이 약은 1정 중 엘바스비르 50 mg와 그라조프레비르 100 mg의 2가지 성분을 포함하는 복합제이다. 이 약의 권장용량은 성인에서 1일 1회 1정으로, 음식과 관계없이 경구투여한다.
권장 치료요법 및 치료기간을 아래 표 1 에 나타내었다.
표 1: 간경변이 없거나 대상성 간경변을 포함한 만성 C형 간염의 치료를 위한 이 약의 권장 치료요법 및 치료기간
환자군1)
치료요법
치료기간
유전자형 1a
이전 치료 경험이 없는 환자 또는
이전 PegIFN/RBV 치료 경험이 있는 환자2)
이 약
12주
이전 PegIFN/RBV/PI 치료 경험이 있는 환자3)
이 약 + 리바비린4)
12주
유전자형 1b
이전 치료 경험이 없는 환자 또는
이전 PegIFN/RBV 치료 경험이 있는 환자2)
이 약
12주
이전 PegIFN/RBV/PI 치료 경험이 있는 환자3)
이 약 + 리바비린4)
12주
유전자형 45)
이전 치료 경험이 없는 환자
이 약
12주
이전 PegIFN/RBV 치료 경험이 있는 환자2)
이 약 + 리바비린4)
16주
1) 사람면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 동시감염 환자 포함
2) 이전 페그인터페론알파+리바비린 (PegIFN/RBV) 치료에 실패한 환자
3) 이전 페그인터페론알파+리바비린+HCV NS3/4A 단백분해효소억제제(보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔라프레비르) (PegIFN/RBV/PI) 치료에 실패한 환자
4) 크레아티닌청소율이 분당 50 mL 초과인 환자에 대한 리바비린의 권장용량은 체중에 비례하여 산정하며 (66 kg 미만은 1일 800 mg, 66-80 kg은 1일 1000 mg, 81-105 kg은 1일 1200 mg, 105 kg 초과는 1일 1400 mg), 1일 용량을 2회로 나누어 음식과 함께 투여한다. 크레아티닌청소율이 분당 50 mL 이하인 환자(혈액투석을 받는 환자 포함)에 대한 리바비린의 권장용량은 리바비린의 허가사항을 참조한다.
5) 유전자형 4형에서 이전 페그인터페론알파+리바비린+HCV NS3/4A 단백분해효소억제제(PegIFN/RBV/PI) 치료에 실패한 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
※ 임상시험에서의 혈장 HCV RNA 측정시 정량한계에 대한 정보는 [사용상 주의사항 11.임상시험항]을 참조한다.
만약 이 약의 복용을 누락하였다면, 이 약의 평소 복용 시각으로부터 16시간 이내일 경우 환자는 가능한 한 빨리 누락된 용량을 복용하고 다음 번부터 평소 복용 시각에 복용을 지속하도록 해야 한다. 만약 이 약의 평소 복용 시각으로부터 16시간 이상 경과하였을 경우, 환자가 누락된 용량은 복용하지 않고 다음 번부터 평소 복용 시각에 복용을 지속하도록 안내해야 한다. 환자가 한 번에 2배 용량을 복용하지 않도록 안내해야 한다.
2. 신장애 환자
경증, 중등도 또는 중증의 신장애 환자에서 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다(혈액투석을 받는 환자 포함). 크레아티닌청소율이 분당 50 mL 이하인 환자에 대한 리바비린의 용량은 리바비린의 허가사항을 참조한다.
3. 간장애 환자
경증의 간장애 환자(Child-Pugh A)에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 중등도(Child-Pugh B) 또는 중증(Child-Pugh C)의 간장애 환자 또는 비대상성 간경변(hepatic decompensation) 병력이 있는 환자에게는 이 약을 투여하지 않는다. [사용상의 주의사항, 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 및 5. 4) 간장애 환자 항 참조].
간 이식 대기 중인 환자 또는 간 이식 수여자에서 이 약의 안전성과 유효성은 입증되지 않았다. [사용상의 주의사항, 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조].
1) 이 약은 엘바스비르, 그라조프레비르 또는 이 약의 성분에 과민한 환자에는 투여하지 않는다.
2) 중등도 또는 중증의 간장애 환자(Child-Pugh B 또는 C)에서는 그라조프레비르의 혈장농도가 유의하게 증가하고 ALT 상승 위험이 증가할 것으로 예상되기 때문에 이 약을 투여하지 않는다 [5. 4) 간장애 환자 항 참조].
3) 중등증 또는 중증 간장애 환자(Child-Pugh B 또는 C) 또는 비대상성 간경변(hepatic decompensation) 병력이 있는 환자에서는 비대상성 간경변의 위험이 있기 때문에 이 약을 투여하지 않는다.
4) 이 약을 그라조프레비르의 혈장 농도를 유의하게 증가시키는 것으로 알려져 있는 유기음이온전달단백질 (organic anion transporting polypeptide 1B1/3, OATP1B1/3) 억제제와 이 약의 혈장 농도를 유의하게 감소시키는 것으로 알려져 있는 시토크롬 P450 3A (CYP3A)의 강한 유도제 및 에파비렌즈와 병용투여하지 않는다 [1. 경고, 4) 약물상호작용으로 인한 약물이상반응의 위험 또는 치료효과의 감소 항 및 6. 상호작용 항 참조]
5) 이 약을 리바비린과 병용할 경우, 리바비린의 투여 금기사항이 이 약과의 병용요법에도 적용된다. 리바비린 투여와 관련된 금기사항은 해당 허가사항을 참조한다.
6) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당 갈락토오스 흡수장애(glucose galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
아래 표 2 에 이 약과 병용투여하지 않는 약물의 목록을 예시로 제시하였다.[6. 상호작용항 참조]
표2 : 병용금기 약물(예시)
약물계열
계열 내 금기약물
비고*
항경련제
페니토인
카르바마제핀
강력한 CYP3A 유도작용으로 인해 엘바스비르와 그라조프레비르의 혈장농도가 유의하게 감소하여 이 약의 바이러스학적 반응을 감소시킬 수 있다.
항미코박테리아제
리팜핀
강력한 CYP3A 유도작용으로 인해 엘바스비르와 그라조프레비르의 혈장농도가 유의하게 감소하여 이 약의 바이러스학적 반응을 감소시킬 수 있다.
생약제제
St. John’s Wort (Hypericum perforatum)
강력한 CYP3A 유도작용으로 인해 엘바스비르와 그라조프레비르의 혈장농도가 유의하게 감소하여 이 약의 바이러스학적 반응을 감소시킬 수 있다.
HIV 치료제
에파비렌즈†
강력한 CYP3A 유도작용으로 인해 엘바스비르와 그라조프레비르의 혈장농도가 유의하게 감소하여 이 약의 바이러스학적 반응을 감소시킬 수 있다.
HIV 치료제
아타자나비르
다루나비르
로피나비르
사퀴나비르
티프라나비르
OATP1B1/3 억제작용으로 인해 그라조프레비르의 혈장농도가 유의하게 증가하여 ALT 상승 위험을 증가시킬 수 있다.
면역억제제
시클로스포린
OATP1B1/3 억제작용으로 인해 그라조프레비르의 혈장농도가 유의하게 증가하여 ALT 상승 위험을 증가시킬 수 있다.
* 이 표가 강력한 CYP3A 유도작용을 갖는 약물 모두를 포함하지는 않는다. 이 표에서 그라조프레비르 혈장농도를 유의하게 증가시키는 모든 OATP1B1/3 억제제를 포함하고 있지 않을 수 있다.
† 에파비렌즈는 강력한 CYP3A 유도제로, 이 약과 병용 시 그라조프레비르 노출이 80% 수준까지 감소된다.
신중투여
1) 유전자형 1a형에 감염된 환자에서 M28, Q30, L31 또는 Y93 위치의 HCV NS5A 아미노산에 하나 또는 그 이상의 유전다형이 존재하는 경우 이 약 12주 요법의 유효성을 감소시키는 것과 관련이 있었으며, 이는 이전 치료 경험 유무나 대상성 간경변 상태와 무관하였다. 2상 및 3상 임상시험에서 이 약 12주 요법으로 치료 시, HCV 유전자형 1a형에 감염된 환자 중 기저시점에서 이들 위치의 NS5A 유전다형이 없는 경우 SVR12는 98% (441/450)이었으나, 이들 위치의 NS5A 유전다형이 있는 경우 SVR12는 70% (39/56) 이었다. 특히 유전자형 1a형에 감염된 환자에서 엘바스비르 활성을 5배 넘게 감소시키는 특정 NS5A 유전다형인 M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D L31M/V/F, H58D, 및 Y93C/H/N에 대해서는, 이 약 12주 요법으로 치료 시 이들 특정 NS5A 유전다형이 없는 경우 SVR12는 97% (464/476), 이들 특정 NS5A 유전다형이 있는 경우 SVR12는 53% (16/30) 이었다. 2상 및 3상 임상시험에서 이 약과 리바비린을 병용한 16주 요법으로 치료 시, HCV 유전자형 1a형에 감염된 환자 중 기저시점에서 M28, Q30, L31 또는 Y93 위치의 NS5A 유전다형이 없는 경우 SVR12는 100% (49/49)이었으며, 비록 자료가 제한적이기는 하나 이들 위치의 NS5A 유전다형이 있는 경우에도 6명 중 6명의 환자에서 SVR12에 도달하였다 (표 8 및 표9 참조). 따라서 유전자형 1a형에 감염된 환자에서 이 약 투여 전 M28, Q30, L31 또는 Y93 위치의 HCV NS5A 유전다형 검사를 고려해야 한다. 기저시점에서 M28, Q30, L31 또는 Y93 위치의 HCV NS5A 유전다형이 있는 경우 이 약과 리바비린을 병용하여 16주 요법을 고려할 수 있다.
이상반응
1) 임상시험에서의 경험
성인
임상시험은 다양한 조건에서 수행되기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응의 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 사용에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
이 약을 리바비린과 병용할 경우, 리바비린과 관련된 약물이상반응은 리바비린의 허가사항을 참조한다.
이 약의 안전성은 2건의 위약-대조 임상시험과 7건의 비-대조 2상 및 3상 임상시험을 통해 약 1800명의 대상성 간질환이 있는 (간경변 유무와 무관한) 만성 C형 간염 환자에서 평가되었다.
이전 치료 경험이 없는 환자에서 이 약의 약물이상반응
C-EDGE TN 임상시험은 이전 치료경험이 없는(treatment-naïve, TN) HCV 감염 환자 421명에게 이 약 또는 위약을 1일 1회 1정씩 12주간 투여한 무작위 배정, 위약-대조 3상 임상시험이었다. C-EDGE TN 임상시험에서 이 약으로 12주간 치료한 환자 중 5% 이상에서 발생한 약물이상반응(모든 중증도)을 아래 표 3에 나타내었다. 이 약으로 치료받은 후 약물이상반응을 보고한 환자 중 73%는 경증에 해당하였다. 대상성 간경변 환자에서 보고된 약물이상반응의 종류 및 중증도는 간경변이 없는 환자와 동등하였다. 이 약 또는 위약으로 치료한 환자 중 중대한 약물이상반응은 발생하지 않았다. 이 약 또는 위약으로 치료한 환자 중 약물이상반응으로 인해 치료를 영구 중단한 환자의 비율은 두 군에서 각각 1% 이었다.
표 3 : C-EDGE TN 임상시험에서 이 약으로 12주간 치료한 치료 경험이 없는 만성 C형 간염 환자의 5% 이상에서 보고된 약물이상반응 (모든 중증도)
C-EDGE TN
이 약
N=316
%
12 주
위약
N=105
%
12 주
피로
11%
10%
두통
10%
9%
C-EDGE COINFECTION 임상시험은 이전 치료 경험이 없는 HCV/HIV 동시감염 환자 218명에게 이 약을 1일 1회 1정씩 12주간 투여한 3상 공개-라벨 임상시험 이었다. C-EDGE COINFECTION 임상시험에서 이 약으로 12주간 치료한 환자 중 5% 이상에서 발생한 약물이상반응(모든 중증도)은 피로 (7%), 두통 (7%), 오심 (5%), 불면증 (5%) 및 설사 (5%) 이었다. 중대한 약물이상반응이나 약물이상반응으로 인해 치료를 중단한 사례는 보고되지 않았다. 혈장 HIV-1 RNA가 억제되지 않아 항레트로바이러스치료요법을 변경한 환자도 없었다. 12주 치료 종료 시점에 관찰된 CD4+ T-cell 수치 증가량의 중앙값은 31 cells/mm3 이었다.
이전 치료 경험이 있는 환자에서 리바비린과의 병용투여 여부와 무관한 이 약의 약물이상반응
C-EDGE TE 임상시험은 이전 치료경험이 있는(treatment-experienced, TE) 환자에서의 무작위배정, 공개-라벨 3상 임상시험이었다. C-EDGE TE 임상시험에서 이 약을 1일 1회 1정씩 12주간 투여받은 환자 또는 이 약 1일 1회 1정을 리바비린과 병용하여 16주간 치료받은 환자 중 2% 이상에서 보고된 중등도 또는 중증의 약물이상반응을 아래 표 4에 나타내었다. 리바비린 없이 이 약을 12주간 투여받은 환자 중 중대한 약물이상반응이나 약물이상반응으로 인해 치료를 중단한 사례는 보고되지 않았다. 리바비린과 병용하여 이 약을 16주간 투여받은 환자 중 중대한 약물이상반응을 보고한 환자의 비율은 1% 이었다. 리바비린과 병용하여 이 약을 16주간 투여받은 환자 중 약물이상반응으로 인해 치료를 영구 중단한 환자의 비율은 3% 이었다. 대상성 간경변 환자에서의 약물이상반응 종류 및 중증도는 간경변이 없는 환자에서와 동등하였다.
표 4 : C-EDGE TE 임상시험에서 이 약으로 12주 또는 이 약과 리바비린을 병용하여 16주간 치료한 이전 페그인터페론/리바비린 치료 경험이 있는 만성 C형 간염 환자의 2% 이상에서 보고된 약물이상반응 (중등도 또는 중증)
C-EDGE TE
이 약
N=105
%
12 주
이 약 + 리바비린
N=106
%
16 주
빈혈
0%
8%
두통
0%
6%
피로
5%
4%
호흡곤란
0%
4%
발진 또는 가려움증
0%
4%
과민성
1%
3%
복통
2%
2%
우울증
1%
2%
관절통
0%
2%
설사
2%
0%
이전 치료 경험이 있는 HCV/HIV 동시감염 환자 10명에게 리바비린 병용투여 여부와 무관하게 이 약을 투여하였을 때 보고된 약물이상반응의 종류 및 중증도는 HIV 동시감염이 없는 환자에서와 동등하였다. 12주간의 이 약 단독투여치료 종료 시점에 관찰된 CD4+ T-cell 수치 증가량의 중앙값은 32 cells/mm3 이었다. 16주간의 이 약과 리바비린 병용투여치료 종료 시점에 관찰된 CD4+ T-cell 수치 감소량의 중앙값은 135 cells/mm3 이었다. 혈장 HIV-1 RNA가 억제되지 않아 항레트로바이러스치료요법을 변경한 환자는 없었다. AIDS-관련 기회감염을 경험한 환자도 없었다.
C-SALVAGE 임상시험은 이전 페그인터페론/리바비린/단백분해효소저해제 치료 경험이 있는 환자 79명을 대상으로 한 2상 공개-라벨 임상시험 이었다. C-SALVAGE 임상시험에서 이 약 1일 1회 1정을 리바비린을 병용하여 12주간 치료받은 환자 중 2% 이상에서 보고된 중등도 또는 중증의 약물이상반응은 피로 (3%) 및 불면증 (3%) 이었다. 중대한 약물이상반응이나 약물이상반응으로 인해 치료를 중단한 사례는 보고되지 않았다.
혈액투석을 받는 환자를 포함하여 중증의 신장애 환자에서 이 약의 약물이상반응
C-SURFER 임상시험은 중증의 신장애(혈액투석을 받는 환자를 포함하여 4기 또는 5기 만성신질환 환자)를 가지는 대상성 간질환(간경변 유무와 무관)의 만성 C형 간염 바이러스 감염 환자 235명에서 엘바스비르와 그라조프레비르의 안전성을 위약과 비교한 임상시험이었다 [11. 임상시험, 4) 혈액투석을 받는 환자를 포함하여 중증의 신질환을 앓고 있는 유전자형 1형 HCV 감염 환자를 대상으로 한 임상시험 항 참조]. 이 약으로 12주간 치료한 환자 중 5% 이상에서 발생한 약물이상반응(모든 중증도)을 아래 표 5에 나타내었다. 이 약으로 치료받은 후 약물이상반응을 보고한 환자 중 76%는 경증에 해당하였다. 이 약 또는 위약으로 치료한 환자 중 중대한 약물이상반응은 각 투여군의 1% 미만이었으며, 약물이상반응으로 인해 치료를 영구 중단한 환자의 비율은 두 군에서 각각 1% 미만 및 3% 이었다.
표 5 : C-SURFER 임상시험에서 4기 또는 5기 만성 신질환을 가지면서 이 약으로 12주간 치료한, 치료 경험이 없거나 페그인터페론/리바비린 치료경험이 있는 만성 C형 간염 환자의 5% 이상에서 보고된 약물이상반응 (모든 중증도)
이 약
N=122
%
12 주
위약
N=113
%
12 주
구역
11%
8%
두통
11%
5%
피로
5%
8%
리바비린과의 병용투여 여부와 무관하게 이 약 투여 환자에서의 검사치 이상
혈청 후기 ALT 상승
이 약의 임상시험 기간 중 리바비린과의 병용 여부나 투여 기간과 상관 없이, 통상 치료 시작 8주차(평균 발병시간은 10주이며 6-12주 범위) 또는 그 이후 시점에 <1%(13/1690)의 환자에서 ALT가 정상상한치(ULN)보다 5배 초과 상승하는 것을 경험하였다. 이러한 후기 ALT 상승은 일반적으로는 무증상이었으며 치료 도중 또는 치료 완료 후 완화되었다 [1. 경고, 2) ALT 상승 위험 증가 항 참조]. 후기 ALT 상승 빈도는 그라조프레비르 혈장농도가 높은 환자에서 더 빈번하게 발생하였다 [6. 상호작용, 1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향 항 참조]. 후기 ALT 상승의 발생률은 투여 기간에 의해 영향을 받지 않았다. 간경변은 후기 ALT 상승의 위험인자가 아니다.
혈청 빌리루빈 상승
이 약의 임상시험 기간 중 리바비린과의 병용 여부나 투여 기간과 상관없이, 이 약과 리바비린을 병용투여한 환자의 6%, 이 약 단독투여한 환자의 <1%에서 빌리루빈이 정상상한치(ULN)의 2.5배 초과 상승한 것이 관찰되었다. 이러한 빌리루빈의 상승은 상당히 간접적이며 일반적으로 리바비린과의 병용투여와 관련된 것으로 관찰되었다. 빌리루빈 상승은 일반적으로 혈청 ALT 상승과는 관련이 없었다.
헤모글로빈 감소
이 약의 임상시험 기간 중 리바비린과의 병용 여부와 상관없이, 헤모글로빈 수치의 기저치로부터의 평균 변화량은 이 약으로 12주 치료한 환자에서 -0.3 g/dL, 이 약과 리바비린을 병용하여 16주간 치료한 환자에서는 약 -2.2 g/dL 이었다. 헤모글로빈은 치료 시작 후 첫 8주간 감소하다가, 이후 잔여 치료기간 동안 낮은 수치로 유지되었고, 치료 후 추적기간 중 기저치로 정상화되었다. 이 약과 리바비린을 병용투여한 환자의 1% 미만에서 치료 중 헤모글로빈 수치가 8.5 g/dL 미만까지 감소하였다. 이 약을 단독투여한 환자 중 헤모글로빈 수치가 8.5 g/dL 미만까지 감소한 경우는 없었다.
2) 시판 후 이상반응
이 약의 시판 후 사용에서 아래의 이상반응이 확인되었다. 이러한 사례는 특정할 수 없는 집단에서 자발적으로 보고된 것이었기 때문에, 신뢰할 수 있는 해당 사례의 발생빈도나 약물의 노출과의 상관관계를 확인하는 것이 모두 가능하지는 않았다.
- 간담도계: 비대상성 간경변, 간부전
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,116명(유전자형 1a: 12명, 유전자형 1b: 1097명, 유전자형 4: 7명)을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 12.63%(141/1,116명, 총 187건)로 보고되었다(모든 이상사례는 유전자형 1b에서 보고됨). 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
[1. 경고, 4) 약물상호작용으로 인한 약물이상반응의 위험 또는 치료효과의 감소 항 및 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항을 함께 참조한다]
이 약은 엘바스비르와 그라조프레비르를 포함하고 있기 때문에, 이들 개별 성분에서 확인된 상호작용이 이 약 투여 후에도 나타날 수 있다.
1) 잠재적인 약물상호작용
그라조프레비르는 OATP1B1/3 약물수송체의 기질이다. 따라서 그라조프레비르의 혈장농도를 유의하게 증가시키는 것으로 알려져 있는 OATP1B 억제제와 이 약을 병용투여하지 않는다 [2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조].
엘바스비르와 그라조프레비르는 CYP3A와 P-gp의 기질이지만, 장 내 P-gp가 엘바스비르와 그라조프레비르의 흡수에 미치는 영향은 미미한 것으로 나타났다. 이 약을 CYP3A의 중등도 또는 강한 유도제와 병용했을 때 엘바스비르와 그라조프레비르의 혈장농도를 감소시킬 수 있으며, 이로 인해 이 약의 치료효과의 감소를 야기할 수 있다. 따라서 이 약을 강한 CYP3A 유도제 또는 에파비렌즈와 병용하지 않는다 [2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 및 표 2 참조].
이 약을 중등도의 CYP3A 유도제와 병용하는 것은 권장되지 않는다 [1. 경고, 4) 약물상호작용으로 인한 약물이상반응의 위험 또는 치료효과의 감소 항 및 표 6 참조].
이 약을 강력한 CYP3A의 억제제와 병용했을 때 엘바스비르와 그라조프레비르의 혈장농도를 증가시킬 수 있다. 이 약을 특정 CYP3A의 강한 억제제와 병용하는 것은 권장되지 않는다 [1. 경고, 4) 약물상호작용으로 인한 약물이상반응의 위험 또는 치료효과의 감소 항 및 표 6 참조].
2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
엘바스비르와 그라조프레비르는 사람의 장 내의 유방암저항단백질(breast cancer resistance protein, BCRP) 약물수송체의 억제제이며, 병용투여 된 BCRP의 기질의 혈장농도를 증가시킬 수 있다. 엘바스비르는 in vitro에서 CYP3A의 억제제가 아니며, 그라조프레비르는 사람에서 CYP3A의 약한 억제제이나 임상적으로는 의미가 없다. 따라서 이 약을 CYP3A의 기질과 병용투여했을 때 용량 조절은 필요하지 않다.
엘바스비르는 사람의 장 내의 P-gp에 대한 약한 억제활성을 나타내며, 그라조프레비르는 in vitro에서 P-gp의 억제제가 아니다. 따라서 이 약을 P-gp의 기질과 병용했을 때 용량 조절 없이 투여할 수 있다. 엘바스비르와 그라조프레비르는 사람에서 OATP1B의 억제제가 아니다. 이 약이 다른 CYP 효소, UGT1A1, 에스터라아제 (CES1, CES2 및 CatA), 유기음이온수송체 (organic anion transporter; OAT) 1 및 OAT3, 유기양이온수송체 (organic cation transporter; OCT) 2의 억제제로서 나타나는 임상적으로 유의한 상호작용은 예상되지 않으며, in vitro 자료를 근거로 엘바스비르 또는 그라조프레비르의 반복투여는 CYP 아형에 의해 대사되는 약물의 대사를 유도하지 않을 것으로 생각된다.
직접 작용 항바이러스제를 통한 HCV 감염 치료로 인한 간기능의 변화는 병용 약물의 안전성 및 효과에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 혈당 조절의 변화로 당뇨병 환자에서 심각한 저혈당 증상이 발생한 사례들이 시판 후 보고 및 역학 연구 논문으로 보고된 바 있다. 이들 사례에서 저혈당증 조절을 위해 당뇨병 치료에 사용되는 병용 약물의 중단 또는 용량 조절이 필요했다[5. 일반적 주의, 7) 당뇨병 환자에서의 사용 항 참조]. 안전하고 효과적인 사용을 위하여, 관련 실험적 지표(예, 와파린 복용 환자에 있어 국제표준화비율[INR], 당뇨 환자에 있어 혈당 수치) 또는 좁은 치료지수를 갖는 시토크롬 P450 기질(예, 특정 면역억제제)과 같은 병용 의약품의 약물 농도를 자주 모니터링하는 것이 권장된다. 병용 약물의 용량 조정이 필요할 수도 있다.
3) 확인된 약물상호작용 및 기타 잠재적으로 유의한 약물상호작용
이 약 치료로 인해 병용투여 약물의 용량을 조절했다면, 이 약의 투여가 완료된 이후 해당 약물의 용량은 재조절해야 한다.
이미 확인되었거나 잠재적으로 임상적으로 유의할 수 있는 약물상호작용을 표 6에 나타내었다. 제시된 약물상호작용 정보는 이 약으로 수행된 임상시험 또는 개별성분으로서 이 약의 주성분(엘바스비르[EBR] 및 그라조프레비르[GZR])으로 수행된 임상시험을 근거로 기술되었거나, 또는 이 약 투여 후 발생 가능한 약물상호작용을 예상하여 기술되었다 [1. 경고, 4) 약물상호작용으로 인한 약물이상반응의 위험 또는 치료효과의 감소 항 참조].
표 6 : 잠재적으로 유의한 약물상호작용: 약물상호작용 임상연구 결과 또는 예상되는 상호작용을 근거로 용량 조절이 권장될 수 있는 경우*
병용약물계열: 약물명
약물농도에 미치는 영향†
임상적 조언
항생제:
나프실린
↓ EBR
↓ GZR
이 약을 중등도 CYP3A 유도제인 나프실린과 병용투여했을 때, 엘바스비르와 그라조프레비르의 농도를 낮출 수 있으며, 이로 인해 이 약의 치료효과의 감소를 야기할 수 있다. 병용투여는 권장되지 않는다.
항진균제
케토코나졸‡
↑ EBR
↑ GZR
이 약을 전신성 케토코나졸과 병용투여했을 때 그라조프레비르의 노출이 증가하고 간독성의 위험을 전반적으로 높일 수 있다; 케토코나졸과의 병용투여는 권장되지 않는다.
엔도텔린 길항제:
보센탄
↓ EBR
↓ GZR
이 약을 중등도 CYP3A 유도제인 보센탄과 병용투여했을 때, 엘바스비르와 그라조프레비르의 농도를 낮출 수 있으며, 이로 인해 이 약의 치료효과의 감소를 야기할 수 있다. 병용투여는 권장되지 않는다.
면역억제제:
타크로리무스‡
↑ 타크로리무스
이 약을 전신성 타크로리무스와 병용투여했을 때 타크로리무스의 농도가 증가한다. 타크로리무스의 전혈농도, 신기능의 변화 및 병용투여 시작 후 타크로리무스와 관련된 약물이상반응을 자주 모니터링할 것이 권장된다. 이 약 투여 중 혹은 이후에 타크로리무스 용량 조정이 필요할 수 있다.
HIV 치료제:
에트라비린
↓ EBR
↓ GZR
이 약을 중등도 CYP3A 유도제인 에트라비린과 병용투여했을 때, 엘바스비르와 그라조프레비르의 농도를 낮출 수 있으며, 이로 인해 이 약의 치료효과의 감소를 야기할 수 있다. 병용투여는 권장되지 않는다.
엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르(디소프록실푸마레이트 또는 알라페나미드)
↑ EBR
↑ GZR
이 약을 코비시스타트를 포함하는 이들 요법과 병용투여했을 때 엘바스비르와 그라조프레비르의 농도가 증가했거나 증가할 수 있다. 이 약과의 병용투여는 권장되지 않는다.
HMG-CoA 환원효소 억제제#:
아토르바스타틴‡
↑ 아토르바스타틴
엘바스비르와 그라조프레비르를 아토르바스타틴과 병용투여했을 때 아토르바스타틴의 농도가 증가한다. 이 약과 병용투여할 때 아토르바스타틴의 용량은 1일 20 mg을 초과해서는 안 된다#.
로수바스타틴‡
↑ 로수바스타틴
엘바스비르와 그라조프레비르를 로수바스타틴과 병용투여했을 때 로수바스타틴의 농도가 증가한다. 이 약과 병용투여할 때 로수바스타틴의 용량은 1일 10 mg을 초과해서는 안 된다#.
플루바스타틴
로바스타틴
심바스타틴
↑ 플루바스타틴
↑ 로바스타틴
↑ 심바스타틴
이 약을 열거된 스타틴과 병용투여한 연구는 수행되지 않았으나, 이들 스타틴의 농도를 증가시킬 수 있다. 근육병증과 같은 스타틴 관련 이상반응은 면밀히 모니터링되어야 한다. 이 약과 병용투여할 때는 필요한 최소 용량을 사용하여야 한다#.
인산화효소 억제제:
수니티닙
상호작용은 연구되지 않음.
예상되는 영향:↑ 수니티닙
(장 내 BCRP 억제에 의한 것으로 예상됨)
이 약을 수니티닙과 병용투여했을 때 수니티닙의 농도가 증가할 수 있으며, 이로 인해 수니티닙 관련 이상반응의 위험이 높아질 수 있으므로 주의하여 투여한다. 수니티닙의 용량 조절이 필요할 수 있다.
각성촉진제:
모다피닐
↓ EBR
↓ GZR
이 약을 중등도의 CYP3A 유도제인 모다피닐과 병용투여했을 때, 엘바스비르와 그라조프레비르의 농도를 낮출 수 있으며, 이로 인해 이 약의 치료효과의 감소를 야기할 수 있다. 병용투여는 권장되지 않는다.
* 이 표는 모든 사례를 다 포함하지 않는다.
† ↓ = 감소, ↑ = 증가.
‡ 건강한 성인에서의 약물상호작용 연구가 수행되었다.
# 이 약과 임상적으로 의미 있지 않은 상호작용을 가지는 HMG Co-A 환원효소 억제제의 목록은 사용상의주의사항, 6. 상호작용, 4) 이 약과 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물 항을 참조한다.
4) 이 약과 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물
임상시험에서 다음 열거된 약물과 이 약의 구성성분(엘바스비르 또는 그라조프레비르) 또는 이 약과의 상호작용을 평가하였으며, 다음 열거된 개별 약물과 이 약을 병용투여할 때 용량 조절은 필요하지 않다: 위산분비억제제 (수소펌프억제제, H2 저해제, 제산제), 부프레노르핀/나록손, 디곡신, 돌루테그라비르, 메타돈, 미코페놀레이트 모페틸, 경구피임제, 인 결합제, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 프레드니손, 랄테그라비르, 리바비린, 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마르산염, 소포스부비르.
이 약을 아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르 및 라미부딘과 병용투여했을 때 임상적으로 의미있는 약물상호작용은 없을 것으로 예상된다.
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