| 이상반응 |
1) 최근까지 트라스투주맙의 사용과 관련하여 보고된 가장 중대하고/또는 흔한 이상사례로는 심기능 장애, 주입관련 반응, 혈액독성(특히, 호중구감소증), 감염 및 폐 이상사례가 있다.
이상사례들은 다음의 빈도를 근거로 분류되었다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100~<1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(현재의 데이터로는 추정할 수 없음). 각 빈도 그룹 내에서는 그 정도가 감소하는 순으로 이상사례를 제시하였다.
다음 표에 제시된 이상사례는 주요(pivotal) 임상시험 및 시판 후 환경에서 트라스투주맙과 화학요법의 병용 또는 트라스투주맙과 단독요법 시 보고된 이상사례들이다. 포함된 이상사례는 주요 임상시험에서 나타난 가장 높은 비율을 근거로 하고 있다.
표. 주요 임상시험(N=8386) 및 시판후 조사에서 트라스투주맙 단독요법 또는 화학요법과의 병용요법에서 보고된 이상사례
| 신체기관 |
이상사례 |
빈도 |
| 감염 |
감염 |
매우 흔함 |
| 비인두염 |
매우 흔함 |
| 호중구감소성 패혈증 |
흔함 |
| 방광염 |
흔함 |
| 인플루엔자 |
흔함 |
| 부비동염 |
흔함 |
| 피부 감염 |
흔함 |
| 비염 |
흔함 |
| 상기도감염 |
흔함 |
| 요로감염 |
흔함 |
| 인두염 |
흔함 |
| 양성, 악성 및 상세불명 종양 (낭 및 용종 포함) |
악성 종양 진행 |
알려지지 않음 |
| 종양 진행 |
알려지지 않음 |
| 혈액 및 림프계 |
열성 호중구감소증 |
매우 흔함 |
| 빈혈 |
매우 흔함 |
| 호중구감소증 |
매우 흔함 |
| 백혈구수 감소/백혈구감소증 |
매우 흔함 |
| 혈소판감소증 |
매우 흔함 |
| 저프로트롬빈혈증 |
알려지지 않음 |
| 면역성혈소판감소증 |
알려지지 않음 |
| 면역계 |
과민증 |
흔함 |
| +아나필락시스성 반응 |
드물게 |
| +아나필락시스성 쇼크 |
드물게 |
| 대사 및 영양 |
체중감소 |
매우 흔함 |
| 식욕부진 |
매우 흔함 |
| 과칼륨혈증 |
알려지지 않음 |
| 종양용해증후군 |
알려지지 않음 |
| 정신계 |
불면 |
매우 흔함 |
| 불안 |
흔함 |
| 우울 |
흔함 |
| 신경계 |
1진전 |
매우 흔함 |
| 어지러움 |
매우 흔함 |
| 두통 |
매우 흔함 |
| 지각이상 |
매우 흔함 |
| 미각이상 |
매우 흔함 |
| 말초 신경병증 |
흔함 |
| 근육긴장항진 |
흔함 |
| 졸음 |
흔함 |
| 눈의 이상 |
결막염 |
매우 흔함 |
| 눈물증가 |
매우 흔함 |
| 안건조 |
흔함 |
| 유두부종 |
알려지지 않음 |
| 망막출혈 |
알려지지 않음 |
| 귀 및 미로 장애 |
난청 |
흔하지 않음 |
| 심장 |
1혈압감소 |
매우 흔함 |
| 1혈압상승 |
매우 흔함 |
| 1불규칙한 심장박동 |
매우 흔함 |
| 1심계항진 |
매우 흔함 |
| 1심장조동 |
매우 흔함 |
| 박출계수 감소* |
매우 흔함 |
| +심부전(울혈성) |
흔함 |
| +1상심실성빈맥 |
흔함 |
| 심근병증 |
흔함 |
| 심낭삼출 |
흔하지 않음 |
| 심인성 쇼크 |
알려지지 않음 |
| 분마음(Gallop rhythm)이 나타남 |
알려지지 않음 |
| 혈관계 |
안면홍조 |
매우 흔함 |
| +1저혈압 |
흔함 |
| 혈관확장 |
흔함 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격동 |
+1천명 |
매우 흔함 |
| +호흡곤란 |
매우 흔함 |
| 기침 |
매우 흔함 |
| 코피 |
매우 흔함 |
| 콧물 |
매우 흔함 |
| +폐렴 |
흔함 |
| 천식 |
흔함 |
| 폐이상 |
흔함 |
| +흉막 삼출 |
흔함 |
| 간질성 폐렴 |
드물게 |
| +폐섬유증 |
알려지지 않음 |
| +호흡부전 |
알려지지 않음 |
| +호흡기능상실 |
알려지지 않음 |
| +폐침윤 |
알려지지 않음 |
| +급성 폐부종 |
알려지지 않음 |
| +급성 호흡곤란 증후군 |
알려지지 않음 |
| +기관지연축 |
알려지지 않음 |
| +저산소증 |
알려지지 않음 |
| +산소포화도 감소 |
알려지지 않음 |
| 후두부종 |
알려지지 않음 |
| 기좌호흡 |
알려지지 않음 |
| 폐부종 |
알려지지 않음 |
| 간질성 폐질환 |
알려지지 않음 |
| 위장관계 |
설사 |
매우 흔함 |
| 구토 |
매우 흔함 |
| 오심 |
매우 흔함 |
| 1입술 부종 |
매우 흔함 |
| 복통 |
매우 흔함 |
| 소화불량 |
매우 흔함 |
| 변비 |
매우 흔함 |
| 구내염 |
매우 흔함 |
| 치질 |
흔함 |
| 입건조 |
흔함 |
| 간담도 |
간세포손상 |
흔함 |
| 간염 |
흔함 |
| 간압통 |
흔함 |
| 황달 |
드물게 |
| 피부 및 피하조직 |
홍반 |
매우 흔함 |
| 발진 |
매우 흔함 |
| 1안면부종 |
매우 흔함 |
| 탈모증 |
매우 흔함 |
| 손발톱 이상 |
매우 흔함 |
| 수족증후군 |
매우 흔함 |
| 여드름 |
흔함 |
| 피부건조 |
흔함 |
| 반상출혈 |
흔함 |
| 다한증 |
흔함 |
| 반구진성 발진 |
흔함 |
| 소양증 |
흔함 |
| 손톱 부서짐 |
흔함 |
| 피부염 |
흔함 |
| 두드러기 |
흔하지 않음 |
| 혈관부종 |
알려지지 않음 |
| 근골격계 및 연결조직 |
관절통 |
매우 흔함 |
| 1근긴장 |
매우 흔함 |
| 근육통 |
매우 흔함 |
| 관절염 |
흔함 |
| 요통 |
흔함 |
| 뼈통증 |
흔함 |
| 근육경련 |
흔함 |
| 경부통 |
흔함 |
| 사지통증 |
흔함 |
| 비뇨기계 |
신장애 |
흔함 |
| 막성 사구체신염 |
알려지지 않음 |
| 사구체신병증 |
알려지지 않음 |
| 신부전 |
알려지지 않음 |
| 임신, 산욕기 및 주산기 이상 |
양수과소증 |
알려지지 않음 |
| 신장형성저하증 |
알려지지 않음 |
| 폐형성저하증 |
알려지지 않음 |
| 생식기 및 유방 |
유방염증/유방염 |
흔함 |
| 전신 및 투여부위 |
무력증 |
매우 흔함 |
| 흉통 |
매우 흔함 |
| 오한 |
매우 흔함 |
| 피로 |
매우 흔함 |
| 인플루엔자 유사 증상 |
매우 흔함 |
| 점적주입관련 반응 |
매우 흔함 |
| 통증 |
매우 흔함 |
| 발열 |
매우 흔함 |
| 점막염증 |
매우 흔함 |
| 말초부종 |
매우 흔함 |
| 권태감 |
흔함 |
| 부종 |
흔함 |
| 상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증 |
타박상 |
흔함 |
+표시는 치명적 결과와 연관되어 보고된 이상사례들이다
1표시는 대개 주입관련 반응과 연관되어 보고된 이상사례들이다. 이들에 대한 구체적인 %는 이용 가능하지 않다
* 안트라싸이클린과 탁산계약물의 투여후 병용 요법에서 관찰된 이상사례
2) 트라스투주맙과 인과관계기 밝혀지지는 않았지만 지금까지 보고된 기타 이상사례는 다음과 같다.
- 감염 : 뇌막염, 기관지염
- 혈액 및 림프계 : 백혈병
- 신경계 : 뇌혈관 장애, 졸음증, 혼수
- 귀 및 미로 장애 : 현기증
- 호흡기, 흉곽 및 종격동 : 딸꾹질, 운동성호흡곤란
- 위장관계 : 위염, 췌장염
- 근골격계 및 연결조직 : 근골격계 통증
- 신장 및 비뇨기계 : 배뇨 곤란
- 생식기 및 유방 : 유방 통증
- 전신 및 투여부위 : 가슴 불편
3) 트라스투주맙의 주요 이상사례에 대한 설명은 다음과 같다.
심기능 장애
뉴욕심장학회(NYHA) 2-4등급 심장독성(심부전)은 트라스투주맙 투여와 연관된 흔한 이상사례이며, 이는 치명적일 수 있다. 트라스투주맙 투여 시 호흡곤란, 기좌호흡, 기침증가, 폐부종, S3 gallop, 심실박출계수 감소와 같은 심기능 장애의 징후 및 증상이 나타났다.
조기 유방암에 관한 3개 주요 임상시험에서 보조요법으로 화학요법과 병용하여 트라스투주맙을 정맥 투여하였을 때, 3/4등급 심기능 장애(증후성 울혈심부전)는 화학요법 단독투여군(트라스투주맙을 투여하지 않은 군)과 탁산 투여 후 트라스투주맙을 투여한 군에서 유사하였고(0.3-0.4%), 탁산과 트라스투주맙을 동시에 투여한 환자에서 발생율이 가장 높았다(2.0%). 수술 전 보조요법으로 트라스투주맙과 저용량 안트라싸이클린 요법을 동시 투여한 경험은 제한적이다.
보조화학요법 완료 후 트라스투주맙을 투여했을 때 12개월의 중앙 추적조사기간 후 1년 투여군 중 0.6%에서 NYHA class III-IV의 심부전이 관찰되었다. 3.6년의 중앙 추적조사기간 후에도 1년 투여군 중 중증 울혈성심부전 및 좌심실기능부전 발생률은 각각 0.8% 및 9.8%로 낮았다. 임상시험 BO16348에서 8년의 중앙 추적조사기간 후 트라스투주맙 1년 투여군 중 중증 울혈성 심부전(NYHA III 및 IV) 발생률은 0.8% 였고, 경증의 증후성 및 무증후성 좌심실기능부전 발생률은 4.6%이었다.
중증 울혈성 심부전을 나타낸 트라스투주맙 투여 환자의 71.4%, 경증의 증후성 및 무증후성 좌심실기능부전을 나타낸 환자의 79.5%는 가역성(발생 후 연속 2번 이상 LVEF 값이 50% 이상인 것으로 정의)을 나타냈다.
심기능 장애 관련 이상사례는중 약 17%는 트라스투주맙 투여가 끝난 후 발생하였다.
전이성 유방암에 관한 주요 임상시험에서 파클리탁셀과 트라스투주맙 병용 시 심기능 장애 발생률은 9-12%였고, 파클리탁셀 단독투여시 1-4%였다. 트라스투주맙 단독요법 시 발생률은 6-9%였다. 심기능 장애 발생률은 안트라싸이클린/사이클로포스파미드와 트라스투주맙을 동시에 투여한 환자에서 가장 높았고(27%), 이는 안트라싸이클린/ 사이클로포스파미드 단독 투여군에 비해 유의하게 높았다(7-10%). 심기능을 전향적으로 관찰한 후속 임상시험에서 증후성 울혈성심부전의 발생율은 트라스투주맙과 도세탁셀을 투여한 환자에서 2.2%였고 도세탁셀 단독투여군에서 0%였다. 위 임상시험들에서 심기능 장애가 발생한 대부분의 환자(79%)는 울혈성심부전 표준치료를 받은 후 개선되었다.
조기 유방암에 관한 주요 임상시험 MO16432에서 3주기의 독소루비신(누적 용량 180mg/m2)이 포함된 수술 전 보조화학요법과 트라스투주맙을 병용투여하였다. 트라스투주맙 투여군에서 증후성 심기능장애 발생률은 1.7%였다.
조기 유방암에 관한 주요 임상시험 BO22227에서 4주기의 에피루비신(누적 용량 300mg/m2)을 포함한 수술 전 보조화학요법과 트라스투주맙을 병용투여하였다. 중앙 추적조사기간 70개월 초과시점에서 심부전/울혈성 심부전 발생률은 트라스투주맙 투여군 중 0.3%였다.
주입관련, 알러지양 반응 및 과민반응
트라스투주맙 임상 시험에서 관찰된 주입관련반응 및 과민반응에는 오한 그리고/또는 발열, 호흡곤란, 저혈압, 천명, 기관지연축, 빈맥, 산소포화도 감소, 호흡곤란증후군, 발진, 구역, 구토, 두통 등이 있었다.
주입관련반응은 과민반응과 임상적으로 구별하기 어려울 수 있다.
모든 등급의 주입관련반응 발생률은 적응증, 트라스투주맙 단독투여/병용투여, 정보 수집 방법에 따라 연구마다 달랐다.
아나필락시스양 반응이 일부에서 관찰되었다
혈액 독성
열성 호중구감소증이 매우 흔하게 발생 하였다. 흔하게 발생한 이상사례는 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증과 호중구감소증이었다. 저트롬빈혈증의 발생 빈도는 알려지지 않았다. 안트라싸이클린 요법 후 트라스투주맙과 도세탁셀 병용투여 시 호중구감소증의 위험이 약간 증가할 수 있다.
폐 이상사례
트라스투주맙 투여와 관련 있는 중증의 폐 이상사례가 발생할 수 있으며 이는 치명적인 결과와 연관될 수 있다. 폐 침윤, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 간질성 폐렴, 흉막 삼출, 호흡 곤란, 급성 폐부종과 호흡부전을 포함하였으며, 이에 국한되지는 않는다.
4) 국내 시판 후 조사결과(허셉틴주(트라스투주맙))
국내에서 679명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과, 이상사례 발현증례율은 37.7%(259명/679명, 701례)로 보고되었다.
트라스투주맙과 인과관계가 있는 것으로 조사된 약물이상반응의 발현증례율은 27.0%(183명/679명, 444건)이며, 구역 31명(4.6%), 근육통 29명(4.3%), 호중구감소증 23명(3.4%), 신경병증 19명 (2.8%), 발열 17명(2.5%), 감각이상 14명(2.1%), 오한, 식욕부진, 말초신경병증 각 13명(1.9%), 구토, 무력증 각 12명(1.8%), 호흡곤란 10명(1.5%), 두통 9명(1.3%), 관절통, 탈모증 각 8명 (1.2%), 소양증 7명(1.0%), 백혈구감소증, 소화불량, 피로 각 6명(0.9%), 변비, 통증, 흉통, 발진 각 5명(0.7%), 등통증 4명(0.6%), 뼈통증, 말초부종, 열성호중구감소증, 박출계수 감소, 설사, 점막염, 전신쇠약, 발적 각 3명 (0.4%), 간부전, 빈맥, 심계항진, 안면부종, 묽은 변, 상복부통증, 부종, 안면홍조, 불면, 무감각, 감기유사증상 각 2명(0.3%), ALP증가, 간염, 상세불명의 간기능검사이상, 고콜레스테롤혈증, 단순포진, 심부전, 심혈관질환, 방광염, 고창, 질 출혈, 복부불쾌감, 복통, 장폐색증, 토혈, 과민반응, 등불편, 사지통증, 실신, 수면장애, 발작, 어지러움, 주입부위반응, 두드러기, 손발톱이상, 손발톱주위염, 여드름, 홍반, 상세불명의 출혈, 객담, 상기도감염, 인후통, 코건조, 코피 각 1명(0.1%) 순으로 나타났다.
이 중 중대한 이상사례는 총 5명(0.7%, 6건)이었으며 열성호중구감소증 2명(0.3%), 심부전 1명(0.1%), 장폐색증 1명(0.1%), 토혈 1명(0.1%)이었다.
중대하고 예상하지 못했던 약물이상반응은 없었으며, 중대하지 않았으나 예상하지 못했던 약물이상반응은 신경병증 19명(2.8%), 전신쇠약, 발적 각 3명(0.4%), 안면홍조, 무감각, 안면부종, 묽은 변 각 2명(0.3%), ALP 증가, 간염, 상세불명의 간기능검사이상, 고콜레스테롤혈증, 단순포진), 질 출혈, 고창, 복부불쾌감, 장폐색증, 토혈, 등불편, 신체불편, 실신, 수면장애, 발작, 손발톱주위염, 상세불명의 출혈, 객담, 코건조 각 1명(0.1%)이 나타났다.
5) 국내 시판 후 조사결과(허쥬마주)
국내에서 8년 동안 655명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 49.92%(327/655명, 총 1318건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
중대한 약물이상반응 3.05% (20/655명, 28건) |
예상하지 못한 약물이상반응 9.47% (62/655명, 94건) |
| 흔함 (1%～10% 미만) |
혈액 및 림프계 장애 |
발열성 중성구 감소증 |
|
| 임상 검사 |
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
| 흔하지 않음 (0.1%~1% 미만) |
임상 검사 |
중성구 수 감소, 박출률 감소 |
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 혈당 증가, 혈액 중성 지방 증가, C-반응 단백질 증가 |
| 각종 심장 장애 |
심근 병증, 심장 장애, 심부전 |
심장 비대, 심실 위 기외수축, 삼첨판막 기능 부전 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
무력증 |
열감 |
| 각종 위장관 장애 |
장 폐쇄 |
위염, 위 식도 역류 질환, 연하 곤란, 설통, 장염, 미란성 위염, 장 폐쇄, 치통 |
| 간담도 장애 |
급성 담낭염 |
급성 담낭염 |
| 감염 및 기생충 감염 |
위장염 |
모낭염, 항문 농양, 위장염, 헬리코박터 감염, 손발톱 진균증 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
대장암 |
대장암 |
| 신장 및 요로 장애 |
급성 신 손상 |
배뇨 곤란, 급성 신 손상 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
호흡곤란 |
구인두 통증, 코 불편감, 폐 고혈압, 상기도 염증 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
저칼륨 혈증, 탈수, 고지혈증, 섭식 저하 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
관절 운동 범위 감소, 골 감소증, 골다공증, 류마티스 관절염, 폐쇄성 건초염 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
|
방사선 폐염증, 시술 관련 통증, 피부 찰과상 |
| 각종 눈 장애 |
|
안검염, 후천성 누관 협착, 각막염, 유리체 부유물 |
| 생식계 및 유방 장애 |
|
폐경기 증상, 유방 섬유증 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
습진, 피부 탈락, 피부 반응 |
| 귀 및 미로 장애 |
|
현훈 |
| 각종 신경계 장애 |
|
신경통 |
| 각종 내분비 장애 |
|
갑상선 저하증 |
|
전문/일반
