| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약은 항암제 투여의 경험이 있는 의사에 의해 투여가 시작되어야 한다.
이 약은 경구로, 음식물의 섭취 여부와 관계없이 복용할 수 있다. 복용을 잊었을 경우 환자는 추가적으로 이 약을 복용해서는 안 되고 다음의 처방 용량을 복용하여야 한다.
골수섬유화증 및 진성적혈구증가증은 유익성/위험성 비가 긍정적인 한 이 약의 투여를 지속할 수 있다. 그러나 만약 투여 6개월 이후에도 비장 크기가 감소하지 않거나 증상이 개선되지 않는 경우, 이 약의 투여는 중단되어야 한다.
치료 후 반응을 보인 이식편대숙주질환 환자는 코르티코스테로이드를 중단한 후 이 약의 용량 점감(Tapering)을 고려할 수 있다. 이 약의 용량을 2개월 마다 50%씩 감량하는 것을 권장한다. 이 약의 용량 점감 도중 또는 용량 점감 이후 이식편대숙주질환의 징후 또는 증상이 재발하는 경우, 용량의 재증량을 고려해야 한다.
1. 모니터링 지침
혈구 수 측정 : 이 약의 투여 시작 전에 전체 혈구 수(CBC)를 반드시 측정해야 한다. 또한, 투여 용량이 안정화 될 때까지 매 2주 ∼ 4주마다 전체 혈구 수를 모니터링하며, 그 이후에는 임상적으로 필요할 때 실시한다.
2. 권장 초회 용량
골수섬유화증: 이 약의 권장 초회용량은 혈소판 수에 근거한다.
| 혈소판 수 |
권장 초회 용량 |
| 50,000∼100,000/mm3 |
10mg 씩 1일 2회 |
| 100,000∼200,000/mm3 |
15mg 씩 1일 2회 |
| >200,000/mm3 |
20mg 씩 1일 2회 |
진성적혈구증가증 및 이식편대숙주질환: 10mg 씩 1일 2회
3. 용량 조절
투여량은 안전성 및 유효성에 근거하여 조절한다.
○ 골수섬유화증 및 진성적혈구증가증
약효가 부족하다고 생각되고 혈구 수가 적절한 경우 최대 5mg 1일 2회 투여 씩 증량할 수 있고, 이 약의 최대 용량은 25mg씩 1일 2회 투여이다.
초회 투여 용량은 치료 시작 후 첫 4주까지는 유지되어야 하고, 그 이후 2주 간격보다 더 자주 증량해서는 안된다.
혈소판 수가 50,000/mm3 미만 또는 절대 호중구 수가 500/mm3 미만인 경우 치료를 중단해야 한다. 진성적혈구증가증 치료에 사용할 경우에는 헤모글로빈이 8 g/dL 미만이면 치료를 중단해야 한다. 혈구 수가 이 수치 이상으로 회복되면 5 mg 1일 2회로 투여를 재개하고 주의깊게 혈구 수를 모니터링하며 서서히 증량한다.
골수섬유화증에서 혈소판 수가 다음 표에 제시된 것과 같이 감소하면 혈소판감소증으로 인한 투여 중단을 방지하기 위해 용량 감소를 고려하여야 한다.
표 1. 골수섬유화증에서 혈소판 감소시의 권장 투여 용량
| |
혈소판 감소시 투여 용량 |
| 혈소판 수 |
25 mg 1일 2회 |
20 mg 1일 2회 |
15 mg 1일 2회 |
10 mg 1일 2회 |
5mg 1일 2회 |
| 새로운 용량 |
새로운 용량 |
새로운 용량 |
새로운 용량 |
새로운 용량 |
| 100,000/mm3 이상 125,000/mm3 미만 |
20 mg 1일 2회 |
15 mg 1일 2회 |
15 mg 1일 2회 |
10 mg 1일 2회 |
5 mg 1일 2회 |
| 75,000/mm3 이상 100,000/mm3 미만 |
10 mg 1일 2회 |
10 mg 1일 2회 |
10 mg 1일 2회 |
10 mg 1일 2회 |
5 mg 1일 2회 |
| 50,000/mm3 이상 75,000/mm3 미만 |
5 mg 1일 2회 |
5 mg 1일 2회 |
5 mg 1일 2회 |
5 mg 1일 2회 |
5 mg 1일 2회 |
| 50,000/mm3 미만 |
일시 중지 |
일시 중지 |
일시 중지 |
일시 중지 |
일시 중지 |
진성적혈구증가증 치료에 사용할 경우에는 헤모글로빈이 12 g/dL 미만으로 감소하면 용량 감소를 고려해야 하고, 헤모글로빈이 10 g/dL 미만이면 용량 감량을 권장한다.
표 2. 진성적혈구증가증에서 헤모글로빈과 혈소판 수 감소시의 권장 투여 용량
| 헤모글로빈 / 혈소판 수 |
권장 투여 용량 |
| 헤모글로빈 12 g/dL 이상 그리고 혈소판 수 100,000/mm3 이상 |
용량 조절 필요 없음 |
| 헤모글로빈 10 g/dL 이상, 12 g/dL 미만 그리고 혈소판 수 75,000/mm3 이상, 100,000/mm3 미만 |
빈혈과 혈소판감소증으로 인한 투여중단 방지를 위해 용량감소 고려 |
| 헤모글로빈 8 g/dL 이상, 10 g/dL 미만 또는 혈소판 수 50,000/mm3 이상, 75,000/mm3 미만 |
- 5mg, 1일 2회로 감량 - 이미 5mg, 1일 2회를 투여받는 환자는 5mg, 1일 1회로 감량 |
| 헤모글로빈 8 g/dL 미만 또는 혈소판 수 50,000/mm3 미만 |
투여 중단 |
○ 이식편대숙주질환
이식편대숙주질환 환자에서 성장 인자, 항감염 요법, 수혈을 포함한 표준 지지 요법 이후 혈소판감소증, 호중구감소증, 또는 총 빌리루빈 상승이 발생하는 경우, 용량 감량 및 일시적 투여 중지가 필요할 수 있다. 용량 수준의 한 단계 감량이 권장된다 (10 mg 1일 2회에서 5mg 1일 2회로 감량 또는 5mg 1일 2회에서 5mg 1일 1회로 감량). 이 약 5mg 1일 1회 용량에 대하여 내약성이 없는 환자는 투여를 중지해야 한다. 권장용량에 대한 상세 사항은 다음 표에 제시되어 있다.
표 3. 이식편대숙주질환에서 혈소판감소증, 호중구감소증, 또는 총 빌리루빈 상승 발생 시 권장 투여 용량
| 검사치 파라미터 |
권장 투여 용량 |
| 혈소판 수 20,000/mm3 미만 |
이 약의 용량 수준을 한 단계 낮춘다. 7 일 이내에 혈소판 수 20,000/mm3 이상이 되는 경우 최초 용량 수준으로 증량할 수 있으며, 그렇지 않은 경우 감량된 용량을 유지한다. |
| 혈소판 수 15,000/mm3 미만 |
혈소판 수 20,000/mm3 이상이 될 때까지 이 약의 투여를 중지한 후, 한 단계 낮은 용량 수준에서 투여를 재개한다. |
| 절대 호중구 수(ANC) 500/mm3 이상 750/mm3 미만 |
이 약의 용량 수준을 한 단계 낮춘다. ANC 1,000/mm3를 초과하는 경우 최초 용량으로 투여를 재개한다. |
| 절대 호중구 수(ANC) 500/mm3 미만 |
ANC 500/mm3를 초과할 때까지 이 약의 투여를 중지한 후 한 단계 낮은 용량 수준에서 투여를 재개한다. ANC 1,000/mm3를 초과하는 경우 최초 용량으로 투여를 재개할 수 있다. |
| 간 이식편대숙주질환이 없는 환자에서 총 빌리루빈 상승 |
3.0 x ULN 초과 5.0 x ULN 이하: 총 빌리루빈 3.0 x ULN 이하가 될 때까지 한 단계 낮은 용량 수준에서 이 약의 투여를 유지한다. |
| 5.0 x ULN 초과 10.0 x ULN 이하: 총 빌리루빈 3.0 x ULN 이하가 될 때까지 최대 14 일까지 이 약의 투여를 중지한다. 총 빌리루빈 3.0 x ULN 이하가 되는 경우 현 용량에서 투여를 재개할 수 있다. 14 일 후에도 3.0 x ULN 이하가 되지 않는 경우, 한 단계 낮은 용량 수준에서 투여를 재개한다. |
| 10.0 x ULN 초과 : 총 빌리루빈 3.0 x ULN 이하가 될 때까지 이 약의 투여를 중지한 후, 한 단계 낮은 용량 수준에서 투여를 재개한다. |
| 간 이식편대숙주질환이 있는 환자에서 총 빌리루빈 상승 |
3.0 x ULN 초과 : 총 빌리루빈 3.0 x ULN 이하가 될 때까지 한 단계 낮은 용량 수준에서 이 약의 투여를 유지한다. |
강력한 CYP3A4 저해제 또는 플루코나졸과 병용 시의 용량 조정
골수섬유화증 및 진성적혈구증가증 환자에서 이 약이 강력한 CYP3A4 저해제와 병용되거나 골수섬유화증, 진성적혈구증가증 및 이식편대숙주질환 환자에서 플루코나졸과 같은 CYP2C9 및 CYP3A4 효소의 이중 중등도 저해제와 병용될 때 이 약의 일일 총 투여량은 약 50% 감량해야 하며, 1일 2회 투여량을 감량하거나 1일 2회 투여가 불가능할 경우에는 투여 빈도를 감소시킴으로써 상응하는 1일 1회 용량으로 투여하여 조절한다. 이 약이 플루코나졸과 병용될 때, 플루코나졸은 1일 200mg을 초과하지 말아야 한다.
이 약을 강력한 CYP3A4 저해제 또는 CYP2C9 및 CYP3A4 효소의 이중 중등도 저해제와 병용하는 경우, 혈액학적 파라미터와 이 약에 의한 이상 반응의 임상적인 징후 또는 증상에 대한 모니터링을 더 자주 해야 한다.
이 약을 경도 및 중등도의 CYP3A4 저해제와 병용투여 시 용량 조정은 필요하지 않다.
신장애 환자
중등증(크레아티닌 청소율 30 mL/min 이상 50 mL/min 미만) 또는 중증 신장애(크레아티닌 청소율 30 mL/min 미만) 환자에서 골수섬유화증의 권장 초회 용량은 10mg을 1일 2회 투여하는 것이다. 중등증 또는 중증 신장애 환자에서 진성적혈구증가증 및 이식편대숙주질환의 권장 초회 용량은 5mg 씩 1일 2회 투여하는 것이다. 이 약을 투여받는 동안 안전성 및 유효성이 주의 깊게 모니터링되어야 하고, 추가적인 용량 조정이 필요할 수 있다.
혈액투석이 필요한 말기 신질환 환자(ESRD)에서 골수섬유화증에 대한 최적의 용량을 결정하기 위한 자료는 제한적이다. 이 환자들에 대한 참고 가능한 결과에 의하면, 권장 초회 용량은 혈소판 수가 100,000∼200,000/mm3인 환자에게는 15mg을 단회투여하고, 혈소판 수가 200,000/mm3을 초과하는 환자에게는 20mg을 단회투여하되, 투석을 한 날, 투석 이후에만 투여해야 하며 1일 1회를 초과하여 투여해서는 안 된다. 용량 조정은 안전성과 유효성을 주의 깊게 모니터링하여 조정하여야 한다. 복막투석 또는 지속적인 정맥 혈액여과를 하는 환자에게 투약한 자료는 없다.
혈액 투석이 필요한 ESRD 환자에서 진성적혈구증가증 및 이식편대숙주질환에 대한 권장 초회 용량은 10mg을 단회 투여하되, 투석을 한 날, 투석 이후에만 투여해야 하며 안전성과 유효성을 주의 깊게 모니터링해야 한다.
간장애 환자
간장애 환자에서 골수섬유화증의 권장 초회 용량은 10mg을 1일 2회 투여하는 것으로 감소시켜야 하고, 진성적혈구증가증의 권장 초회 용량은 5mg을 1일 2회 투여하는 것으로 감소시켜야 한다. 이후의 투여 용량은 안전성과 유효성을 주의 깊게 모니터링하여 조정하여야 한다.
간 이식편대숙주질환을 포함한 간 장애가 있는 이식편대숙주질환 환자에서는 초회 용량의 변경이 권장되지 않는다.
이식편대숙주질환의 간 침범 및 총 빌리루빈 수치가 3 x ULN을 초과하는 환자에서는 독성 및 혈액 수치를 더욱 빈번하게 모니터링해야 하며 용량 수준의 한 단계 감량을 고려할 수 있다.
소아 환자
골수섬유화증 및 진성적혈구증가증 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
만 12세 이상 이식편대숙주질환 소아 환자에서 이 약의 용량은 성인에서와 동일하다. 만 12세 미만 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
고령 환자
고령의 환자에서의 용량 조정은 필요하지 않다.
|
| 이상반응 |
○ 골수섬유화증
골수섬유화증 환자에 대한 이 약의 안전성은 2개의 임상 3상 연구인 COMFORT-I 및 COMFORT-II의 장기 추적 데이터에 의해 평가되었다. 장기 추적 데이터에는 이 약에 최초로 무작위배정 받은 301명 환자의 데이터와 대조군에 포함되었다가 교차(cross-over) 후 이 약을 투여받은 156명 환자로부터 얻은 데이터를 포함한다. 골수섬유화증 환자에 대한 이상 반응 빈도의 기준이 되는 이 약 투여 기간 중앙값은 30.5 개월(범위: 0.3∼68.1개월)이었다.
가장 흔하게 보고된 이상 반응은 빈혈(83.8%)과 혈소판감소증(80.5%)이었다.
혈액학적 이상 반응(모든 등급)은 빈혈(83.8%), 혈소판감소증(80.5%), 호중구감소증(20.8%)을 포함한다. 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증의 발생은 투여 용량과 관계가 있었다.
가장 흔한 비혈액학적 이상 반응은 멍(33.3%), 어지러움(21.9%), 요로감염(21.4%) 이었다.
이상반응으로 확인되는 가장 흔한 비혈액학적 검사치 이상은 ALT 상승(40.7%), AST 상승(31.5%), 고중성지방혈증(25.2%)이었다. 그러나, CTCAE 3등급 또는 4등급의 고중성지방혈증, AST 상승과 4등급의 ALT 상승은 관찰되지 않았다.
이 약과의 인과관계와는 무관하게, 이상사례로 인하여 이 약 투여를 중단한 환자는 30.0%였다.
○ 진성적혈구증가증
진성적혈구증가증 환자에 대한 이 약의 안정성은 두 개의 임상 3상 연구 RESPONSE 및 RESPONSE 2의 장기 추적 데이터에 의해 평가되었다. 장기 추적 데이터에는 이 약에 최초로 무작위배정 받은 184명 환자의 데이터와 대조군에 포함되었다가 교차(cross-over) 후 이 약을 투여 받은 156명 환자로부터 얻은 데이터를 포함한다. 진성적혈구증가증에 대한 이상 반응 빈도의 기준이 되는 이 약 투여 기간의 중앙값은 41.7 개월(범위: 0.03∼59.7개월)이었다.
가장 흔하게 보고된 이상 반응은 빈혈(61.8%)과 ALT 상승(45.3%)이었다.
혈액학적 이상반응(모든 등급)은 빈혈(61.8%), 혈소판감소증(25.0%), 호중구감소증(5.3%)을 포함한다. 3-4등급 빈혈은 2.9%, 3-4등급 혈소판감소증은 2.6%로 보고되었다.
가장 흔한 비혈액학적 이상반응은 체중 증가(20.3%), 어지러움(19.4%), 두통(17.9%)이었다.
가장 흔한 비혈액학적 검사치 이상(모든 등급)은 ALT 상승(45.3%), AST 상승(42.6%), 고콜레스테롤혈증(34.7%)이었다. CTCAE 4등급의 ALT 상승, 고콜레스테롤혈증은 관찰되지 않았으며, 1건의 CTCAE 4등급 AST 상승이 관찰되었다.
이 약과의 인과관계와는 무관하게, 이상사례로 인하여 이 약 투여를 중단한 환자는 19.4%였다.
○ 급성 이식편대숙주질환
REACH 1 임상시험
급성 이식편대숙주질환 환자에서 이 약의 안전성을 이 약을 투여받은 환자(n=71)의 자료가 포함된 2상 단일군 임상시험 REACH 1에서 평가하였다. 이상반응 빈도의 기반이 되는 노출 중앙값은 6.6 주(범위: 0.6∼115.9 주)였다.
전체적으로 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 빈혈(87.1%), 혈소판감소증(84.1%), 호중구감소증(65.2%)이었다.
이상반응으로 확인되는 혈액학적 검사치 이상은 빈혈(87.1%), 혈소판감소증(84.1%) 및 호중구감소증(65.2%)을 포함한다. 3등급 빈혈은 환자의 51.6%에서 보고되었다(CTCAE v4.03에 따른 4등급은 해당되지 않음). 3등급 및 4등급 혈소판감소증은 각각 24.0% 및 49.2%의 환자에서 보고되었다.
가장 빈번한 비혈액학적 이상반응은 오심(32.4%), 패혈증(22.5%), 고혈압(22.5%)이었다.
이상반응으로 확인되는 가장 빈번한 비혈액학적 검사치 이상은 ALT 증가(50.7%), AST 증가(50.7%)이었다. 대부분은 1등급 및 2등급이었다.
인과관계와 무관하게, 이상사례로 인한 투여 중단은 이 약을 투여한 환자의 32.4%에서 관찰되었다.
REACH 2 임상시험
급성 이식편대숙주질환 환자에서 이 약의 안전성을 이 약에 최초 무작위 배정된 환자(n=152) 및 대조군에 포함되었다가 교차 후 이 약을 투여받은 환자(n=49)의 자료가 포함된 3상 임상시험 REACH 2에서 평가하였다. 이상반응 빈도의 기반이 되는 노출 중앙값은 8.9 주(범위: 0.3∼66.1 주)였다.
전체적으로 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 혈소판감소증(85.2%), 빈혈(75.0%), 호중구감소증(65.1%)이었다.
이상반응으로 확인되는 혈액학적 검사치 이상은 혈소판감소증(85.2%), 빈혈(75.0%), 호중구감소증(65.1%)을 포함한다. 3등급 빈혈은 환자의 47.7%에서 보고되었다(CTCAE v4.03에 따른 4등급은 해당되지 않음). 3등급 및 4등급 혈소판감소증은 각각 31.3% 및 47.7%의 환자에서 보고되었다.
가장 빈번한 비혈액학적 이상반응은 거대세포바이러스(CMV) 감염(32.3%), 패혈증(25.4%), 요로감염(17.9%) 이었다.
이상반응으로 확인되는 가장 빈번한 비혈액학적 검사치 이상은 ALT 상승(54.9%), AST 상승(52.3%), 고콜레스테롤혈증(49.2%)이었다. 대부분은 1등급 및 2등급이었다.
인과관계와 무관하게, 이상사례로 인한 투여 중단은 이 약을 투여한 환자의 29.4%에서 관찰되었다.
○ 만성 이식편대숙주질환
REACH 3 임상시험
만성 이식편대숙주질환 환자에서 이 약의 안전성을 이 약에 최초 무작위 배정된 환자(n=165) 및 대조군에 포함되었다가 교차 후 이 약을 투여받은 환자(n=61)의 자료가 포함된 3상 임상시험 REACH 3에서 평가하였다. 이상반응 빈도의 기반이 되는 노출 중앙값은 41.4 주(범위: 0.7∼127.3 주)였다.
전체적으로 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 빈혈(68.6%), 고콜레스테롤혈증(52.3%), AST 상승(52.2%)이었다.
이상반응으로 확인되는 혈액학적 검사치 이상은 빈혈(68.6%), 혈소판감소증(34.4%), 호중구감소증(36.2%)을 포함한다. 3등급 빈혈은 환자의 14.8%에서 보고되었다(CTCAE v4.03에 따른 4등급은 해당되지 않음). 3등급 및 4등급 호중구 감소증은 각각 9.5% 및 6.7%의 환자에서 보고되었다.
가장 빈번한 비혈액학적 이상반응은 고혈압(15.0%), 두통(10.2%), 그리고 요로감염(9.3%) 이었다.
이상반응으로 확인되는 가장 빈번한 비혈액학적 검사치 이상은 고콜레스테롤혈증(52.3%), AST 상승(52.2%), ALT 상승(43.1%) 이었다. 대부분은 1등급 및 2등급이었다. 인과관계와 무관하게, 이상사례로 인한 투여 중단은 이 약을 투여한 환자의 18.1%에서 관찰되었다.
[임상시험에서 보고된 이상 반응 요약]
골수섬유화증 및 진성적혈구증가증 임상시험에서 보고된 이상반응은 <표-1>에 나열되었다. 급성 및 만성 이식편대숙주질환 임상시험에서 보고된 이상반응은 <표-2>에 나열되었다. 모든 이상반응은 MedDRA 장기분류별로, 빈도에 따라 나열되었으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 또한, 다음의 방식 (CIOMS III)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 이상반응에 사용하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000).
임상시험 프로그램에서 약물 이상반응의 정도는 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 (1등급=경미한, 2등급=중등도의, 3등급=심각한, 4등급=생명을 위협하거나 장애를 초래, 5등급=사망)을 기반으로 평가되었다.
<표-1> 3상 골수섬유화증, 진성적혈구증가증 임상시험에서 보고된 약물 이상반응의 발생빈도
| 이상반응 CTCAE등급3 |
골수섬유화증 환자에서의 이상반응 빈도 |
진성적혈구증가증 환자에서의 이상반응 빈도 |
| |
장기 추적관찰 데이터 COMFORT-Ⅰ: 256주 COMFORT-Ⅱ : 256주 |
장기 추적관찰 데이터 RESPONSE : 256주 RESPONSE-2 : 156주 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 요로감염 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 대상포진 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 폐렴 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 결핵 |
흔하지 않게 |
- |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 빈혈1 |
| 4등급1 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
| 3등급 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 모든 등급 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 혈소판 감소증1 |
| 4등급 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 3등급 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 모든 등급 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 호중구 감소증1 |
| 4등급 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 3등급 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 모든 등급 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 범혈구 감소증2 |
흔하게 |
흔하게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 고콜레스테롤혈증1 모든 등급 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 고중성지방혈증1 1등급 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 체중 증가 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 신경계 이상 |
| 어지러움 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 두통 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 위장관계 이상 |
| 변비 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 고창 |
흔하게 |
흔하게 |
| 피부 및 진피층 이상 |
| 멍 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 간담도계 이상 |
| ALT 증가1 |
| 3등급 |
흔하게 |
흔하게 |
| 모든 등급 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| AST 증가1 |
| 모든 등급 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 혈관 이상 |
| 고혈압 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
| 1 빈도는 기저치와 비교하여 새롭게 발생했거나 악화된 실험실적 결과치를 기반으로 함 2 범혈구 감소증은 헤모글로빈 수치 <100g/L, 혈소판 수 <100 x 109/L, 호중구 수 <1.5 x 109/L (또는 호중구 수가 없는 경우 2등급의 백혈구 감소)로 정의하며, 실험실적 평가는 동시에 이루어져야 함 3 CTCAE Version 3.0 |
이 약의 투여 중단 시 골수섬유화증 환자는 피로, 뼈의 통증, 열, 가려움, 야간 발한, 증상성 비장 비대, 체중 감소와 같은 골수섬유화증의 증상이 다시 나타날 수 있다. 임상 시험에서 골수섬유화증 증상 점수가 투여 중단 후부터 7일 이내에 서서히 기저치까지 되돌아왔다.
<표-2> 이식편대숙주질환 임상시험에서 보고된 약물 이상반응의 발생빈도
| |
급성 이식편대숙주질환 (REACH 1) (N=71) |
급성 이식편대숙주질환 (REACH 2) (N=201) |
만성 이식편대숙주질환 (REACH 3) (N=226) |
| 이상반응 |
빈도 |
모든 등급 (%) |
CTCAE3 3/4 등급 (%) |
빈도 |
모든 등급 (%) |
CTCAE3 3/4 등급 (%) |
빈도 |
모든 등급 (%) |
CTCAE3 3/4 등급 (%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
| CMV 감염 |
매우 흔하게 |
19.7 |
8.5 / 0 |
매우 흔하게 |
32.3 |
10.9 / 0.5 |
- |
- |
- / - |
| 패혈증 |
매우 흔하게 |
22.5 |
4.2 / 16.9 4 |
매우 흔하게 |
25.4 |
4.0 / 17.9 5 |
- |
- |
- / - |
| 요로 감염 |
매우 흔하게 |
14.1 |
8.5 / 0 |
매우 흔하게 |
17.9 |
6.0 / 0.5 |
흔하게 |
9.3 |
1.3 / 0 |
| BK 바이러스 감염 |
- |
- |
- / - |
- |
- |
- / - |
흔하게 |
4.9 |
0.4 / 0 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 혈소판 감소증1 |
매우 흔하게 |
84.1 |
24.0 / 49.2 |
매우 흔하게 |
85.2 |
31.3 / 47.7 |
매우 흔하게 |
34.4 |
5.9 / 10.7 |
| 빈혈1 |
매우 흔하게 |
87.1 |
51.6 / NA |
매우 흔하게 |
75.0 |
47.7 / NA |
매우 흔하게 |
68.6 |
14.8 / NA |
| 호중구 감소증1 |
매우 흔하게 |
65.2 |
29.2 / 15.9 |
매우 흔하게 |
65.1 |
17.9 / 20.6 |
매우 흔하게 |
36.2 |
9.5 / 6.7 |
| 범혈구 감소증1,2 |
매우 흔하게 |
23.9 |
NA |
매우 흔하게 |
32.8 |
NA |
- |
- |
- / - |
| 대사 및 영양 이상 |
| 고콜레스테롤혈증1,6 |
흔하게 |
1.4 |
0 / 1.4 |
매우 흔하게 |
49.2 |
3.3 / 5.9 |
매우 흔하게 |
52.3 |
5.5 / 0.5 |
| 체중 증가 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
흔하게 |
3.5 |
0 / 0 |
| 신경계 이상 |
| 두통 |
매우 흔하게 |
21.1 |
4.2 / 0 |
흔하게 |
8.5 |
0.5 / 0 |
매우 흔하게 |
10.2 |
1.3 / 0 |
| 혈관 장애 |
| 고혈압 |
매우 흔하게 |
22.5 |
14.1 / 0 |
매우 흔하게 |
13.4 |
5.5 / 0 |
매우 흔하게 |
15.0 |
5.3 / 0 |
| 위장관계 이상 |
| 리파아제 상승1 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
매우 흔하게 |
35.9 |
9.5 / 0.4 |
| 아밀라제 상승1 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
매우 흔하게 |
32.4 |
4.2 / 2.7 |
| 오심 |
매우 흔하게 |
32.4 |
5.6 / 0 |
매우 흔하게 |
16.4 |
0.5 / 0 |
- |
- |
- / - |
| 변비 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
흔하게 |
6.6 |
0 / 0 |
| 간담도계 이상 |
| ALT 상승1 |
매우 흔하게 |
50.7 |
9.8 / 0 |
매우 흔하게 |
54.9 |
17.6 / 1.5 |
매우 흔하게 |
43.1 |
4.7 / 0.9 |
| AST 상승1 |
매우 흔하게 |
50.7 |
5.8 / 0 |
매우 흔하게 |
52.3 |
7.8 / 0 |
매우 흔하게 |
52.2 |
3.1 / 0.9 |
| 근골격계 및 결합 조직 이상 |
| 혈중 CPK 상승1 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
매우 흔하게 |
31.1 |
1.0 / 1.4 |
| 신장 및 비뇨기계 이상 |
| 혈중 크레아티닌 상승1 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
매우 흔하게 |
38.4 |
1.3 / 0 |
| 1 빈도는 기저치와 비교하여 새롭게 발생했거나 악화된 실험실적 결과치를 기반으로 함 2 범혈구 감소증은 헤모글로빈 수치 <100 g/L, 혈소판 수 <100 x 109/L, 호중구 수 <1.5 x 109/L (또는 호중구 수가 없는 경우 2등급의 백혈구 감소)로 정의하며, 실험실적 평가는 동시에 이루어져야 함. CTCAE 등급은 정의되지 않음. 3 CTCAE Version 4.03 4 4등급 사건은 4명(5.6%)의 치명적인 사건을 포함함. 5 4등급 패혈증은 16명(8%)의 4등급 패혈증 및 20명(10%)의 5등급 패혈증을 포함함. 6 REACH 1 연구에서 콜레스테롤 실험실 매개변수는 수집되지 않았기 때문에 실험실 값이 아닌 AE 자료를 기반으로 작성됨. |
[특정 약물 이상반응에 대한 설명]
빈혈
3상 골수섬유화증 임상시험에서 CTCAE 2등급 이상의 빈혈이 처음 발생하기까지 걸린 시간 중앙값은 1.5개월이었다. 1명의 피험자(0.3%)가 빈혈 때문에 투약을 중단하였다. 이 약 투여 8-12주 이후 헤모글로빈 수치는 기저치에서 최대 약 15-20 g/L까지 감소하였고, 점차 회복되어 기저치에서 약 10 g/L 감소한 수치인 새로운 정상상태에 도달하였다. 이런 경향은 환자가 치료 도중 수혈을 받았는지의 여부와 관계없이 관찰되었다.
COMFORT-I 연구에서, 이 약 투여군의 59.4%, 위약군의 37.1%가 무작위 투여 이후 적혈구 수혈을 받았다. COMFORT-II 연구에서는 이 약 투여군의 51.4%, 적용 가능한 최적의 치료를 받은 군의 38.4%가 농축 적혈구 수혈을 받았다.
이 약으로 진행된 치료적 확증 임상시험들에서, 빈혈 발생 빈도는 골수섬유화증 환자(82.4%)보다 진성적혈구증가증 환자(40.8%)에서 더 낮았다. CTACE 3-4등급 빈혈은 골수섬유화증 환자에서 42.5%, 진성적혈구증가증 환자에서 1.1%로 보고되었다.
급성 이식편대숙주질환의 임상시험에서 빈혈 CTCAE 등급 3은 환자의 51.6%(REACH 1) 및 47.7%(REACH 2)에서 보고되었다. 만성 이식편대숙주질환의 임상시험에서 빈혈 CTCAE 등급 3은 14.8%(REACH 3)에서 보고되었다.
혈소판감소증
3상 골수섬유화증 임상시험에 참여한 피험자에서 3등급 또는 4등급의 혈소판감소증이 발생하기까지 걸린 시간의 중앙값은 약 8주였다. 혈소판감소증은 일반적으로 용량을 감소시키거나 투여를 중단할 경우 가역적이었다. 혈소판 수치가 50,000/㎣ 이상으로 회복되기까지 걸린 시간의 중앙값은 14일이었다. 무작위 배정 시험 기간 동안 이 약 투여군의 4.5%와 대조군의 5.8%가 혈소판 수혈을 받았다. 이 약 투여군의 0.7%, 대조군의 0.9%가 혈소판감소증 때문에 투여를 중단했다. 이 약 투여군 중 기저 혈소판 수치가 100,000/㎣∼200,000/㎣ 사이였던 피험자가 200,000/㎣ 초과였던 피험자보다 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증의 발생빈도가 더 높았다(각각 64.2%, 35.4%).
이 약으로 진행된 치료적 확증 임상시험들에서, 혈소판감소증을 경험한 환자 비율은 골수섬유화증 환자(69.8%)에 비해 진성적혈구증가증 환자(16.8%)에서 더 낮았다. 중증 혈소판 감소증(예: CTCAE 3-4등급)의 발생 빈도는 골수섬유화증 환자(11.6%)보다 진성적혈구증가증 환자(3.3%)에서 더 낮았다.
급성 이식편대숙주질환의 임상시험(REACH 1)에서 3등급 및 4등급의 혈소판감소증이 각각 환자의 24.0% 및 49.2%에서 보고되었다. 급성 이식편대숙주질환의 임상시험(REACH 2)에서 3등급 및 4등급의 혈소판감소증이 각각 환자의 31.3% 및 47.7%에서 보고되었다. 만성 이식편대숙주질환의 임상시험(REACH 3)에서 3등급 및 4등급의 혈소판감소증의 발생빈도는 급성 이식편대숙주질환보다 낮게 보고되었다(5.9% 및 10.7%).
호중구감소증
3상 골수섬유화증 임상시험의 피험자에서 3등급 또는 4등급의 호중구감소증이 발생하기까지 걸린 시간의 중앙값은 12주였다. 무작위 배정 시험 기간 동안 피험자의 1.0%가 호중구감소증으로 인해 투여를 일시적으로 중단하거나 용량을 감소시켰다고 보고되었고, 0.3%는 호중구 감소증 때문에 투여를 중단했다. RESPONSE와 RESPONSE-2 임상시험의 무작위 배정 기간 동안, 진성적혈구증가증 환자 중 3명에서 호중구감소증이 관찰되었고(1.6%), 이 중 한 명은 CTCAE 4등급으로 발전하였다. 장기 추적관찰 기간 동안, 2명의 환자에서 CTCAE 4등급 호중구감소증이 보고되었다.
급성 이식편대숙주질환의 임상시험(REACH 1)에서 3등급 및 4등급의 호중구감소증이 각각 환자의 29.2% 및 15.9%에서 보고되었다. 급성 이식편대숙주질환의 임상시험(REACH 2)에서 3등급 및 4등급의 호중구감소증이 각각 환자의 17.9% 및 20.6%에서 보고되었다. 만성 이식편대숙주질환의 임상시험(REACH 3)에서 3등급 및 4등급의 호중구감소증의 발생빈도는 급성 이식편대숙주질환보다 낮게 보고되었다(9.5% 및 6.7%).
감염
3상 골수섬유화증 임상시험의 무작위 배정 시험 기간 동안 참여한 피험자의 1.0%에서 3등급 또는 4등급의 요로감염이 보고되었다. 피험자의 1.0%에서 요로성 패혈증이 보고되었고, 1명의 피험자에게서는 신장감염이 보고되었다. 대상포진의 발생 빈도는 4.0% 였다. 장기 추적 관찰 기간 동안, 모든 등급의 요로감염 및 대상포진은 각각 21.4%, 19.7%의 환자에서 보고되었다.
3상 진성적혈구증가증 임상시험의 무작위 배정 시험 기간 동안 3-4등급의 요로감염 1건(0.5%)이 관찰되었다. 대상포진의 발생 빈도는 4.3%였고, 3-4등급의 대상포진 후 신경통 1건이 보고되었다. 장기 추적 관찰 기간 동안, 모든 등급의 요로감염 및 대상포진은 각각 11.8%, 14.7%의 환자에서 보고되었다.
급성 이식편대숙주질환의 임상시험(REACH 1)에서 3등급의 거대세포바이러스(CMV) 감염이 환자의 8.5%(4등급 사건 없음)에서 보고되었다. CMV 맥락망막염(3등급)을 보고한 1명의 환자에서 장기 침범을 동반한 CMV 감염이 보고되었다. 모든 등급의 패혈성 쇼크를 포함한 패혈증 사건이 환자의 22.5%에서 보고되었다. 급성 이식편대숙주질환의 임상시험(REACH 2)에서 3등급 및 4등급의 CMV 감염이 환자의 10.9% 및 0.5% 환자에서 보고되었다. 장기 침범을 동반한 CMV 감염은 매우 소수의 환자에서 보고되었다. 모든 등급의 CMV 대장염, CMV 장염, CMV 위장관계 감염은 각각 4명, 2명, 1명의 환자에서 보고되었다. 모든 등급의 패혈성 쇼크를 포함한 패혈증 발생은 환자의 25.4%에서 보고되었다. 만성 이식편대숙주질환의 임상시험(REACH 3)에서 3등급 요로감염 및 BK 바이러스 감염은 각각 1.3% 및 0.4%의 환자에서 보고되었다.
[자발적 보고 및 문헌에 의한 이상반응]
이 약을 투여한 진성적혈구증가증 환자의 시판 후 자발적 보고 및 문헌을 통해 결핵이 관찰되었다. 보고된 사례는 불확실한 규모의 환자집단에서 보고되었기 때문에 정확한 빈도를 알 수 없으므로 이상반응 빈도는 ‘알 수 없음’으로 분류된다.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 285명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 78.60%(224/285명, 총 761건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
중대한 약물이상반응 4.21%(12/285명, 13건) |
예상하지 못한 약물이상반응 20.00%(57/285명, 81건) |
| 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%) |
각종 위장관 장애 |
입 궤양 형성 |
소화불량, 구토, 상복부 통증, 오심, 상복부의 불편감, 입 궤양 형성, 위장관 장애 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열 |
발열, 통증, 말초 종창 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
- |
기침, 비출혈 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
- |
등허리 통증, 사지 통증, 관절통, 근육통, 근육 연축 |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴, 패혈성 쇼크, 비정형 폐렴, 파종 대상포진 |
비인두염, 패혈성 쇼크, 모낭염, 파종 대상포진 |
| 대사 및 영양 장애 |
- |
고칼륨 혈증, 고요산 혈증, 혈색소증, 당뇨병 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
- |
소양증, 반상 출혈, 탈모, 구진, 여드름, 자색반 |
| 각종 신경계 장애 |
- |
지각이상, 졸림, 간대성 근경련 |
| 임상 검사 |
- |
혈액 젖산 탈수소 효소 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
- |
과량 투여 |
| 간담도 장애 |
- |
간염, 급성 간 부전. 황달 |
| 귀 및 미로 장애 |
- |
멀미 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
빈혈 |
백혈구증, 비장 비대 |
| 생식계 및 유방 장애 |
생식기 궤양 |
생식기 궤양 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
골수 섬유증 진행 |
- |
| 흔하게 (≥1%이고 <10%) |
각종 위장관 장애 |
- |
설사, 복부 불편감 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
- |
무력증, 피로 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
- |
호흡곤란 |
| 감염 및 기생충 감염 |
대상포진 |
- |
| 대사 및 영양 장애 |
- |
식욕감소 |
※ 국내 시판 후 이상사례 분석평가 결과
국내 시판 후 이상사례(재심사 이상사례 포함) 보고자료(1989-2023.3.31.)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 추가적으로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 호흡기, 흉곽 및 종격 장애- 비출혈(MedDRA ver.26.0)
|
전문/일반
