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폐경 후 골다공증 환자에서 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(>5%이며 위약군보다 흔한) 약물이상반응은 등 통증, 팔다리 통증, 근골격통, 고콜레스테롤혈증 및 방광염이다. 췌장염도 임상시험에서 보고되었다.
남성 골다공증 환자에서 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(>5%이며 위약군보다 흔한) 약물이상반응은 등 통증, 관절통, 비인두염이다.
글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자에서 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(> 3% 이며 활성대조군보다 흔한) 약물이상반응은 등 통증, 고혈압, 기관지염 및 두통이다.
안드로겐 차단요법을 받고 있는 전립선암 환자 또는 아로마타제 저해제 보조 요법을 받고 있는 유방암 환자의 골 소실에 대하여 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(≥10%) 약물이상반응은 관절통, 등 통증이다. 임상시험에서 팔다리 통증과 근골격통도 보고된 바 있다.
폐경 후 골다공증 환자에서 이 약의 투여를 중지하게 한 가장 흔한 약물이상반응은 등 통증과 변비였다.
1) 임상시험
① 폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료
폐경 후 여성의 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성은 60~91세의 폐경 후 여성 7,808명을 대상으로 한 3년, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 다국가 임상시험에서 평가되었다. 총 3,876명의 여성은 위약을, 3,886명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하투여 받았다. 모든 여성은 매일 칼슘 1000 mg 과 비타민D 400 IU 이상을 보충하도록 하였다.
모든 원인에 의한 사망률은 위약군에서는 2.3%(n=90), 시험군에서는 1.8 %(n=70)이었다. 치명적이지 않은 중대한 유해사례의 발생률은 위약군에서는 24.2%, 시험군에서는 25.0%였다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자의 비율은 위약군, 시험군 각각 2.1%, 2.4%였다.
폐경 후 골다공증 여성의 2% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 아래 표 1과 같다.
표 1. 폐경 후 골다공증 여성에 대한 임상시험 결과 2% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응
| 신체 기관계 분류 |
시험군 (N=3,886) N(%) |
위약군 (N=3,876) N(%) |
| 혈액 및 림프계 장애 빈혈 |
129(3.3) |
107(2.8) |
| 심장 장애 협심증 심방세동 |
101(2.6) 79(2.0) |
87(2.2) 77(2.0) |
| 귀 및 내이 장애 현기증 |
195(5.0) |
187(4.8) |
| 위장관계 장애 상부 복통 위창자내공기참 위식도역류병 |
129(3.3) 84(2.2) 80(2.1) |
111(2.9) 53(1.4) 66(1.7) |
| 전신 질환 및 투여부위 상태 말초부종 무력증 |
189(4.9) 90(2.3) |
155(4.0) 73(1.9) |
| 감염 방광염 상기도 감염 폐렴 인두염 대상포진 |
228(5.9) 190(4.9) 152(3.9) 91(2.3) 79(2.0) |
225(5.8) 167(4.3) 150(3.9) 78(2.0) 72(1.9) |
| 대사 및 영양 장애 고콜레스테롤혈증 |
280(7.2) |
236(6.1) |
| 근골격 및 결합조직 장애 등 통증 팔다리 통증 근골격통 뼈 통증 근육통 척추골관절염 |
1347(34.7) 453(11.7) 297(7.6) 142(3.7) 114(2.9) 82(2.1) |
1340(34.6) 430(11.1) 291(7.5) 117(3.0) 94(2.4) 64(1.7) |
| 신경계 장애 좌골신경통 |
178(4.6) |
149(3.8) |
| 정신계 장애 불면증 |
126(3.2) |
122(3.1) |
| 피부 및 피하조직 장애 발진 가려움 |
96(2.5) 87(2.2) |
79(2.0) 82(2.1) |
저칼슘혈증
임상시험의 모든 방문 시점에서 혈청 칼슘치가 8.5 mg/dL 미만으로 감소하는 현상은 위약군에서는 0.4%, 시험군에서는 1.7%의 여성에서 나타났다. 혈청 칼슘치의 최저점은 신기능이 정상인 시험대상자의 경우, 이 약 투여 후 약 10일째에 나타났다.
임상시험에서, 신기능 장애 시험대상자들이 정상 신기능 시험대상자보다 혈청 칼슘치가 더 많이 감소하는 경향을 보였다. 다양한 신기능 상태의 시험대상자 55명을 대상으로 한 임상시험에서, 혈청 칼슘치가 7.5 mg/dL 미만 또는 증상성 저칼슘혈증이 5명의 시험대상자에서 관찰되었다. 이들 시험대상자 중 정상 신기능 군의 시험대상자는 없었으며, 크레아티닌 청소율 50~80 mL/min 군의 10%, 크레아티닌 청소율 < 30 mL/min 군의 29%, 혈액투석군의 29%가 포함되었다. 이들 시험대상자들은 칼슘 및 비타민 D를 보충 받지 않았다. 폐경 후 골다공증 여성 4,550명을 대상으로 한 임상시험에서, 기저점으로부터 이 약 투여 후 10일까지의 평균 혈청 칼슘치 변화는 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 미만인 시험대상자에서는 -5.5%, 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 이상인 시험대상자에서는 -3.1%였다.
심각한 감염
RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)은 활성화된 T 및 B 림프구 및 림프절에서 발현된다. 그러므로, 이 약과 같은 RANKL 저해제는 감염 위험성을 증가시킬 수 있다.
폐경 후 골다공증 여성 7,808명을 대상으로 한 임상시험에서, 사망을 야기한 감염 발생률은 위약군 및 시험군 모두 0.2%였다. 그러나, 치명적이지 않은 심각한 감염 발생률은 위약군에서는 3.3%, 시험군에서는 4.0%였다. 복부(위약군 0.7% vs. 시험군 0.9%), 요로(위약군 0.5% vs. 시험군 0.7%), 귀(위약군 0.0% vs. 시험군 0.1%)에서의 심각한 감염으로 인한 입원이 보고되었다. 심장내막염은 위약군에서는 0명, 시험군에서는 3명에서 보고되었다.
단독(얕은 연조직염) 및 봉와직염(연조직염)을 포함하여 입원을 야기한 피부 감염은 이 약을 투여한 환자에서 더 빈번하게 보고되었다(위약군 0.1% 미만, 시험군 0.4%).
기회 감염 발생률은 위약군과 시험군이 유사하였다.
피부 반응
이 약을 투여한 환자에서 표피 및 진피 유해사례(예. 피부염, 습진 및 발진)가 유의하게 더 많이 발생하였으며, 이들 증상은 위약군에서는 8.2%, 시험군에서는 10.8%가 발생하였다(p < 0.0001). 이들 증상의 대부분은 투여 부위에 특이적이지 않았다.
턱뼈 괴사
골다공증 임상시험에서 이 약을 투여한 환자에서 턱뼈 괴사가 보고되었다.
비정형 전자하부(subtrochanteric) 및 골간(diaphyseal) 골절
골다공증 임상시험에서 이 약을 투여한 환자에서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었다. 비정형 대퇴골 골절 진단 시점까지 이 약에 노출된 기간은 2.5년이었다.
이 약의 치료 중단 후 다발성 척추 골절
골다공증 임상시험에서 이 약을 중단 후 환자에서 다발성 척추 골절이 보고되었다. 폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 한 3상 시험에서, 이 약을 중단하고 시험에 남아있는 여성의 6%에서 새로운 척추 골절이 발생하였으며, 이 약을 중단하고 시험에 남아있는 여성의 3%에서 새로운 다발성 척추 골절이 발생하였다. 다발성 척추 골절 발생까지의 평균 시간은 이 약의 마지막 투여 후 17개월(범위 7-43개월)이었다. 과거의 척추 골절력은 이 약 중단 후 나타날 수 있는 다발성 척추 골절의 예측 인자이었다.
췌장염
췌장염은 위약군에서는 4명 (0.1%), 시험군에서는 8명 (0.2%)의 시험대상자에서 보고되었다. 이들 중 위약군의 1명 및 시험군의 8명은 중대한 이상반응을 보였으며 시험군의 1명은 사망하였다. 몇 명의 환자들은 췌장염 병력이 있었다. 약물 투여부터 질환 발생까지의 시간은 다양하였다.
새로운 악성 종양
새로운 악성 종양의 전체 발생률은 위약군에서는 4.3%, 시험군에서는 4.8%였다. 유방 (위약군 0.7% vs. 시험군 0.9%), 생식계통 (위약군 0.2% vs. 시험군 0.5%), 위장관계 (위약군 0.6% vs. 시험군 0.9%)와 관련된 새로운 악성 종양이 보고되었다. 약물 노출과의 인과관계는 확립되지 않았다.
② 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료
남성 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성은 1년, 무작위, 이중 눈가림, 위약대조 임상시험에서 평가되었다. 총 120명의 남성은 위약을, 120명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하투여 받았다. 모든 남성은 매일 칼슘 1000 mg과 비타민D 800 IU 이상을 보충하도록 하였다.
모든 원인에 의한 사망률은 위약군에서는 0.8% (n=1), 시험군에서는 0.8% (n=1)이었다. 치명적이지 않은 중대한 유해사례 발생률은 위약군에서는 7.5%, 시험군에서는 8.3%였다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 위약군, 시험군 각각 0%, 2.5%였다.
남성 골다공증 환자의 5% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 등 통증 (위약군 6.7%, 시험군 8.3%), 관절통 (위약군 5.8%, 시험군 6.7%), 비인두염 (위약군 5.8%, 시험군 6.7%)이었다.
심각한 감염
심각한 감염은 위약군에서 1명 (0.8%)의 시험대상자에서 보고되었고 시험군에서는 없었다.
피부 반응
표피 및 진피 유해사례 (예. 피부염, 습진 및 발진)는 위약군에서 4명 (3.3%), 시험군에서 5명 (4.2%)의 시험대상자에서 보고되었다.
턱뼈 괴사
턱뼈 괴사는 보고된 바 없다.
췌장염
췌장염은 위약군에서 1명 (0.8%), 시험군에서 1명 (0.8%)의 시험대상자에서 보고되었다.
새로운 악성 종양
새로운 악성 종양은 위약군에서는 발생하지 않았고 시험군에서는 4명 (3.3%)의 환자에서 보고되었다 (3명은 전립선암, 1명은 기저세포암종).
③ 글루코코르티코이드 유발성 골다공증의 치료
글루코코르티코이드 유발성 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성은 7.5 mg/일 이상의 경구 프레드니손(또는 동등)으로 치료받은 20 ~ 94세(평균 연령 63세)의 795명의 환자(남성 30%, 여성 70%)을 대상으로 한 2년, 무작위, 다기관, 이중 눈가림, 평행군, 활성 대조 임상시험의 1년차 1차 분석에서 평가되었다. 총 384명의 환자는 5 mg의 경구 비스포스포네이트(활성 대조군)를 매일 복용하였고 394명의 환자는 이 약 60mg을 매 6개월마다 1회 피하 투여 받았다. 모든 환자는 매일 칼슘 1000 mg과 비타민D 800 IU 이상을 보충하도록 하였다.
모든 원인에 의한 사망률은 활성 대조군에서는 0.5% (n = 2), 시험군에서는 1.5% (n = 6)이었다. 중대한 유해사례 발생률은 활성 대조군에서는 17%, 시험군에서는 16%였다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 활성 대조군, 시험군 각각 3.6%, 3.8%였다.
글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자의 2% 이상에서 보고되었으며, 활성 대조군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 아래 표에 기술되어 있다.
표 2. 글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자에 대한 임상시험 결과 2% 이상에서 보고되었으며, 활성 대조군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응
| 약물이상반응 |
시험군 (N = 394) n(%) |
경구 일일 비스포스포네이트 약물(활성대조군) (N = 384) n(%) |
| 등 통증 |
18 (4.6) |
17 (4.4) |
| 고혈압 |
15 (3.8) |
13 (3.4) |
| 기관지염 |
15 (3.8) |
11 (2.9) |
| 두통 |
14 (3.6) |
7 (1.8) |
| 소화 불량 |
12 (3.0) |
10 (2.6) |
| 요로 감염 |
12 (3.0) |
8 (2.1) |
| 상부 복통 |
12 (3.0) |
7 (1.8) |
| 상기도 감염 |
11 (2.8) |
10 (2.6) |
| 변비 |
11 (2.8) |
6 (1.6) |
| 구토 |
10 (2.5) |
6 (1.6) |
| 현기증 |
9 (2.3) |
8 (2.1) |
| 낙상 |
8 (2.0) |
7 (1.8) |
| 류마티스성 다발성 근육통* |
8 (2.0) |
1 (0.3) |
* 기저 류마티스성 다발성 근육통의 악화 사례
턱뼈 괴사
턱뼈 괴사는 보고된 바 없다.
비정형 전자하부(subtrochanteric) 및 골간(diaphyseal) 골절
이 약을 투여한 환자 1명에서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었다. 비정형 대퇴골 골절 진단 시점까지 이 약에 노출된 기간은 8.0개월이었다.
심각한 감염
심각한 감염은 활성 대조군에서 15명 (3.9%), 시험군에서 17명 (4.3%) 보고되었다.
피부 반응
표피 및 진피 이상사례 (예. 피부염, 습진 및 발진)는 활성 대조군에서 16명 (4.2%), 시험군에서 15명 (3.8%)의 시험대상자에서 보고되었다.
④ 안드로겐 차단요법(Androgen Deprivation Therapy)을 받고 있는 비전이성 전립선암 환자 또는 아로마타제 저해제(Aromatase Inhibitor) 보조요법을 받고 있는 여성 유방암 환자의 골 소실 치료
안드로겐 차단요법을 받고 있는 남성 비전이성 전립선암 환자의 골 소실 치료에 대한 이 약의 안전성은 48~97세의 남성 1,468명을 대상으로 한 3년, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 다국가 임상시험에서 평가되었다. 총 725명의 남성은 위약, 731명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하 투여받았다. 모든 남성은 매일 칼슘 1000 mg 과 비타민D 400 IU 이상을 보충하도록 하였다.
중대한 유해사례의 발생률은 위약군에서 30.6%, 시험군에서 34.6%였다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 위약군, 시험군에서 각각 6.1%, 7.0%였다.
아로마타제 저해제 보조요법을 받고 있는 비전이성 유방암 여성 환자의 골 소실 치료에 대한 이 약의 안전성은 35~84세의 폐경 후 여성 252명을 대상으로 한 2년, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 다국가 임상시험에서 평가되었다. 총 120명의 여성은 위약, 129명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하 투여받았다. 모든 여성은 매일 칼슘 1000 mg 과 비타민D 400 IU 이상을 보충하도록 하였다.
중대한 유해사례의 발생률은 위약군에서 9.2%, 시험군에서 14.7%였다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 위약군, 시험군에서 각각 4.2%, 0.8%였다.
안드로겐 차단요법을 받고 있는 전립선암 환자 또는 아로마타제 저해제 보조 요법을 받고 있는 유방암 환자에서 이 약 투여 후 10% 이상에서 보고되고, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 관절통 (위약군 13.0%, 시험군 14.3%)과 등 통증 (위약군 10.5%, 시험군 11.5%)이었다. 팔다리 통증 (위약군 7.7%, 시험군 9.9%)과 근골격통 (위약군 3.8%, 시험군 6.0%)도 보고되었다. 안드로겐 차단요법을 받고 있는 남성 비전이성 전립선암 환자에서 높은 빈도로 백내장이 관찰되었다 (위약군 1.2%, 시험군 4.7%). 저칼슘혈증 (혈청 칼슘 < 8.4 mg/dL)은 시험군 시험대상자에서만 1개월 시점 방문에서 보고되었다 (위약군 0%, 시험군 2.4%).
2) 시판 후 사용경험
이 약 시판 후 다음과 같은 약물유해반응이 보고되었다.
• 약물 관련 과민반응 : 아나필락시스, 발진, 두드러기, 얼굴부종, 홍반
• 저칼슘혈증 : 중증 증상성 저칼슘혈증
• 중증 사례를 포함한 근골격통
• 부갑상선 호르몬(PTH) : 중증 신 손상 환자 (크레아티닌 청소율 < 30 mL/min) 또는 투석을 받고 있는 환자에서 혈청 PTH의 뚜렷한 상승
• 이 약 중단 후 다발성 척추 골절
• 피부 및 점막의 태선모양 약물 발진 (예, 편평태선 유사반응)
• 탈모
• 과민성 혈관염
• DRESS 증후군
3) 면역원성
이 약은 다른 치료용 단백질처럼 면역원성이 나타날 가능성이 있다. 이 약을 5년까지 투여한 시험대상자의 1% 미만 (8,113명 중 55명)에서 이 약에 대한 항체가 생성되었다. 이들 중 중화항체에 대하여 양성을 보인 시험대상자는 없었다. 항체 생성이 약동학 프로파일, 독성 프로파일 또는 임상반응의 변화와 연관이 있다는 증거는 없었다.
4) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,221명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 19.25% (613/3,221, 총 1,057건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
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중대한 약물이상반응 0.09%(3명/3,221명, 4건) |
예상하지 못한 약물이상반응 0.65%(21명/3,221명, 26건) |
| 때때로(0.1~5%미만) |
전신장애 및 투여부위 병태 |
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통증 |
| 드물게 (0.1% 미만) |
중독 및 시술 합병증 |
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대퇴골 골절, 척추 압박 골절 |
| 각종 위장관 장애 |
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설사 |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴 |
치주염 |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 |
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발열, 흉통, 주사부위 타박상 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
척추 압박 골절 |
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| 근골격 및 결합 조직 장애 |
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근육 연축, 턱통증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
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호흡곤란 |
| 대사 및 영양 장애 |
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섭식저하, 식욕 감소, 고지혈증 |
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전문/일반
