| 이상반응 |
1) 무작위 비교임상시험
제2상, 3상 임상시험에서2,757명의 환자가 이 약1일40mg 또는80mg을 투여 받았다. 1일40mg을559명이6개월 이상 투여받았다. 1일80mg을1,377명이6개월 이상, 674명이1년 이상, 515명이2년 이상 투여받았다. CARES임상시험에서 총3,098명의 환자가 이 약40mg 또는80mg을 투여 받았으며 그 중 2,155명은1년 이상, 1,539명은2년 이상 이 약을 투여 받았다. FAST 임상시험에서 총 3,001명의 환자가 이 약 80mg 또는 120mg을 투여 받았으며, 대부분이 (97.5%) 80mg을 복용하였다. 무작위연구 치료에 노출된 기간 (무작위배정부터 약 중단까지의 기간)의 중앙값은 이 약 투여군에서 1,227일이었다.
가장 흔한 이상반응: 3개의6개월 또는12개월 동안 무작위배정, 비교임상시험(핵심 임상시험 3건)에서 보고된 연구자가 관찰한 가장 흔한 약물과 관련된 이상반응은 표1과 같다. 간기능 이상으로 임상시험을 중단한 환자는40mg 투여군에서1.8%, 80mg 투여군에서1.2%, 알로푸리놀 투여군에0.9%였다. 기타로 위약보다0.5%이상 높게 보고되지는 않았지만 이 약 투여군에서 어지러움이1%이상 보고되었다. CARES 임상시험에서 간기능 이상과 설사는 이 약 투여군이 알로푸리놀 군보다0.5%이상 높은 비율은 아니었으나1%이상 이였다. FAST 임상시험에서의 흔한 약물과 관련된 이상사례는 설사, 두통, 발진, 오심, 피로, 간 기능 시험 이상, 관절통, 어지러움, 사지 통증, 통풍, 근육통, 소양증, 호흡 곤란이 이 약 투여군에서 1% 이상 보고되었다. 이러한 약물과 관련된 이상사례는 이 약의 예측 가능한 부작용이었다.
| [표1] 비교임상시험에서 1%이상 및 위약보다 0.5%이상 높게 보고된 약물관련 이상반응 |
| 이상반응 (%) |
위약 (134명) |
페북소스타트 |
알로푸리놀 (1,277명) |
| 1일 40mg (757명) |
1일 80mg (1,279명) |
| 간기능 이상 |
0.7% |
6.6% |
4.6% |
4.2% |
| 구역 |
0.7% |
1.1% |
1.3% |
0.8% |
| 관절통 |
0% |
1.1% |
0.7% |
0.7% |
| 발진 |
0.7% |
0.5% |
1.6% |
1.6% |
40~240mg의 용량 범위에서 실시된 2상 및 3상 임상시험에서 보고된 이상반응으로 1% 미만 보고된 약물관련 이상반응을 신체 기관별로 아래에 나타내었다.
- 혈액 및 림프계 이상 : 빈혈, 특발성 혈소판감소자색반병, 백혈구증가증/백혈구감소증, 호중구감소증, 범적혈구감소증, 비장비대, 저혈소판증
- 심장 이상 : 협심증, 심방세동/심방조동, 심장잡음, 심전도 이상, 심계항진, 동서맥, 빈맥
- 귀 및 미로계, 눈 이상 : 난청, 이명, 현기증, 시야흐림
- 위장관계 이상 : 복부팽만, 복통, 변비, 입안건조, 소화불량, 고창, 배변횟수 증가, 위염, 위식도 역류병, 위장관 불편감, 잇몸통증, 토혈, 과다염산증, 혈변배설, 구강궤양, 췌장염, 위궤양, 구토
- 전신 및 투여부위 이상 : 무력증, 흉통/흉부 불편감, 부종, 피로, 감정이상, 보행장애, 인플루엔자양 증상, mass, 통증, 갈증
- 간-담도계 이상 : 담석증/당남염, 간 지방증, 간염, 간비대
- 면역계 이상 : 과민증
- 감염 : 대상포진
- 대사 및 영양 이상 : 식욕부진, 식욕감소/식욕증가, 탈수, 당뇨, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 저칼륨혈증, 체중감소/체중증가
- 근골격계 및 결합조직 이상 : 관절염, 관절경직, 관절부종, 근육연축/근육단일수축/근육협착/근력약화, 근골격통/근육강직, 근육통
- 신경계 이상 : 미각변화, 균형이상, 뇌혈관사고, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 두통, 반불완전마비, 감각저하, 후각감퇴, 열공경색증, 기면, 정신장애, 편두통, 감각이상, 졸음, 일과성허혈발작, 떨림
- 정신계 이상 : 초조, 불안, 우울, 불면, 흥분성, 성욕 감소, 신경과민, 공황발작, 인격변화
- 비뇨-생식계 이상 : 혈뇨, 신석증, 빈뇨, 단백뇨, 신부전, 신기능 부족, 뇨절박, 뇨실금, 유방통, 발기부전, 여성형유방증
- 호흡기계 이상 : 기관지염, 기침, 호흡곤란, 코피, 비강건조, 부비동과다분비, 인두부종, 기도울혈, 재채기, 인후자극, 상기도감염
- 피부 및 피하조직계 이상 : 탈모증, 혈관부종, 피부염, 피부그림증(dermographism), 반상출혈, 습진, 모발 변색, 모발성장 이상, 땀과다증, 피부박리, 점상출혈, 광과민증, 가려움증, 자색반증, 피부변색/색소침착 변화, 피부병변, 액취이상, 두드러기
- 혈관계 이상 : 홍조, 안면홍조, 고혈압, 저혈압,
- 실험실적 검사 이상 : 활성형 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 연장, 크레아틴 증가, 중탄산염 감소, 나트륨 증가, EEG 이상, 포도당 증가, 콜레스테롤 증가, 중성지방 증가, 아밀라제 증가, 칼륨 증가, 갑상선자극호르몬 증가, 혈소판 감소, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, MCV 증가, 적혈구 감소, 크레아티닌 증가, 혈중요소 증가, 혈중 요소/크레아티닌 비율 증가, CPK 증가, ALP 증가, LDH 증가, PSA 증가, 뇨박출량 증가/감소, 림프구수 감소, 호중구수 감소, 백혈구수 증가/감소, 혈액응고검사 이상, 저밀도지단백 증가, 프로트롬빈 시간 연장, 뇨원주, 뇨중 백혈구 및 단백 양성
- 기타 : 타박상
2) 심혈관계 안전성
① 시판후 임상시험(CARES)에서 주요 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 또는 혈관질환을 수반한 당뇨병력이 있는 통풍환자를 대상으로 이 약과 알로푸리놀의 심혈관계 위험을 비교하였다. 시험은 무작위배정, 이중맹검, 알로푸리놀 대조, 비열등성 입증 시험으로 이 약 3,098명, 알로푸리놀 3,092명이 약물을 투여 받았고 일차평가변수 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 위험을 비교하였다.
1차 MACE 평가변수의 경우, 이 약 사용군은 알로푸리놀군에 비해 열등하지 않았으나, 심혈관계 사망률은 이 약 투여군이 알로푸리놀 대비 높았으며[위험비: 1.34, 95% 신뢰구간: 1.03, 1.73] 이 약(심혈관계 사망 134 명, 1년 동안 환자 100 명당 1.5명), 알로푸리놀(심혈관계 사망 100명, 1년 동안 환자 100 명당 1.1명)였다. 급성 심혈관계 사망은 알로푸리놀군(3,092명 중 56명, 1.8%)과 비교하여 이 약 사용군(3,098명 중 83명, 2.7%)이 높았으며 판결된 심혈관계 사망의 가장 흔한 원인이었다.
모든 원인 사망률은 심혈관계 사망의 높은 비율 때문에 알로푸리놀군(199 명 사망, 6.4 %, 1년 동안 환자 100 명당 2.2명) 보다 이 약 사용군(243명 사망, 7.8%, 1년 동안 환자 100 명당 2.6명) 에서 높게 나왔다.[위험비: 1.22, 95% 신뢰구간: 1.01, 1.47]
| 표 2: CARES 연구의 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 발생률 |
| |
페북소스타트 N=3098 |
알로푸리놀 N=3092 |
누적위험함수비율 |
| 발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
95% 신뢰구간 |
| MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중 또는 급성 관상동맥 재건술을 포함한 불안정형 협심증) |
335 (10.8) |
3.8 |
321 (10.4) |
3.7 |
1.03 (0.89, 1.21) |
| 심혈관계 사망 |
134 (4.3) |
1.5 |
100 (3.2) |
1.1 |
1.34 (1.03, 1.73) |
| 비치명적 MI |
111 (3.6) |
1.2 |
118 (3.8) |
1.3 |
0.93 (0.72, 1.21) |
| 비치명적 뇌졸중 |
71 (2.3) |
0.8 |
70 (2.3) |
0.8 |
1.01 (0.73, 1.41) |
| 긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증 |
49 (1.6) |
0.5 |
56 (1.8) |
0.6 |
0.86 (0.59, 1.26) |
② 시판후 임상시험(FAST)에서 적어도 한 개 이상의 심혈관계 위험 요소가 있으며, 알로푸리놀을 복용 중인 60세 이상 만성 고요산혈증 환자를 대상으로 이 약과 알로푸리놀의 심혈관계 위험을 비교하였다. 연구는 전향적, 무작위배정, 공개, 평가변수 눈가림, 다기관, 비열등성 입증 시험으로 대상자들은 무작위배정 전 알로푸리놀 치료를 받았으며, 임상적 판단에 따라 필요 시 용량 조절이 가능하였다.
이 약 3,063명, 알로푸리놀 군에 3,065명 무작위배정되어 약물을 투여 받았고, 일차평가변수인 복합평가변수 (심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원, 비치명적 뇌졸중)의 위험을 비교하였다.
일차 평가변수의 경우, 이 약 사용군(복합평가변수 발생 172명, 1년 동안 환자 100명당 1.723명)은 알로푸리놀군(복합평가변수 발생 241명, 1년 동안 환자 100명당 2.054명)에 비해 열등하지 않았다 [위험비: 0.85, 95% 신뢰구간 0.70-1.03]. 또한, 일차 평가변수에 대해 심근경색, 뇌졸중, 급성 관동맥 증후군의 병력이 있었던 환자를 대상으로 하위그룹 분석을 진행한 결과, 두 군간 유사한 결과를 보였다. (이 약 투여군 (65명 (9.5%)), 알로푸리놀군(83명(11.8%)), [위험비 : 1.02, 95% 신뢰구간 : 0.74-1.42]. 이차 평가변수 중 심혈관계 사망률은 이 약 투여군(심혈관계 사망 62명, 1년 동안 환자 100명당 0.610명)이 알로푸리놀군(심혈관계 사망 82명, 1년 동안 환자 100명당 0.677명) 에 비해 열등하지 않았다. [위험비: 0.91, 95% 신뢰구간: 0.66, 1.27].
| 표 3: FAST 연구의 일차 평가변수 (복합평가변수) 및 심혈관계 사망률 |
| |
페북소스타트 N=3063 |
알로푸리놀 N=3065 |
누적위험함수비율 |
| |
발병환자 N (%) |
1년동안 환자 100명당 N |
발병환자 N (%) |
1년동안 환자 100명당 N |
95% 신뢰구간 |
| 복합평가변수 (심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원, 비치명적 뇌졸중) |
172 (5.6) |
1.723 |
241 (7.9) |
2.054 |
0.85 (0.70-1.03) |
| 심혈관계 사망 |
62 (2.0) |
0.610 |
82 (2.7) |
0.677 |
0.91 (0.66-1.27) |
| 비치명적심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원 |
77 (2.5) |
0.767 |
98 (3.2) |
0.824 |
0.94 (0.70-1.27) |
| 비치명적 뇌졸중 |
58 (1.9) |
0.574 |
80 (2.6) |
0.670 |
0.87 (0.62-1.21) |
| 모든 원인에 의한 사망 |
108 (3.5) |
1.062 |
174 (5.7) |
1.438 |
0.75 (0.59-0.95) |
| 심부전으로 인한 입원 |
65 (2.1) |
0.645 |
89 (2.9) |
0.745 |
0.88 (0.64-1.21) |
| 불안정, 신규 또는 악화 협심증으로 인한 입원 |
4 (0.1) |
0.039 |
12 (0.4) |
0.099 |
0.39 (0.13-1.22) |
| 관상동맥재건술을 위한 입원 |
65 (2.1) |
0.648 |
78 (2.5) |
0.654 |
1.00 (0.72-1.39) |
| 뇌혈관 재생을 위한 입원 |
2 (0.1) |
0.020 |
8 (0.3) |
0.066 |
0.30 (0.06-1.42) |
| 일과성 허혈발작으로 인한 입원 |
18 (0.6) |
0.177 |
23 (0.8) |
0.191 |
0.94 (0.51-1.74) |
| 비치명적 심정지로 인한 입원 |
2 (0.1) |
0.020 |
6 (0.2) |
0.050 |
NA |
| 정맥 및 말초 동맥 혈관 혈전증으로 인한 입원 |
29 (0.9) |
0.287 |
35 (1.1) |
0.291 |
0.99 (0.61-1.62) |
| 허혈의 증거가 없는 부정맥으로 입원 |
55 (1.8) |
0.546 |
45 (1.5) |
0.375 |
1.47 (0.99-2.18) |
③ Anti-Platelet Trialists' Collaborations (APTC) (심혈관계 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중)에서 사전에 정의한 평가변수 중 하나인 심혈관계 이상반응 및 사망에 대해 무작위배정 비교 임상시험 및 장기 연장시험에서 판정하였다. 무작위배정 비교 3상 임상시험에서 1년 동안 환자 100명당 판정된 APTC 사건(event) 발생율은 다음과 같다. 위약군 0 (95% 신뢰구간 0.00-6.16), 이 약 40mg 투여군 0 (95% 신뢰구간 0.00-1.08), 이 약 80mg 투여군 1.09 (95% 신뢰구간 0.44-2.24), 알로푸리놀 투여군 0.60 (95% 신뢰구간 0.16-1.53).
장기 연장시험에서, 판정된 APTC 사건(event) 발생율은 이 약 80mg 투여군에서 0.97 (95% 신뢰구간 0.57-1.56), 알로푸리놀 투여군에서 0.58 (95% 신뢰구간 0.02-3.24) 이었다.
전반적으로 판정된 APTC 발생율이 이 약 투여군에서 알로푸리놀 투여군보다 높았다. 심근경색 및 뇌졸중에 대한 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링하여야 한다.
3) 국내에서 실시된 임상시험
무작위배정 위약대조 임상시험에서 71명의 환자에게 4주 동안 이 약 40mg 또는 80mg을 투여하였을 때, 약물과 관련된 이상반응은 대부분 경증 또는 중등도였다. 이 약 투여시 약물과 인과관계가 있어 보이는 가장 흔하게 나타난 이상반응은 간기능 검사 이상으로 ALT상승 (14.1%), AST 상승 (9.9%) 이었다. 이를 제외하고는 모두 1명의 피험자에서 발생하였다.
4) 외국의 시판후 조사결과
생명을 위협하는 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해(TEN) 및 급성 아나필락시스 반응 또는 쇼크를 포함하여, 심각한 알러지반응, 과민반응이 이 약의 사용시 드물게 보고되었다. 대부분의 경우에서 이러한 반응은 이 약의 투여 후 한달 이내에 발생하였다. 전부는 아니지만 이들 중 일부 환자에서 이전에도 알로푸리놀에서 과민반응 및/또는 신장장애가 보고되었다. 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))과 같은 심각한 과민반응은 몇몇 사례에서 발열이나 혈액학적 장애, 신장 또는 간의 장애와 관련이 있었다.
이 약과의 연관성은 명확하지 않으나 이 약을 복용한 일부 환자에서 간부전과 황달, 간장애 및 간기능 이상이 보고되었다.
무작위대조 임상시험에서 이 약을 복용한 후 AST 및 ALT 수치가 정상상한치의 3배 이상으로 증가한 환자는 각각 2%, 3%였으며, 이 때 대조군(알로푸리놀 복용군)에서는 각각 2%, 2%로 관찰되었다. 이러한 간기능 검사 수치 이상은 이 약의 용량과 무관하게 관찰되었다.
그 외 혈관부종과 무과립구증, 횡문근융해증, CPK 증가가 드물게 보고되었다.
5) 국내 시판 후 조사결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,510명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.22%(78/3,510명, 총 103건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 0.28%(10/3,510명, 15건)로 흉통 0.06% (2/3,510명, 2건), 간성혼수, 기침, 난청, 무력증, 발열, 복통, 설사, 악성폐신생물, 인플루엔자양증상, 위염, 통풍, 핍뇨, 흉막삼출 각 0.03%(1/3,510명, 1건), 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 난청 0.03%(1/3,510명, 1건)이 보고되었으며, 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.57%(20/3,510명, 총 20건)로 보고되었으며, 보고된 예상하지 못한 이상사례는 설사 0.14%(5/3,510명, 5건), 독성간염 0.06%(2/3,510명, 2건), 가려운 발진, 간성 혼수, 단순 포진, 대변실금, 배뇨곤란, 잦은장운동, 편도선염, 흉막삼출, 알레르기성 비염, 발 골절, 핍뇨, 악성 폐신생물, 말초 동맥 폐색 질환 각 0.03%(1/3,510명, 1건) 등으로 조사되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.06%(2/3,510명, 총 2건)로 독성 간염 0.06%(2/3,510명, 2건)이 보고되었다.
② 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것은 없었다.
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전문/일반
