한 약물과의 병용은 금기이다.
Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, quinidine, ivabradine(CYP3A4의 기질): 상호작용이 연구되지는 않았으나, 이들 약물의 혈중 농도가 증가되면 QTc 연장과 매우 드물게 torsades de pointes가 나타날 수 있으므로 terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, quinidine, ivabradine과 보리코나졸의 병용은 금기이다.
Sirolimus (CYP3A4의 기질): 보리코나졸은 sirolimus (2 mg 단회 투여)의 Cmax와 AUCt를 각각 556%, 1,014% 증가시켰다. 보리코나졸과 sirolimus의 병용은 금기이다.
Ergot 알칼로이드 (CYP3A4의 기질): 상호작용이 연구되지는 않았으나, 보리코나졸은ergot 알칼로이드 (ergotamine, dihydroergotamine)의 혈중 농도를 증가시켜 ergot 중독증을 일으킬 수 있다. 보리코나졸과 ergot 알칼로이드의 병용은 금기이다.
Cyclosporin (CYP3A4의 기질): 안정상태의 신장 이식 환자들에서, 보리코나졸은 cyclosporin의 Cmax와 AUCt를 각각 13%, 70% 증가시켰다. 이미 cyclosporin을 투여받고 있던 환자가 보리코나졸의 투여를 시작할 때, cyclosporin의 용량을 반으로 감량하고 그 농도를 주의하여 모니터링할 것을 권장한다. 증가된 cyclosporin 농도는 신독성과 관련이 있다. 보리코나졸의 투여를 중단할 경우는, cyclosporin의 농도를 주의하여 모니터링하여야 하고 필요한 경우 그 용량을 증가시켜야 한다.
Methadone (CYP3A4의 기질): methadone(32-100 mg씩 1일 1회 유지용량으로 투여)과 경구용 보리코나졸(400 mg씩 1일 2회 1일간 투여, 이후 200 mg씩 1일 2회 4일간 투여)을 병용한 경우 약리학적 활성을 가진 R-methadone의 Cmax와 AUCt가 각각 31%, 47% 증가하였다. 반면 S-enantiomer의 Cmax와 AUCt는 각각 65%, 103% 증가하였다. methadone과 병용하는 동안 보리코나졸의 혈중 농도는 다른 병용 약제를 투여받지 않은 건강한 피험자의 보리코나졸 혈중농도와 유사하였다. 보리코나졸과 methadone을 병용하는 동안 QT연장과 같이 methadone의 혈중 농도 증가와 관련한 이상반응이나 독성에 대하여 빈번한 모니터링이 권장된다. methadone의 투여량 감량이 필요할 수 있다.
Tacrolimus (CYP3A4의 기질): 보리코나졸은 tacrolimus (0.1 mg/kg을 단회 투여)의 Cmax와 AUCt (정량이 가능한 최종 시점까지의 AUC)를 각각 117%, 221% 증가시켰다. 이미 tacrolimus를 투여받고 있던 환자가 보리코나졸의 투여를 시작할 때, tacrolimus의 용량을 1/3로 줄이고 그 농도를 주의하여 모니터링할 것을 권장한다. 증가된 tacrolimus 농도는 신독성과 관련이 있다. 보리코나졸의 투여를 중단할 경우는, tacrolimus의 농도를 주의하여 모니터링하여야 하고 필요한 경우 그 용량을 증가시켜야 한다.
경구용 항응고제
- Warfarin (CYP2C9의 기질): 보리코나졸 (1회 300 mg씩 1일 2회)을 warfarin (30 mg 단회 투여)과 병용한 경우 프로트롬빈 시간을 최고 93%까지 증가시켰다. Warfarin과 보리코나졸을 병용하는 경우, 프로트롬빈 시간에 대해 면밀하게 모니터링할 것을 권장한다.
- 다른 경구용 항응고제 (예, phenprocoumon, acenocoumarol) (CYP2C9, CYP3A4의 기질): 상호작용이 연구되지는 않았으나, 보리코나졸이 coumarin 제제의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으며 따라서 프로트롬빈 시간을 증가시킬 수 있다. 이미 coumarin 제제를 복용하고 있는 환자가 보리코나졸을 동시에 투여받는다면, 짧은 시간간격으로 프로트롬빈 시간을 모니터링하여야 하며 그에 따라 항응고제의 용량을 조절하여야 한다.
Sulphonylurea계 약물 (CYP2C9의 기질): 상호작용이 연구되지는 않았으나, 보리코나졸이 sulphonylurea 제제 (예, tolbutamide, glipizide, glyburide)의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으며 따라서 저혈당증을 일으킬 수 있다. 병용할 경우 혈당에 대해 주의하여 모니터링할 것을 권장한다. Sulphonylurea계 약물의 용량 감소를 고려해야 한다.
Statin계 약물 (CYP3A4의 기질): 상호작용이 연구되지는 않았으나, in vitro상에서 (사람의 간에서 얻은 마이크로좀) 보리코나졸이 lovastatin의 대사를 저해하는 것으로 나타났다. 따라서, 보리코나졸은 CYP3A4에 의해 대사되는 statin계 약물의 혈중 농도를 증가시킬 것으로 생각된다. 병용하는 동안 statin계 약물의 용량 조절을 고려할 것을 권장한다. 증가된 statin계 약물 농도는 횡문근융해와 관련이 있다.
Naloxegol (CYP3A4의 기질): 상호작용이 연구되지는 않았으나, 보리코나졸은 naloxegol의 혈장 농도를 유의하게 증가시킬 가능성이 있다. 보리코나졸과 naloxegol의 병용투여는 naloxegol을 감량하는 경우를 제외하고는 권장되지 않는다.
Ivacaftor (CYP3A4의 기질): 상호작용이 연구되지는 않았으나, 보리코나졸은 ivacaftor의 혈장 농도 및 이상반응을 증가시킬 가능성이 있다. Ivacaftor의 감량이 권장된다.
Benzodiazepine계 약물 (CYP3A4의 기질): 상호작용이 임상적으로 연구되지는 않았으나, 보리코나졸이 midazolam의 대사를 in vitro상 (사람의 간에서 얻은 마이크로좀)에서 저해하는 것으로 나타났다. 따라서, 보리코나졸이 CYP3A4에 의해 대사되는 benzodiazepine계 약물 (midazolam, triazolam, alprazolam)의 혈중 농도를 증가시켜 진정 작용을 연장시킬 것으로 생각된다. 병용하는 동안 benzodiazepine계 약물의 용량 조절을 고려할 것을 권장한다.
Tolvaptan (CYP3A의 기질): 임상적으로 연구되지는 않았지만, 보리코나졸은 톨밥탄의 혈장농도를 유의하게 증가시킬 수 있다. 톨밥탄과 보리코나졸의 병용투여를 피할 수 없다면, 톨밥탄의 용량감소가 권장된다.
Vinca 알칼로이드 (CYP3A4의 기질): 상호작용이 연구되지는 않았으나, 보리코나졸이 vinca 알칼로이드 (예, vincristine, vinblastine)의 혈중 농도를 증가시켜 신경독성을 일으킬 수 있다. 따라서, vinca 알칼로이드의 용량 조절을 고려할 것을 권장한다.
비스테로이드성 항염증제제 (NSAIDs) (CYP2C9의 기질): 보리코나졸은 ibuprofen (400mg 단회 투여)의 Cmax와 AUC를 각각 20%, 100% 증가시키고, diclofenac (50mg 단회 투여)의 Cmax와 AUC를 각각 114%, 78% 증가시켰다. 보리코나졸과 NSAIDs를 병용 투여할 경우, NSAIDs의 독성과 이상반응에 관련하여 자주 모니터링 할 것을 권장한다. 병용하는 동안 NSAIDs의 용량 조절이 필요할 수 있다.
코르티코스테로이드
- Prednisolone (CYP3A4의 기질): 보리코나졸이 prednisolone (60 mg 단회 투여)의 Cmax와 AUCt를 각각 11%, 34% 증가시켰다. 용량 조절이 권장되지는 않는다. 보리코나졸과 코르티코스테로이드 (흡입성 코르티코스테로이드(예: 부데소니드) 포함)의 장기간 투여 환자들은 이 약을 투여하는 동안 및 투여중단시 부신피질 기능장애에 대해 신중히 모니터링되어야 한다.
Digoxin (P-glycoprotein을 매개로 운반됨): 보리코나졸은 digoxin (0.25 mg씩 1일 1회)의 Cmax와 AUCt에 대해 유의한 영향을 미치지 않았다. Digoxin의 용량조절이 권장되지는 않는다.
Mycophenolic acid (UDP-glucuronyl transferase의 기질): 보리코나졸은 mycophenolic acid (1 g 단회 투여)의 Cmax와 AUCt에 대해 아무런 영향을 미치지 않았다.
단기간 작용하는 아편제 (CYP3A4 기질): 단기간 작용하는 아편제를 보리코나졸과 병용하는 경우에는 alfentanil 및 alfentanil과 유사한 구조를 가지고 있고 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 단기간 작용 아편제(예, sufentanil, fentanyl)의 투여량 감소가 고려되어야 한다. 이 약과 alfentanil을 병용하는 경우 alfentanil의 반감기가 4배 가량 길어지기 때문에, 아편제 관련 이상반응에 대해 빈번한 모니터링(장기간의 호흡기계 모니터링 포함)이 필요할 수 있다.
- Fentanyl (CYP3A4 기질): 발표된 연구에 따르면, fentanyl (5㎍/kg으로 단회 정맥 투여)을 보리코나졸(첫째날 1회 400 mg씩 12시간 마다 투여 후, 둘째날 1회 200mg씩 12시간 마다 투여)과 병용 투여 했을 때, fentanyl의 평균 AUC0-∞는 1.4배(범위: 1.12-1.60 배) 증가 되었다. Fentanyl과 보리코나졸을 병용 투여 할 경우, 호흡억제(Respiratory depression) 및 다른 fentanyl 관련 이상반응에 대해 연장되고 빈번한 모니터링이 권장되며, 만약 이상반응이 나타나는 경우 fentanyl을 감량해야 한다.
Oxycodone (CYP3A4 기질): 보리코나졸을 병용 투여 시, oxycodone 및 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 장기간 작용하는 아편제(예, hydrocodone)의 감량을 고려해야 한다. 아편제 관련 이상반응에 대해 빈번한 모니터링이 필요할 수 있다.
발표된 연구에 따르면, 다회용량의 경구용 보리코나졸(첫째날 1회 400 mg씩 12시간 마다 투여 후, 둘째날부터 넷째날까지 1회 200 mg씩 12시간마다 총 5회 투여)을 oxycodone(셋째날10 mg 단회 경구투여)과 병용투여 했을 때, oxycodone의 Cmax와 AUC0-∞ 는 각각 1.7배(범위: 1.4-2.2배), 3.6배(범위: 2.7-5.6배) 증가하였다. Oxycodone의 평균소실반감기(The mean elimination half-life) 또한 2배(범위: 1.4-2.5배) 증가하였다. 아편제 관련 이상반응을 피하기 위해, 보리코나졸을 투여하는 동안 oxycodone의 감량이 필요할 수 있다. oxycodone 및 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 장기간 작용하는 아편제 관련 이상반응에 대해, 연장되고 빈번한 모니터링이 권장된다.
Venetoclax (CYP3A4의 기질): 임상적으로 연구되지는 않았지만, 보리코나졸은 venetoclax의 혈장 농도를 유의하게 증가시킬 수 있다. Venetoclax의 용량 적정 단계에서는 보리코나졸과의 병용투여를 피해야 한다. 매일 꾸준히 복용하는 경우, venetoclax 처방 정보에 따라 venetoclax의 용량 감소가 필요하다; 독성 징후에 대한 면밀한 모니터링이 권장된다.
3) 두 약물이 서로 영향을 미치는 상호작용
Phenytoin (CYP2C9에 대한 기질이면서 CYP450에 대한 강력한 유도제): 보리코나졸과 phenytoin의 병용은 그로 인한 이득이 위험성을 상회하는 경우가 아니면 피해야 한다.
Phenytoin (300 mg씩 1일 1회)은 보리코나졸의 Cmax와 AUCt를 각각 49%, 69% 감소시켰다.
보리코나졸 (400 mg씩 1일 2회)을 phenytoin (300 mg씩 1일 1회)과 병용투여시 phenytoin의 Cmax와 AUCt를 각각 67%, 81% 증가시켰다. 또한 이 병용투여 결과를 보리코나졸 200 mg씩 1일 2회 투여 결과와 비교했을 때, 보리코나졸의 Cmax와 AUCt 는 각각 34%, 39% 증가되었다.
보리코나졸과 phenytoin을 병용할 경우 phenytoin의 혈중 농도를 주의하여 모니터링할 것을 권장한다.
Phenytoin은 보리코나졸의 유지용량을 주사제로서 1회 5 mg/kg씩 1일 2회 투여하는 것으로 증량하거나 정제로서 1회 200 mg씩 1일 2회에서 1회 400 mg씩 1일 2회 투여하는 것으로 증량 (체중이 40 kg이하인 환자의 경우는, 1회 100 mg씩 1일 2회에서 1회 200 mg씩 1일 2회로 증량)한다면 보리코나졸과 병용할 수 있다.
Rifabutin (CYP450 유도제) : Rifabutin (300 mg씩 1일 1회)은 보리코나졸 (1회 200 mg씩 1일 2회 투여)의 Cmax와 AUCt를 각각 69%, 78% 감소시켰다. Rifabutin과 병용하는 동안, 1회 350 mg씩 1일 2회 투여한 보리코나졸의 Cmax와 AUCt는 보리코나졸을 단독으로 투여 (1회 200 mg씩 1일 2회)한 경우 관찰된 수치의 96%와 68%에 각각 해당했다. 보리코나졸을 1회 400 mg씩 1일 2회 투여한 경우의 Cmax와 AUCt는 보리코나졸을 단독으로 투여 (1회 200 mg씩 1일 2회)한 경우 관찰된 수치에 비해 각각 104%와 87% 더 높게 나타났다. 보리코나졸을 1회 400 mg씩 1일 2회 투여한 경우 rifabutin의 Cmax와 AUCt는 각각 195%, 331% 증가하였다. 보리코나졸과 rifabutin의 병용은 금기이다.
Omeprazole (CYP2C19 저해제; CYP2C19과 CYP3A4의 기질) : Omeprazole (40 mg씩 1일 1회)은 보리코나졸의 Cmax와 AUCt를 각각 15%, 41%씩 증가시켰다. 보리코나졸에 대한 용량 조절이 권장되지는 않는다.
보리코나졸은 omeprazole의 Cmax와 AUCt를 각각 116%, 280% 증가시켰다. 이미 40 mg이상 용량의 omeprazole을 투여받고 있던 환자가 보리코나졸의 투여를 시작할 경우, omeprazole의 용량을 반으로 감량할 것을 권장한다.
CYP2C19의 기질로 작용하는 다른 프로톤 펌프 저해제의 대사도 보리코나졸에 의해 저해될 수 있으며, 이러한 약물의 혈장 농도가 증가될 수 있다.
경구 피임제(CYP3A4의 기질, CYP2C19 억제제): 건강한 여성 피험자를 대상으로 보리코나졸과 경구 피임제(norethisterone 1 mg과 ethinylestradiol 0.035 mg, 1일 1회 투여)를 병용투여한 경우 ethinylestradiol의 Cmax와 AUCt를 각각 36%, 61% 증가시켰고 norethisterone의 Cmax와 AUCt는 각각 15%, 53% 증가시켰다. 보리코나졸의 Cmax와 AUCt는 각각 14%, 46% 증가하였다. 경구 피임제 투여를 중단할 경우 보리코나졸의 혈중 농도는 다시 정상으로 회복될 것으로 예상된다. 보리코나졸과 상호작용하는 동안에는 norethisterone과 ethinylestradiol의 비율이 유사하게 유지되기 때문에 이들의 피임 활성은 영향을 받지 않을 것으로 예상된다. 상호작용에 대한 임상시험에서 호르몬과 관련된 이상반응의 증가는 관찰되지 않았지만 에스트로겐과 프로게스테론의 수치가 높을수록 오심과 월경불순을 일으킬 수 있다. norethisterone 1 mg과 ethinylestradiol 0.035 mg을 함유한 경구 피임제 이외의 다른 함량비를 가진 경구 피임제에 대해서는 연구되지 않았다.
Indinavir (CYP3A4 저해제이면서 이 효소의 기질): Indinavir (1회 800 mg씩 1일 3회)는 보리코나졸의 Cmax, Cmin, AUCt에 대해 유의한 영향을 미치지 않았다.
보리코나졸은 indinavir (1회 800 mg씩 1일 3회)의 Cmax와 AUCt에 대해 유의한 영향을 미치지 않았다. Indinavir 또는 voriconazole의 용량조절이 권장되지는 않는다.
다른 HIV protease 저해제 (CYP3A4 저해제이면서 기질): 임상적으로 연구되지 않았다. In vitro 상의 시험은 보리코나졸이 HIV protease 저해제 (예, saquinavir, amprenavir, nelfinavir)의 대사를 저해할 수 있음을 암시하였다. 또한 In vitro 상의 시험은 보리코나졸의 대사가 HIV protease 저해제에 의해 저해될 수 있음을 보여주었다. 그러나 다른 HIV protease 저해제들과 보리코나졸을 함께 투여한 경우의 in vitro상의 시험에서 나온 결과만 있으며 사람에 대해서는 예측할 수 없다. 보리코나졸과 HIV protease 저해제를 병용하는 동안 환자에게서 약물로 인한 독성이 나타나거나 효과가 나타나지 않는지에 대해 주의하여 모니터링하여야 한다.
Efavirenz (non-nucleoside reverse transcriptase 저해제)(CYP450 유도제; CYP3A4 저해제 및 기질): 보리코나졸 (1회 200 mg씩 1일 2회 투여)과 efavirenz (경구로 400 mg을 1일 1회 투여)를 병용투여시 항정상태에서의 보리코나졸의 Cmax와 AUCt를 각각 평균 61%, 77%씩 감소시켰다. 동일한 시험에서, 항정상태에서의 보리코나졸은 efavirenz의 항정상태에서의 Cmax와 AUCt를 각각 평균 38%, 44%씩 증가시켰다. 보리코나졸 표준용량과 efavirenz(1회 400 mg 이상 용량으로 1일 1회 투여)와의 병용은 금기이다.
건강한 피험자를 대상으로 실시한 독립연구에서 보리코나졸(300 mg씩 1일 2회)과 저용량 efavirenz(300 mg씩 1일 1회)을 병용하는 경우, 보리코나졸이 유효농도에 도달하지 않았다.
건강한 피험자를 대상으로 보리코나졸(1회 400 mg씩 1일 2회 투여)을 efavirenz(1회 300 mg씩 1일 1회 경구투여)와 함께 병용 투여한 결과, 보리코나졸 1회 200 mg씩 1일 2회 단독 투여한 경우와 비교하였을 때 보리코나졸의 AUCt는 7% 감소하였고 Cmax는 23% 증가하였다. 이러한 차이는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주된다. Efavirenz 1회 600 mg씩 1일 1회 단독 투여한 경우와 비교하였을 때 efavirenz의 AUCt는 17% 증가하였고 Cmax는 동일하였다. 이러한 차이는 임상적으로 유의한 정도는 아니었다.
보리코나졸이 efavirenz와 병용투여될 때 보리코나졸의 투여량은 400 mg(10 mL)을 매 12시간 간격으로 투여하도록 증량하여야 한다. 또한 efavirenz의 투여량은 50%(예를들어, 300 mg씩 1일 1회)로 감량하여야 한다. 보리코나졸의 투여를 중단하고 efavirenz의 투여를 시작하는 경우에는 efavirenz의 초기표준용량으로 투여해야 한다.
기타 non-nucleoside reverse transcriptase 저해제 (NNRTI) (CYP3A4의 기질, 저해제 또는 CYP450 유도제): In vitro 상의 시험 결과는 보리코나졸의 대사가 delavirdine에 의해 저해될 수 있음을 보여주었다. 상호작용이 연구되지는 않았지만, 보리코나졸의 대사가 nevirapine에 의해 유도될 수 있다. 보리코나졸은 또한 NNRTI계 약물들의 대사를 저해할 수 있다. In vivo 상의 시험 결과가 부족하므로, 보리코나졸과 NNRTI계 약물들을 병용하는 동안 환자에게서 약물로 인한 독성이 나타나거나 효과가 나타나지 않는 지에 대해 주의하여 모니터링하여야 한다.
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전문/일반
