| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
1. 미간주름
0.9% 무보존제 멸균 생리식염주사액으로 150U/3.75 mL (4U/0.1 mL)가 되도록 희석한다. 30 게이지 주사바늘을 사용하여 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 두 곳과 눈살근(procerus muscle)의 한 곳 총 5개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20U을 주사한다.
눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 위눈꺼풀올림근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할때는 눈주변 상연으로부터 최소 1cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.
이 약 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 눈주변 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 눈주변 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.
눈썹주름근(Corrugator muscle)과 눈둘레근(Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간얼굴주름을 만든다. 눈살근(Procerus muscle)과 눈썹내림근육(depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.
미간주름에 대한 이 약의 치료효과는 약 3-4개월간 지속된다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.
일반적으로 보툴리눔 독소제제의 첫 투여는 1, 2일 후에 주사된 근육의 화학적 탈신경(chemical denervation)을 유도하고, 첫 주 동안 그 강도가 증가한다.
2. 근육경직
정확한 용량 및 주사 부위의 수는 관련된 근육의 크기, 수와 위치, 강직의 정도, 국소 근육 약화의 존재 여부, 이전 치료에 대한 환자의 반응에 따라 달라질 수 있다. 근육 긴장의 임상적인 개선은 주사 후 4주에 관찰되어, 8주, 12주까지 지속되었다.
임상시험에서 투여된 양은 다음과 같다.
| Muscle |
Total dose |
: Number of sites |
| 위팔두갈래근(Biceps brachii) |
100-200 U |
: up to 4 sites |
| 깊은손가락굽힘근 (Flexor digitorum profundus) |
15-50 U |
: 1-2 sites |
| 얕은손가락굽힘근 (Flexor digitorum sublimis) |
15-50 U |
: 1-2 sites |
| 척골쪽손목굽힘근(Flexor carpi ulnaris) |
10-50 U |
: 1-2 sites |
| 요골쪽손목굽힘근(Flexor carpi radialis) |
15-60 U |
: 1-2 sites |
임상시험에서는 용량은 최대 360U을 초과하지 않았으며, 각 근육에 나누어 주사 되었다.
멸균된 24~30 게이지의 주사침이 표면근육에 사용되고, 적절한 길이의 주사침이 깊은 근육조직에 사용된다. 근전도 검사의 유도와 신경 자극 기술이 관련 근육의 위치 선정에 유용하다.
3. 외안각 주름 (눈가 주름)
외안각 주름은 눈을 깜박이거나 눈을 감을 때 사용되는 눈주변의 눈둘레근 활동에 의해 주로 생긴다. 눈둘레근의 강한 수축은 외안각에서 시작되는 외측의 부채꼴모양 접힘(눈가 주름)을 만든다. 이러한 부채꼴모양의 주름의 분포는 환자별로 다르다.
주사바늘 끝 경사면이 위를 향하도록 하여 눈의 바깥쪽 방향에서 주사한다. 30-33게이지 주사바늘을 사용하여 눈둘레근(orbicularis oculi muscles)의 바깥쪽 측면의 한 측면당 3곳에 0.1mL(4U)씩 주사한다.(양측 6곳, 24U)
첫 주사 지점은 외안각에서 관자놀이쪽을 1.5-2.0cm 떨어진 관자놀이쪽 안와가장자리이다. 최대한 미소지을 때의 주름이 외안각에서 위와 아래쪽에 있는 경우 그림과 같이 주사한다.
외안각 주름에 대한 이 약의 치료효과는 약 3개월간 지속된다. 재투여 기간에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았다.
4. 눈꺼풀 경련
이 약을 희석하여(희석표 참조) 눈꺼풀 경련에 적용 시 근전도 지시없이 무균의 27-30게이지 주사바늘을 사용한다. 윗눈꺼풀 내측과 외측의 검판전 눈둘레근과 아래눈꺼풀 외측의 검판전 눈둘레근에 초회 투여 권장량은 1.25~2.5U(각 부위에 0.05㎖~0.1㎖)이다. 경련이 시야를 가릴 경우, 눈썹의 내측과 외측의 투여부위로써 눈썹주름근과 상외측 눈둘레근에 주사할 수 있다. 초회 투여가 아닌 경우에는 가장 최근의 총 투여량과 동일하게 주사 부위별 최대 5U까지 투여할 수 있다.
5. 양성교근비대증
30-33 게이지 주사바늘을 사용하여 한측 교근(masseter muscle) 당 3곳에 0.2mL (8U)씩 근육 내 주사한다.(양측 6곳, 총 1.2mL(48U))
어금니를 강하게 물도록 한 후 교근을 촉지하고 그 앞뒤 경계부위를 표시한다.
교근의 앞뒤 경계선을 좌우 경계선으로 잡고, 상부경계선은 귀구슬과 입꼬리를 연결하는 선으로, 하부경계선은 아래턱뼈 밑변으로 잡아 좌우 상하 경계선에서 1 cm 안쪽 부위를 표시해 둔다.
가상의 직사각형 내에서 가장 현저히 튀어나온 곳을 중심으로 역시 가상의 삼각형을 만들어 하악골 하부 경계 쪽으로 2 point, 그 상부로 삼각형의 꼭지점에 해당하는 부위 1 point, 이렇게 총 3 부위에 주사한다. 각 부위는 1 cm 간격으로 주사한다.
투여 후 저작불편감, 웃을 때 표정변화 등이 발생할 수 있으므로, 주사 부위 선정 시 아래 그림을 참조하여 교근 위치를 확인하고, 좌우 상하 경계선에서 1cm 안쪽으로 주의하여 투여하도록 한다. (입 주변 근육을 피하여 주사하도록 주의한다.)
교근비대 보툴리눔 독소 주사점 및 교근의 해부학적 그림
<희석방법>
감압 건조된 이 약을 용해시키기 위해서는 보존제 사용 없이 멸균 생리식염주사액을 사용한다. 0.9 % 염화나트륨주사가 추천되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 이 약에 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 발생하면 변성되므로 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알 속으로 넣어지지 않았을 경우 이 바이알은 폐기해야 한다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24시간 내에 투여하도록 한다. 희석된 액은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 이 약을 용해시켰을 때 무색 투명하고 이물질이 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 이물질 혼입 및 변색 여부를 주의하여 검사해야 한다. 이 약과 희석액에 보존제가 함유되어 있지 않으므로 1바이알을 1명의 환자에게만 사용하도록 한다.
[희석표]
| 첨가된 희석액 (0.9% 염화나트륨 주사) |
용해상태의 농도 (U/0.1ml) |
| 1.5 ml 3.0 ml 3.75 ml 6.0 ml 12.0 ml |
10.0 U 5.0 U 4.0 U 2.5 U 1.25 U |
주의: 이 희석액은 0.1ml 주사를 기준으로 계산한다. 또한 투여량의 증감은 주사 용량 증감에 의해 가능하다.
0.05 ml(투여량에서 50% 감소) - 0.15 ml(투여량에서 50% 증가)
|
| 이상반응 |
가. 일반사항
보툴리눔독소로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다.
또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 유해반응이 드물게 보고되었다. 이러한 유해반응과 보툴리눔독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다.
다른 보툴리눔독소 제제에서 다음과 같이 유해반응이 보고된 바 있으며, 보툴리눔독소와의 연관성은 불명(unknown) 이었다 : 피부발진(다형 붉은 반점, 두드러기, 건선형발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응
일반적으로 주사 후 일주일이내에 유해반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부 부기, 주사부 열감, 주사부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다. 눈꺼풀경련, 경부근육긴장이상 환자에게 이 약을 투여한 후, 투여부위에서 떨어진 근육에서 근육쇠약 또는 전기생리학적 이상과 관련이 없는 전기생리학적지터(jitter, 파형의 순간적인 흐트러짐)의 증가를 나타낼 가능성이 있다.
나. 미간 주름
만 20세 이상 65세 이하의 중증도 이상의 미간주름을 가진 268명을 대상으로 다기관에서 활성대조, 이중맹검(환자, 의사 모두 모르게 임상시험하는 방법), 무작위배정으로 안전성이 평가되었다.(이 약 시험군 135명, 보톡스 대조군 133명), 이상사례는 시험군에서 20.00%, 대조군에서 18.05% 발현하였다.
대부분의 이상사례는 경증이었으며, 중증은 없었다. 이 약의 시험군에서 1%이상 보고된 약물이상반응을 빈도 순으로 나열하면 다음과 같다: 눈꺼풀 처짐(2.22%), 눈썹 올라감(1.48%), 어지러움(1.48%)
다. 상지 경직
만 18세 이상의 뇌졸중 진단 후 최소 6주 이상 경과한 197명을 대상으로 다기관에서 활성대조, 이중맹검(환자, 의사 모두 모르게 임상시험하는 방법), 무작위배정으로 안전성이 평가되었다.(이 약 시험군 99명, 보톡스 대조군 98명), 이상사례는 시험군에서 19.59%(19/97명, 30건), 대조군에서 19.39%(19/98명, 22건) 발현하였다.
이 중 약의 치료와 연관된 약물이상반응은 시험군에서 3건, 대조군에서 4건 발현하였다. 아래 표는 보고된 약물이상반응을 신체기관별로 기재하였다. 빈도는 다음과 같이 정의 된다 : 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1%, <10%), 흔하지 않게(≥0.1%, <1%), 드물게(≥0.01%, <0.1%), 매우 드물게(<0.01%)
| <표 1> 이 약 투여군에서 보고된 치료와 연관된 약물이상반응 |
| 신체기관계 |
흔하게 (≥1%, <10%) |
| 근골격계 및 결합조직 질환 |
근육쇠약(1.03%, 1건), 사지통증(1.03%, 1건), 근육위축(1.03%, 1건) |
라. 외안각 주름 (눈가주름)
만 18세에서 만 75세의 중등증 이상의 외안각 주름을 가진 204명을 대상으로 다기관에서 활성대조, 이중맹검(환자, 의사 모두 모르게 임상실험하는 방법), 무작위배정으로 안전성을 평가하였다. 외안각 주름 부위와 관련되지 않은 이상반응은 시험대상자 9.80%(20/204명, 28건) 서 발현하였다. 경증은 9건, 중등증은 19건이었고, 모두 급성 이상반응은 아니었으며, 이 약의 치료와는 관련성이 없었다.
외안각 주름 부위와 연관된 약물이상반응은 시험군과 대조군을 투여한 외안각 주름 부위에서 각각 1명 (0.49%, 각 1건) 발생하였고, 모두 경증이었다. (시험군 투여 부위: 소양감 , 대조군 투여 부위: 압통)
마. 눈꺼풀 경련
만 18세 이상의 본태성 눈꺼풀 경련 진단을 받은 230명을 대상으로 다기관에서 활성대조, 이중맹검(환자, 의사 모두 모르게 임상시험하는 방법), 무작위배정으로 안전성이 평가되었다(이 약 시험군 117명, 보톡스 대조군 113명). 이상사례는 시험군에서 39.32%(46/117명, 76건), 대조군에서 27.43%(31/113명, 51건) 발현하였다. 이 중 약의 치료와 연관된 약물이상반응은 시험군에서 11.97%(14/117명, 16건), 대조군에서 13.27%(15/113명, 18건) 발현하였다. 아래 표는 보고된 약물이상반응을 신체기관별로 기재하였다.
<표2>
| 신체기관계 |
시험군(117명) |
대조군(113명) |
| 일반적 장애와 투여부위 상태 |
|
|
| 주사부위 멍 |
6명 (5.13%, 6건) |
5명 (4.42%, 5건) |
| 주사부위 부기 |
2명 (1.71%, 2건) |
5명 (4.42%, 5건) |
| 주사부위 염증 |
1명 (0.85%, 1건) |
0명 (0.00%, 0건) |
| 안과계 장애 |
|
|
| 눈꺼풀염 |
1명 (0.85%, 2건) |
1명 (0.88%, 1건) |
| 눈물분비 증가 |
0명 (0.00%, 0건) |
2명 (1.77%, 2건) |
| 눈마름 |
1명 (0.85%, 1건) |
0명 (0.00%, 0건) |
| 눈꺼풀처짐 |
1명 (0.85%, 1건) |
0명 (0.00%, 0건) |
| 눈꺼품 가려움 |
0명 (0.00%, 0건) |
1명 (0.88%, 1건) |
| 이물감 |
1명 (0.85%, 1건) |
0명 (0.00%, 0건) |
| 유루 이상 |
1명 (0.85%, 1건) |
0명 (0.00%, 0건) |
| 토끼눈증 |
0명 (0.00%, 0건) |
1명 (0.88%, 1건) |
| 피부 및 피하조직계 장애 |
|
|
| 가려움증 |
0명 (0.00%, 0건) |
2명 (1.77%, 2건) |
| 신경계 장애 |
|
|
| 어지럼증 |
1명 (0.85%, 1건) |
0명 (0.00%, 0건) |
| 호흡기계 장애 |
|
|
| 호흡곤란 |
0명 (0.00%, 0건) |
1명 (0.88%, 1건) |
바. 양성교근비대증
만 18세 이상 만 65세 이하의 양성교근비대증 개선이 필요한 180명의 남녀 성인을 대상으로 다기관에서 위약대조, 이중맹검(환자, 의사 모두 모르게 임상시험하는 방법), 무작위배정으로 안전성이 평가되었다(이 약 시험군 91명, 위약 대조군 89명). 이상사례는 시험군에서 13.19%(12/91명, 21건), 대조군에서 22.47%(20/89명, 25건) 발현하였다. 이 중 약의 치료와 연관된 이상사례는 시험군에서 5.49%(5/91명, 6건), 대조군에서 2.25%(2/89명, 2건) 발현하였다. 약물이상반응은 모두 주사와 관련된 국소 이상반응에 해당한다. 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다. 아래 표는 보고된 약물이상반응을 신체기관별로 기재하였다.
| 신체기관계 |
시험군(91명) |
위약군(89명) |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
| 저작 장애 |
5명(5.49%, 5건) |
1명(1.12%, 1건) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
| 주사 부위 통증 |
0명(0.00%, 0건) |
1명(1.12%, 1건) |
| 주사 부위 반응 |
1 (1.10%, 1건) |
0명(0.00%, 0건) |
사. 국내 시판 후 조사결과
∎ 미간주름
국내에서 4년 동안 914명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 2.5%(23명/914명, 25건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.6%(15명/914명, 17건)이며, 두통 0.5%(5명/914명, 5건), 눈의피로, 눈주위부종이 각각 0.2%(2명/914명, 2건), 오한, 피로, 얼굴마비, 주사부위반응, 주사부위발진, 주사부위압박감, 주사부위통증, 가려움증이 각각 0.1%(1명/914명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
예상하지 못한 이상사례 발현율은 1.5%(14명/914명, 16건)이었고, 두통 0.8%(7명/914명, 7건), 눈의피로, 인두염이 각각 0.2%(2명/914명, 2건), 등통증, 오한, 피로, 얼굴마비, 피부주름이 각각 0.1%(1명/914명, 1건)가 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.9%(8명/914명, 10건) 이었고, 이 중 두통 0.5%(5명/914명, 5건), 눈의피로 0.2%(2명/914명, 2건), 오한, 피로, 얼굴마비가 각각 0.1%(1명/914명, 1건)가 보고되었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 피부 및 피하조직계 : 눈주위부종(눈꺼풀부종)
• 신경계 : 두통
■ 상지 경직
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 뇌졸중 후 상지국소 근육경직 환자 710명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.31%(59/710명, 총 81건)로 보고되었다. 이 중 중대한 약물이상반응 보고는 없었으며, 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
중대한 이상사례 0.99%(7/710명, 7건) |
| 때때로 (0.1～5%미만) |
신경계 장애 |
발작*, 얼굴 마비* |
| 위장관 장애 |
기계적 장폐색증* |
| 전신 장애 및 투여 부위병태 |
발열* |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴 |
| 손상, 중독 및 시술 합증 |
경막하 출혈* |
*예상하지 못한 중대한 이상사례
또한, 예상하지 못한 이상사례와 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 6.06%(43/710명,62건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.28%(2/710명, 2건) |
| 때때로 (0.1～5%미만) |
신경계 장애 |
발작, 지각 이상, 두통, 진전, 어지러움, 알츠하이머성 치매, 얼굴 마비, 반신 불완전 마비, 파킨슨증 |
|
| 위장관 장애 |
변비, 설사, 항문 출혈, 구내염, 기계적 장폐색증, |
|
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열, 흉통, 주사 부위 출혈, 주사 부위 두드러기, 말초 종창 |
주사 부위 출혈, 주사 부위 두드러기 |
| 감염 및 기생충 감염 |
요로 감염, 연조직염 결막염, 대장균 위장염, 포도상 구균 감염 |
|
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
관절통, 근골격성 흉부 통증, 근골격 통증, 관절 주위염 |
|
| 피부 및 피하 조직 장애 |
수포, 습진, 지루성 피부염, 두드러기 |
|
| 신장 및 요로 장애 |
혈뇨, 과다 긴장 방광, 야간뇨 |
|
| 임상 검사 |
알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 시야 시험 이상 |
|
| 정신 장애 |
불면, 불안 |
|
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침, 습성 기침 |
|
| 혈액 및 림프계 장애 |
빈혈 |
|
| 내분비 장애 |
갑상선 저하증 |
|
| 눈 장애 |
시각 장애 |
|
| 간담도 장애 |
비-알코올성 지방성 간염 |
|
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
경막하 출혈 |
|
| 대사 및 영양 장애 |
저혈당증 |
|
| 생식계 및 유방 장애 |
월경 불규칙 |
|
∎ 외안각 주름(눈가 주름)
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 중등증 이상의 외안각 주름을 가진 성인 총 740명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.08%(8/740명, 총 9건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
∎ 눈꺼풀 경련
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 만 18세 이상 성인 625명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 15.84%(99/625명, 총 127건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
|
|
예상하지 못한
약물이상반응
2.24%(14/625명, 14건)
|
|
흔하지 않게(≥0.1% 이고 <1%)
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각종 눈 장애
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눈꺼풀 자극, 눈물 분비 증가, 눈 통증
|
|
각종 신경계 장애
|
메이지 증후군, 얼굴 마비, 감각 저하
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|
피부 및 피하 조직 장애
|
피부 주름, 피부 건조
|
|
전신 장애 및 투여 부위 병태
|
주사 부위 불편감, 주사 부위 부종
|
|
전문/일반
