| 이상반응 |
(1) 림프종 및 만성 림프구성 백혈병
비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 리툭시맙의 전체 안전성 양상은 임상시험 및 시판 후 조사를 근거로 한다. 이 환자들은 주로 리툭시맙 단독요법(유도요법 또는 유도 후 유지요법) 또는 화학요법과 병용하여 치료를 받았다.
리툭시맙을 투여한 환자에서 가장 빈번하게 발생된 이상사례는 주입관련반응으로 대부분이 초회 주입 중 발생하였다. 주입관련증상의 발생률은 이후 주입 시 훨씬 감소했으며 리툭시맙의 8회 투여 후 1% 미만이었다.
감염(주로 세균 및 바이러스)은 비호지킨 림프종 환자에 대한 임상시험 중 약 30∼55 % 및 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 임상시험 중 약 30～50%의 환자에서 발생했다.
가장 빈번하게 발생된 중대한 이상사례는 다음과 같다.
⦁ 주입관련반응(사이토카인 분비 증후군, 종양용해 증후군)
⦁ 감염
⦁ 심혈관계 이상사례
보고된 기타 중대한 이상사례로는 B형 간염 재활성화 및 PML이 있었다. 리툭시맙 단독 또는 화학요법과 병용투여 시 보고된 이상사례의 발생빈도가 다음 표에 요약되어 있다. 발생빈도별 그룹 내에서 이상사례는 중대한 순서대로 나열되었다. 발생빈도는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100～<1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000～<1/100)으로 정의되었다. 시판 후 조사에서만 보고되었거나 그 빈도가 불명확한 경우에는 ‘빈도불명’항에 포함되었다.
표 1. 리툭시맙 단독요법 또는 유지요법을 받은 비호지킨성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 환자에서 임상시험 및 시판 후 조사 중 보고된 이상사례
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매우 흔함 |
흔함 |
흔하지 않음 |
빈도불명 |
| 감염 |
세균 감염, 바이러스 감염, +기관지염 |
패혈증, +폐렴, +발열성감염, +대상포진, +호흡기감염, 진균감염, 미지의 원인에 의한 감염 +급성 기관지염, +부비강염, B형 간염1 |
|
심각한 바이러스 감염2, |
| 혈액 및 림프계 |
호중구감소증, 백혈구감소증, +발열성 호중구감소증, +혈소판감소증 |
빈혈, +범혈구감소증 +과립구감소증 |
응고장애, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 림프절병증 |
지연형 호중구감소증3, 일시적인 혈청 IgM치 상승3 |
| 면역계 |
주입관련반응, 혈관부종 |
과민반응 |
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종양용해증후군4, 사이토카인 분비 증후군4, 혈청병, 아나필락시스 |
| 대사 및 영양 |
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고혈당증, 체중감소, 말초부종, 안면부종, LDH 증가, 저칼슘혈증 |
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| 정신계 |
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우울증, 신경과민 |
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| 신경계 |
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감각이상, 감각저하, 초조, 불면, 혈관확장, 현기증, 불안 |
미각이상 |
뇌신경병증, 말초신경병증, 안면신경마비5, 기타 감각 상실4 |
| 눈 |
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유루장애, 결막염 |
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중증 시력 상실5 |
| 귀 및 미로 |
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이명, 귀의 통증 |
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청력 상실5 |
| 심장 |
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+심근경색4,6, 부정맥, +심방세동, 빈맥, +심장 장애 |
+좌심실부전, +심실위빈맥, +심실빈맥, +협심증, +심근허혈, 서맥 |
심부전4,6, 중증 심장 이상반응4,6 |
| 혈관 |
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고혈압, 기립성저혈압, 저혈압 |
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혈관염(주로 피부), 백혈구파괴 혈관염 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 |
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기관지연축4, 호흡기 질환, 흉통, 호흡곤란, 기침 증가, 비염 |
천식, 폐쇄세기관지염, 폐장애, 저산소증 |
호흡부전4, 폐침윤, 간질성 폐렴 |
| 위장관계 |
오심 |
구토, 설사, 복통, 연하곤란, 구내염, 변비, 소화불량, 식욕부진, 후두 자극 |
복부비대 |
위장관천공7 |
| 피부 및 피하조직 |
소양증, 발진, +탈모 |
두드러기, 발한, 야간발한, +피부장애 |
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중증 수포성 피부반응, 중독성 표피괴사7 |
| 근골격계, 결합조직, 뼈 |
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긴장항진, 근육통, 관절통, 요통, 목통증, 통증 |
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| 신장 및 비뇨기계 |
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신부전4 |
| 전신 및 주입부위상태 |
발열, 오한, 무력, 두통 |
종양통, 홍조, 권태, 감기 증후군, +피로, +떨림, +다기관부전3 |
주입부위 통증 |
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| 연구 |
IgG 수치 감소 |
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‘+’ 표시는 중증반응(NCI 일반 독성 기준 3 이상)만을 근거로 한 것이며 이외에는 모든 등급의 이상사례 발생률을 나타낸 것이다(경증에서 중증). 각 시험에서 가장 높은 발생률이 보고되었다.
1 재활성화 및 일차 감염 포함 : 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 R-FC요법에서의 빈도
2 2) 감염 참조
3 3) 혈액학적 이상사례 참조
4 1) 주입관련반응 참조. 드물게 치명적 사례가 보고됨
5 뇌신경병증의 징후 및 증상이 리툭시맙 치료 종료 후 수개월까지 발생됨
6 이전에 심장질환이 있었거나 심장독성 화학요법을 받았던 환자에서 주로 발생되었으며 대부분이 주입관련반응과 연관되어 있었음
7 치명적인 사례 포함
임상시험 중 리툭시맙 투여군에서 대조군과 비슷하거나 더 낮은 비율로 보고된 이상사례로는 혈액독성, 호중구감소성 감염, 요로감염, 감각 장애, 발열이 있다.
1) 주입관련반응
임상시험에서 주입관련반응의 증상 및 징후가 50% 이상의 환자에서 보고되었으며 주로 초회 주입 후 1～2시간 내에 나타났다. 이 증상은 주로 발열, 오한 및 경직이었다. 이외에 홍조, 혈관부종, 기관지경축, 구토, 오심, 두드러기/발진, 피로, 두통, 인후자극, 비염, 소양증, 통증, 빈맥, 고혈압, 저혈압, 호흡곤란, 소화불량, 무력, 종양용해증후군 양상을 포함한다. 중증 주입관련반응(기관지경축, 저혈압)이 최대 12%의 환자에서 나타났다. 일부의 환자에서 심근경색, 심방세동, 폐부종, 급성 가역성 혈소판 감소증이 보고되었다. 협심증, 울혈성 심부전 또는 중증 심장 반응(심부전, 심근경색, 심방세동)과 같은 기존의 심장 상태 악화, 폐부종, 다기관부전, 종양용해증후군, 사이토카인 분비 증후군, 신부전, 호흡부전이 낮은 빈도 또는 빈도 불명으로 보고되었다. 주입관련반응의 발생률은 이후 주입시 점차 감소되었으며 리툭시맙의 8차 주입 시 1% 미만이었다.
2) 감염
리툭시맙은 환자의 70∼80%에서 B세포 고갈을 유발하지만 소수의 환자에서만 혈청 면역글로불린의 감소를 초래하였다. 대상포진, 국소성 칸디다 감염증이 리툭시맙 투여군에서 더 높은 발생률을 나타내었다. 리툭시맙 단독 요법 시 중증 감염이 약 4%의 환자에서 보고되었다. 2년간 리툭시맙 유지요법 시 3∼4등급 감염을 포함한 총 감염이 대조군에 비해 더 빈번하게 발생하였다. 2년 치료기간 중 감염으로 축적된 독성은 없었다. 일부 치명적인 새로운, 재활성화된 또는 악화된 중대한 바이러스 감염이 리툭시맙 투여 시 보고되었다. 대부분의 환자가 화학요법과 병용하였거나 조혈모세포 이식의 한 부분으로 리툭시맙을 투여 받았다. 이러한 중대한 바이러스 감염에는 헤르페스 바이러스(사이토메갈로바이러스(CMV), 수두대상포진 바이러스, 단순헤르페스 바이러스), JC 바이러스(PML), C형 간염 바이러스에 의한 것이 있다. 임상시험에서 질병 진행 및 재치료 이후 치명적인 PML이 보고된 경우가 있었다. B형 간염의 재활성화가 보고되었으며 대부분이 리툭시맙과 세포독성 화학요법을 병용한 환자에서 발생했다. 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자에서 3∼4등급 B형 간염(재활성화 및 일차 감염)의 발생률은 R-FC군에서 2%, FC군에서 0%였다. 기존에 카포시 육종이 있는 환자에서 리툭시맙 투여 시 카포시 육종의 진행이 발생하였다. 이는 허가받지 않은 적응증에 사용 시 발생된 것으로 대부분의 환자가 HIV 양성이었다.
3) 혈액학적 이상사례
4주간 리툭시맙 단독요법 임상시험 중 소수의 환자에서 혈액학적 이상이 나타났으나 대개 경증이었고 가역적이었다. 중증(3∼4등급) 호중구감소증은 4.2%, 빈혈은 1.1%, 혈소판감소증은 1.7%의 환자에서 보고되었다. 2년간 리툭시맙 유지요법 중 백혈구감소증(5% vs. 2%, 3∼4등급), 호중구감소증(10% vs. 4%, 3∼4등급)이 대조군과 비교하여 더 높은 비율로 보고되었다. 혈소판감소증의 발생률은 낮았으며(<1%, 3∼4등급) 두 치료군간 차이가 없었다. 리툭시맙을 화학요법과 병용투여한 시험에서 치료 코스 중 3∼4등급 백혈구감소증(R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), 호중구감소증( R-CVP 24% vs. CVP 14%/R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, 이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 30% vs. FC 19%), 범혈구감소증(이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 3% vs. FC 1%)은 화학요법만 투여 받은 군과 비교 시 일반적으로 더 높은 빈도로 보고되었다. 리툭시맙과 화학요법 병용 시 호중구감소증 발생률이 높았으나 화학요법만 투여 받은 군과 비교 시 높은 감염 발생률과는 관련이 없었으며 리툭시맙과 화학요법을 병용한 투여군에서 호중구감소증이 지속되지는 않았다. 이전에 치료받은 적이 없는 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 시험 결과 리툭시맙과 FC 병용 투여군 (R-FC) 일부 환자에서 지연형 또는 투여 후 늦게 발병하는 호중구감소증이 보고되었다. 빈혈의 발생률에는 차이가 없었다. 만성림프구성 백혈병에 대한 1차 요법 임상시험에서 Binet stage C인 환자는 FC군과 비교했을 때 R-FC군에서 이상반응 발생률이 더 높았다(R-FC 83% vs. FC 71%). 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 시험에서 3∼4등급 혈소판 감소증이 R-FC군의 11%, FC군의 9% 환자에서 보고되었다. 일부 환자에서 리툭시맙 마지막 주입 후 4주 이상이 지나서 지연형 호중구감소증이 보고되었다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에 대한 임상시험에서 치료 시작 후 혈청 IgM 치가 일시적으로 상승하였으며 고점도 및 관련 증상을 수반할 수 있다. 일시적인 IgM 상승은 보통 4개월 이내에 적어도 치료 전 수치로 회복되었다.
4) 심혈관계 반응
리툭시맙 단독요법 임상시험에서 심혈관계 반응은 치료 기간 중 18.8%에서 보고되었으며 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 저혈압 및 고혈압이었다. 리툭시맙 주입 중 3∼4등급의 부정맥(심실성 및 심실상성 빈맥 포함) 및 협심증이 보고되었다. 유지요법 중 3∼4등급 심장이상사례의 발생률은 리툭시맙 투여군 및 대조군에서 비슷했다. 심장이상사례는 대조군에서 1% 미만인 것에 비해 리툭시맙 투여군의 3% 환자에서 중대한 이상사례로 보고되었다(심방세동, 심근경색, 좌심실 부전, 심근허혈).
리툭시맙과 화학요법의 병용투여를 평가하는 시험에서 주로 빈맥 및 심방 조동/세동과 같은 심실상 부정맥 위주인 3∼4등급 심부정맥 발현율은 CHOP군(3명, 1.5%)에 비해 R-CHOP군(14명, 6.9%)에서 더 높았다. 여기서 부정맥은 모두 리툭시맙의 점적투여와 관련하여 발생하였거나 발열, 감염증, 급성 심근경색과 같은 질병소인 혹은 호흡기계 및 심혈관계 원 질환에 의한 것들이었다. 기타 심부전, 심근질환 및 관상동맥질환 등의 3∼4등급 심장 질환 발생률은 R-CHOP군과 CHOP군 간에 차이가 없었다. CLL에 대한 시험에서 3∼4등급의 심장 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 3%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 4%, FC 4%) 모두에서 낮았다.
5) 신경계 반응
치료기간 중 R-CHOP군 환자 4명(2%)이 1차 투약 주기 동안 혈전색전 혈관발작(뇌졸중)을 경험하였는데 모두 심혈관성 위험 인자를 지닌 환자들이었다. 기타 혈전색전증 발현율에 있어서는 치료군 간 차이가 없었다. 반면 CHOP 군 환자 3명(1.5%)이 뇌혈관 이상사례를 나타내었는데 모두 추적기간 중 발생하였다. CLL에 대한 시험에서 3∼4등급의 신경계 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 4%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 3%, FC 3%) 모두에서 낮았다.
가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)/가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다. 증후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다. PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다. 질병, 고혈압, 면역억제치료 및/또는 화학요법 중에 있는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.
6) 위장관계 반응
리툭시맙을 투여한 비호지킨 림프종 환자에서 위장관 천공이 발생하였으며 일부는 사망했다. 대부분의 경우 리툭시맙을 화학요법과 병용하여 투여하였다.
7) IgG 수치
재발성/불응성 여포형 림프종에서 리툭시맙 유지요법에 대한 임상시험에서 IgG 중앙값은 대조군 및 리툭시맙 투여군 모두에서 유도요법 후 정상 최저 한계치(lower limit of normal, LLN) 미만(<7 g/L)이었다. IgG 중앙값은 이 후 대조군에서 LLN 이상으로 증가되었으나 리툭시맙 치료 군에서는 그대로 유지되었다. LLN 미만의 IgG 수치를 가진 환자의 비율은 리툭시맙 투여군에서 2년 치료기간에 걸쳐 약 60%였고 반면 대조군에서는 감소되었다(2년 후 36%).
8) 하위군
① 리툭시맙 단독요법
- 고령 환자(65세 이상)
전체 이상사례 및 3∼4등급 이상사례의 발생률은 고령 환자와 젊은 환자(65세 미만)에서 유사했다.
- 거대 종양(bulky disease)
거대 종양 환자의 경우 비 거대 종양 환자에 비해 3∼4등급 이상반응 발생률이 더 높았다(25.6% vs. 15.4%). 전체 이상사례의 발생률은 두 군에서 유사했다.
- 재투여
리툭시맙의 재투여 시 전체 이상사례 및 3∼4등급 이상사례가 나타난 환자의 비율은 최초 투여 시와 유사했다.
② 리툭시맙 병용요법
- 고령 환자(65세 이상)
이전에 치료받지 않았거나 재발성/불응성인 만성 림프구성 백혈병에서 3∼4등급 혈액 및 림프계 이상사례의 발생률은 젊은 환자(65세 미만)와 비교했을 때 고령 환자에서 더 높았다.
9) 국내 시판 후 조사결과 (맙테라주(리툭시맙))
- 국내에서 6년 동안 림프종 환자 675명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 이상사례 발현율은 47.7%(322명/675명, 1,007건)이었고, 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상사례(약물이상반응) 발현율은 37.5%(253명/675명, 720건)이었다.
- 약물이상반응은 호중구감소 18.2%(123명/675명, 266건), 백혈구감소증 8.6%(58명/675명, 105건), 발열성호중구감소 3.4%(23명/675명, 27건), 발열 2.8%(19명/675명, 29건), 혈소판감소증 2.7%(18명/675명, 27건), 욕지기 2.5%(17명/675명, 21건), 오한 2.4%(16명/675명, 18건), 구토, 식욕부진 각 2.1%, 무력 1.6%, 변비 1.3%, 근육통, 복통, 설사, 입안염, 점막염, 빈혈, 폐렴 각 1.2%였으며, 그 밖에 1% 미만의 약물이상반응으로는 간독성작용, 간염, 간효소증가, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 당뇨병, 얼굴부종, 저칼슘혈증, 종양용해증후군, 체중감소, 혈액젖산탈수소효소 증가, 대상포진, 패혈성쇼크, 패혈증, 폐포자충감염, 심방 잔떨림, 고혈압, 저혈압, 요로감염, 복막염, 위쪽복통, 소화불량, 혀통증, 가슴통증, 과민, 다리부기, 등통증, 상태악화, 인플루엔자유사증후군, 통증, 피로, 불면증, 불안, 감각이상, 두통, 신경병증, 어지러움, 얼굴마비, 연조직염, 주사부위감염, 가려움, 두드러기, 발진, 탈모, 피부장애, 홍조, 기관지염, 기침, 목구멍자극, 상기도 감염, 호흡곤란이 보고되었다.
- 중대한 약물이상반응은 3.9%(26명/675명, 33건)로 발열성호중구감소 14건, 호중구감소 6건, 패혈증, 폐렴 각 2건, 저혈압, 요로감염, 구토, 복막염, 다리부기, 오한, 얼굴마비, 연조직염, 혈소판감소증 각 1건 이었다.
- 예상하지 못한 약물이상반응은 총 26건으로 점막염 9건, 간효소증가 5건, 당뇨병 3건, 연조직염 2건, 간독성작용, 간염독성, 폐포자충감염, 복막염, 혀통증, 상태악화, 주사부위감염 각 1건 이었다.
(2) 류마티스 관절염
임상시험에서 3,100명 이상의 환자가 최소 1치료 코스를 투여 받았으며 6개월에서 5년 이상 추적관찰되었다. 약 2,400명의 환자가 2 코스 이상을 투여 받았으며, 1,000명 이상의 환자가 5 코스 이상을 투여 받았다. 리툭시맙의 시판 후 조사 과정 중 수집된 안전성 정보는 리툭시맙의 류마티스 관절염 환자에 대한 임상시험에서 나타난 이상사례 양상을 반영하고 있다.
환자들은 리툭시맙 2 x 1000 mg을 2주 간격으로 분할하여 투여 받았으며 추가로 메토트렉세이트를 투여 받았다(10∼25 mg/week). 메칠프레드니솔론 100 mg 정맥주입 후 리툭시맙을 주입하였으며 환자들은 또한 15일간 경구로 프레드니손을 투여 받았다.
이상사례가 다음 표에 나열되어 있다. 발생빈도는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100∼<1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000∼<1/100), 매우 드묾(<1/10,000)으로 정의되었으며 발생빈도별 그룹 내에서 이상사례는 중대한 순서로 나열되었다.
리툭시맙 투여로 인해 발생한 것으로 사료되는 가장 빈번한 이상사례는 주입관련반응이었다. 임상시험에서 주입관련반응(IRR)의 전체 발생률은 1차 주입 시 23%였고 다음 주입이 계속됨에 따라 감소하였다. 중대한 주입관련반응은 흔하지 않았고(환자의 0.5%), 초회 코스 중 대부분 발생하였다.
류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 나타난 이상반응 이외에, PML 및 혈청병 유사반응이 시판 후 사용경험으로 보고되었다.
표 2. 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 2상 및 3상 임상시험 중 발생한 이상사례
| 신체기관 |
매우 흔함 |
흔함 |
흔하지 않음 |
매우 드묾 |
| 감염 |
상기도감염, 요로감염 |
기관지염, 부비동염, 위장염,족부 백선 |
|
진행성다초점백질뇌증(PML), B형간염재활성화 |
| 혈액 및 림프계 |
|
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혈청병유사반응 |
| 면역계 |
*주입관련반응 (고혈압, 구역, 발진, 발열, 가려움, 두드러기, 인후 자극감, 안면홍조, 저혈압, 비염, 경직, 빈맥, 피로, 입인두 통증, 말초부종, 홍반) |
|
*주입관련반응 (전신 부종, 기관지연축, 천명, 후두부종, 맥관신경증성부종, 전신 가려움, 아나필락시스, 아나필락시스유사반응) |
|
| 전신 및 주사부위 |
| 대사 및 영양 |
|
고콜레스테롤혈증 |
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|
| 신경계 |
두통 |
지각이상, 편두통, 어지러움, 좌골신경통 |
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|
| 피부 및 피하조직 |
|
탈모 |
|
|
| 정신계 |
|
우울증, 불안 |
|
|
| 위장관계 |
|
소화불량, 설사, 위식도역류, 구강궤양, 상복부통증 |
|
|
| 근골격계 |
|
관절통 /근골격통, 골관절염, 윤활낭염 |
|
|
* 주입 중 또는 주입 후 24시간 이내에 발생한 이상사례. 아래 주입관련반응 참조. 주입관련반응은 과민성 및/또는 약리기전의 결과로 발생할 수 있다.
1) 반복 투여(multiple course)
류마티스 관절염 환자에게 반복 투여 시 나타난 이상사례 양상은 최초 투여 시와 유사한 것으로 나타났다. 리툭시맙의 1차 투여 후 이상사례의 비율은 최초 6개월간 가장 높았으며 그 후에는 감소하였다. 대부분 주입관련반응(1회 투여 코스 중 가장 빈번함), 류마티스 관절염 악화, 감염이었으며 이들 모두 최초 6개월 간 가장 빈번하게 발생하였다.
2) 주입관련 반응
임상시험에서 리툭시맙 투여 후 가장 흔히 발생한 이상사례는 주입관련반응 (IRR)이었다. 리툭시맙을 투여한 3,189명의 환자 중 1,135명(36%)은 적어도 1번 이상의 주입관련반응을 경험하였고 3,189명 중 733명(23%)은 리툭시맙의 1차 주입 후 주입관련반응을 경험하였다. 주입관련반응의 발생은 다음 주입이 진행됨에 따라 감소하였다. 임상시험에서 3,189명 중 17명의 환자 (1% 미만)가 중대한 주입관련반응을 경험하였다. 임상시험에서 CTC 4등급 환자는 없었으며 주입관련반응으로 인한 사망도 없었다. CTC 3등급, 투여중단에 이른 주입관련반응의 비율은 코스가 진행됨에 따라 감소하였고 3 코스 이후에는 드물게 나타났다. 정맥 글루코코르티코이드 전투여 시 주입관련반응의 발생빈도 및 정도가 현저히 감소되었다.
류마티스 관절염 환자를 대상으로 리툭시맙 120분 주입의 안전성을 평가한 임상시험에서 1차 주입 동안 또는 24시간 이내에 중대한 주입관련 이상사례를 경험하지 않은 중등도∼중증 활성 류마티스 관절염 환자들이 리툭시맙 120분 주입을 받았다. 생물의약품 주입 후 중대한 주입관련반응이 발생한 경험이 있는 환자는 제외되었다. 주입관련반응의 발생 빈도, 종류, 중증도는 기존에 관찰된 정보와 유사하였다. 중대한 주입관련반응은 관찰되지 않았다.
3) 감염
감염률은 리툭시맙을 투여받은 환자에서 인년 당 약 0.94건이었다. 감염은 대부분 경미하거나 중등도였으며 대부분 상기도 감염 및 요로감염이었다. 중증 또는 항생제 정맥투여가 요구되었던, 임상적으로 유의한 감염 발생률은 리툭시맙 투여군에서 인년 당 0.04건이었다.
리툭시맙을 반복 코스로 투여한 후 중대한 감염의 비율은 유의하게 높아지지 않았다. 임상시험에서 하기도 감염(폐렴 포함)이 보고되었으나 리툭시맙 투여군에서의 발생률은 대조군과 유사하였다.
리툭시맙을 자가면역질환(류마티스 관절염 및 허가 사항 이외에 전신 홍반성 루푸스, 혈관염을 포함한다) 치료에 사용한 후 치명적인 PML이 보고되었다. 보고된 모든 예에서 기저질환 또는 장기간 면역억제제 또는 화학요법제의 사용을 포함한 PML에 대한 여러 가지 위험인자가 있었다.
화학요법과 병용하여 리툭시맙을 투여 받은 비호지킨 림프종 환자에서, B형 간염 재활성화가 보고되었다. 리툭시맙을 투여 받은 류마티스 관절염 환자에서도 B형 간염 재활성화가 매우 드물게 보고되었다.
4) 심혈관계
리툭시맙을 투여 받은 환자에서 중대한 심장이상사례가 인년 당 0.013건 발생하였으며 위약 투여군에서도 인년 당 0.013건으로 발생하였다. 리툭시맙을 반복 코스로 투여한 후 심장이상사례(모두 또는 중증)를 경험한 환자의 비율은 증가하지 않았다.
5) 신경계 반응
가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)/가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다. 증후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다. PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다. 고혈압, 면역억제치료 및/또는 동반된 치료를 받는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.
6) 국내 시판 후 조사결과 (맙테라주(리툭시맙))
- 국내에서 류마티스 관절염 환자 220명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 유해사례 발현율은 15.5%(34명/220명, 56건)이었고, 리툭시맙과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 14.1%(31명/220명, 51건)이며, 발진 2.7%(6명/220명, 6건), 발열 2.3%(5명/220명, 5건), 대상포진, 두드러기 각 1.8%(4명/220명, 4건), 호흡곤란 1.4%(3명/220명, 3건)이었으며 그 밖에 1% 미만의 약물이상반응으로는 패혈성관절염, 백혈구감소증, 심방세동, 저혈압, 상복부불쾌감, 상복부통증, 오심, 가슴긴장감, 가슴불쾌, 아나필락시스, 오한, 인플루엔자양증상, 흉통, 감각이상, 어지러움, 가려움증, 기침, 부비동염, 숨참, 인후자극, 후두부종이 보고되었다. 이중 중대한 약물이상반응은 1.8%(4명/220명, 5건)로 패혈성관절염, 저혈압 각 2건, 호흡곤란 1건이었다.
- 예상하지 못한 약물이상반응은 총 22건 발생하였으며, 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 총 2건으로 모두 패혈성 관절염이었다. 중대하지 않았으나 예상하지 못한 약물이상반응은 총 20건으로 대상포진 4건, 백혈구감소증, 상복부불쾌감, 가슴불쾌, 부비동염 각 2건, 패혈성관절염, 오심, 가슴긴장감, 오한, 인플루엔자양증상, 흉통, 기침, 숨참 각 1건 이었다.
7) 실험실 수치 이상
- 리툭시맙을 투여 받은 류마티스 관절염 환자에서 저감마글로불린혈증(IgG 또는 IgM 수치가 정상범위의 하위 한계보다 낮음)이 관찰되었다. 낮은 수치의 IgG 또는 IgM이 관찰된 후에도 전반적인 감염 또는 중대한 감염의 발생 비율은 증가하지 않았다.
- 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 리툭시맙의 초회 코스 투여 후에 리툭시맙과 연관성이 있는 호중성구감소증이 관찰되었다. 대부분 일시적이었고 경증∼중등도였으며, 리툭시맙 투여 후 몇 개월이 지난 이후에도 호중구감소증이 발생할 수 있다.
- 위약-대조군 임상시험 기간에 리툭시맙 투여군의 0.94% (13/1382), 위약 투여군의 0.27% (2/731)의 환자에서 중증의 호중구감소증 (3/4등급)이 나타났다. 이러한 임상시험에서 중증의 호중구감소증의 발생 비율은 초회 코스 투여 후 각각 100인년 당 1.06건, 100인년 당 0.53건이었고, 다회 코스 투여 후에는 각각 100인년 당 0.97건, 100인년 당 0.88건으로 나타났다. 따라서 호중구감소증은 초회 코스 투여에 대한 이상반응으로 고려될 수 있다. 리툭시맙 투여 후 호중구감소증 발생까지의 시간은 가변적이다. 임상시험에서, 호중구감소증은 관찰된 중대한 감염의 증가와는 연관성이 없었으며 대부분의 시험대상자는 호중구감소증이 발생한 후에도 리툭시맙의 추가 코스 투여를 지속하였다.
(3) 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA)
- 성인
유도 요법:
임상시험에서 99명의 환자가 유도 요법을 위해 리툭시맙(주 1회 375 mg/m2 용량으로 4주간 투여) 및 글루코코르티코이드를 투여 받았다.
리툭시맙 투여군에서 10% 이상(매우 흔함) 발생한 약물이상반응이 다음 표에 나열되어 있다.
표 3. 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA) 유도 요법 환자를 대상으로 최대 6개월간의 임상시험에서 매우 흔하게(≥10%) 발생한 약물이상반응
| 이상사례 |
리툭시맙 투여군 (n =99) |
사이클로포스파미드 (n=98) |
| 감염 감염a |
61 (61.6%) |
46 (46.9%) |
| 위장관계 구역 설사 |
18 (18.2%) 17 (17.2%) |
20 (20.4%) 12 (12.2%) |
| 신경계 두통 |
17 (17.2%) |
19 (19.4%) |
| 근골격계 및 결합 조직 근육 연축 관절통 |
17 (17.2%) 13 (13.1%) |
15 (15.3%) 9 (9.2%) |
| 혈액 및 림프계 빈혈 백혈구감소증 |
16 (16.2%) 10 (10.1%) |
20 (20.4%) 26 (26.5%) |
| 전신 및 주사부위 말초 부종 피로 |
16 (16.2%) 13 (13.1%) |
6 (6.1%) 21 (21.4%) |
| 정신계 불면증 |
14 (14.1%) |
12 (12.2%) |
| 검사 수치 ALT 상승 |
13 (13.1%) |
15 (15.3%) |
| 호흡기, 흉부 및 종격 기침 코피 호흡곤란 |
13 (13.1%) 11 (11.1%) 10 (10.1%) |
11 (11.2%) 6 (6.1%) 11 (11.2%) |
| 혈관 고혈압 |
12 (12.1%) |
5 (5.1%) |
| 부상, 중독, 합병증 주입관련반응b |
12 (12.1%) |
11 (11.2%) |
| 피부 및 피하조직 발진 |
10 (10.1%) |
17 (17.3%) |
* 본 임상 디자인에 따르면, 의학적 판단에 따라 교차 치료가 허용되었으며 각 치료군의 13명 시험대상자는 6개월간의 임상연구 기간 내 2차 치료를 받았다.
a 리툭시맙 투여군에서 가장 흔하게 발생한 감염은 상기도 감염, 요로감염, 대상포진을 포함하였다.
b 리툭시맙 투여군에서 가장 흔하게 발생한 이상사례는 사이토카인 분비 증후군, 홍조, 인후 자극, 진전을 포함하였다.
유지 요법 :
추가 임상시험에서 총 57명의 중증의 활동성베게너육아종증 및 현미경적 다발혈관염 환자가 유지요법 치료를 받았다.
새롭게 보고된 이상사례는 없었으며 안전성 프로파일은 기존에 알려진 것과 일치하였다. 전반적으로 리툭시맙 치료군의 4%가 치료 중단으로 이어진 이상사례를 경험하였다. 대부분의 이상사례는 경도에서 중등도였다. 치명적인 이상사례를 겪은 환자는 없었다.
약물이상반응은 리툭시맙 치료군에서 10% 이상 발생한 모든 이상사례에 해당하였다. 매우 흔하게(10% 이상) 보고된 약물이상반응은 주입관련반응과 감염이었다.
장기 추적 결과 :
장기 관찰 안전성 연구에서 97명의 성인 환자들에게 의사의 표준 치료관행과 재량에 따라 최대 4년까지 리툭시맙이 투여되었다. (평균 8회 주입, 1~28회 범위) 전반적인 안전성 프로파일은 이미 확립된 리툭시맙의 안전성 프로파일과 일치하였다. 새로운 약물이상반응은 보고되지 않았다.
1) 주입관련반응
임상시험에서 주입관련반응(IRR)은 주입 후 24시간 이내에 발생한 이상사례 중 연구자가 주입과 연관된 것으로 판단한 이상사례로 정의된다. 성인 환자의 유도 요법 임상 시험에서 리툭시맙을 투여한 99명의 환자 중 12명(12%)은 적어도 1번 이상의 주입관련반응을 경험하였으며 모두 CTC 1등급 또는 2등급이었다. 가장 흔하게 발생한 주입관련반응은 사이토카인 분비 증후군, 홍조, 인후 자극, 진전이었다. 리툭시맙과 병용하여 글루코코르티코이드를 정맥 투여하여 이상사례의 빈도 및 중증도를 감소시켰다.
성인 환자의 유지요법 임상시험에서 리툭시맙을 투여 받은 57명 중 7명(12%)의 환자가 주입관련반응을 보고하였다. 주입관련반응은 첫번째 주입에서 가장 흔하게 발생하였고 (9%) 이후 주입에서 감소하였다(4% 미만). 모든 반응은 경도에서 중증도였고 대부분은 호흡기, 흉부 및 종격과 피부 및 피하조직에서 보고되었다.
2) 감염
성인 환자의 유도요법 임상시험에서 전체적인 감염 발생률은 100인년당 210건인 것으로 나타났다(95% 신뢰구간 100인년 당 173∼256건). 감염은 거의 경증∼중등도였으며 대부분 상기도감염, 대상포진, 요로감염이었다. 심각한 감염 비율은 100인년 당 25건으로 나타났고, 리툭시맙 투여군에서 가장 흔하게 발생한 중대한 감염은 폐렴으로 4% 빈도였다.
성인 환자의 유지요법 임상시험에서 리툭시맙 투여군 57명 중 30명(53%)의 환자와 아자티오프린 투여군 58명 중 33명(57%)의 환자에서 감염이 보고됬다. 두 군에서 모든 등급의 감염 빈도는 유사하였다. 리툭시맙 투여군에서 가장 흔하게 발생한 감염은 상기도 감염, 위장자염, 요도감염, 대상포진이었다. 심각한 감염의 빈도는 두 군에서 유사하였다. (12%) 리툭시맙 투여군에서 가장 흔하게 보고된 심각한 감염은 경증 또는 중증도의 기관지염이었다.
3) 악성종양
성인환자의 유도요법 임상시험에서 리툭시맙을 투여 받은 환자 중 악성종양의 발생은 100인년 당 2.05건으로 나타났다. 이러한 결과는 표준화된 발생률을 기초로 했을 때 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA) 환자에서 이전에 보고된 비율과 유사하였다.
4) 신경계 반응
가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)/가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다. 증후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다. PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다. 고혈압, 면역억제치료 및/또는 동반된 치료를 받는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.
5) 실험실 수치 이상
- 리툭시맙을 투여 받은 성인 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA) 환자에서 저감마글로불린혈증(IgA, IgG 또는 IgM 수치가 정상범위의 하위 한계 보다 낮음)이 관찰되었다. 낮은 수치의 IgA, IgG 또는 IgM이 발생한 시험대상자에서 전반적인 감염 또는 중대한 감염의 발생 비율은 증가하지 않았다.
- 성인 환자의 유도요법 치료 시작 시 면역글로불린 수치가 정상이었던 환자 중에서 6개월 시점의 IgA, IgG, IgM 수치가 낮은 환자 비율은 리툭시맙 투여군에서 각각 27%, 58%, 51%이었고, 사이클로포스파미드 투여군에서 각각 25%, 50%, 46%로 나타났다. 성인 환자의 유지 요법 임상 시험에서 두 치료군에서 임상적으로 유의한 차이와 총 면역글로불린, IgG, IgM, IgA 수치의 감소는 관찰되지 않았다.
- 성인 환자의 유도요법 임상 시험에서 리툭시맙 투여군(단회 코스)의 24%, 사이클로포스파미드 투여군의 23%에서 CTC 3등급 이상의 호중구감소증이 발생하였다. 호중성구감소증은 리툭시맙 투여군에서 관찰된 중대한 감염의 증가와는 연관성이 없었다. 성인 환자의 유지요법 임상시험에서 모든 등급 호중구감소증 발생 빈도는 리툭시맙 투여군에서 0%, 아자티오프린 투여군에서 5%였다.
(4) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과(트룩시마주)
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 677명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 66.5%(450/677명, 총 1797건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
중대한 약물이상반응 5.2% (35/677명, 43건) |
예상하지 못한 약물이상반응 5.0% (34/677명, 45건) |
| 때때로 (0.1～5%미만) |
각종 위장관 장애 |
구토 |
위장관장애, 장염 |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 |
발열, 무력증, 사망 |
부종, 흉부 불편감, 사망, 주입 부위 홍반, 점막 염증 |
| 각종 신경계 장애 |
어지럼증 |
만성 염증성 탈수초 다발 신경근 병증, 신경통 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
저인산 혈증, 대사성 산증 |
| 임상검사 |
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 혈액 크레아티닌 증가, 적혈구 수 감소 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
접촉 피부염, 홍반, 장미색 잔비늘증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
폐염증, 호흡정지, 간질성 폐질환 |
구인두 통증, 폐염증, 호흡정지 기침, 후두 부종, 기침 |
| 각종 정신 장애 |
|
섬망 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
근골격 불편감 |
| 신장 및 요로 장애 |
|
배뇨 곤란, 다뇨 |
| 각종 혈관 장애 |
|
경정맥 혈전증 |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴, 패혈성 쇼크, 대상포진, 비정형 폐렴, 거대세포 바이러스 감염, 단순포진, 항산균 감염, 진균성 폐렴, 패혈증, 골수염, 사람 폐포자충 폐렴 |
대상 포진, 골수염, 사람 폐포자충 폐렴, 폐렴 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
발열성 호중구 감소증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 범혈구 감소증 |
|
| 각종 심장 장애 |
심실 위 빈맥 |
|
|
전문/일반
