| 이상반응 |
1) 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교 시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나 자살 예수가 너무 적어 레비티라세탐과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.
2) 신경정신과적 이상반응
레비티라세탐 서방정의 임상 경험이 레비티라세탐 일반정에 비해 현저히 적은 관계로, 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정의 임상시험에서 보고되지 않았을 수 있다. 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정 투여 시 발생할 가능성이 있다.
(1) 부분발작
- 성인
졸음, 피로:
· 부분발작 환자를 대상으로 한 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 레비티라세탐 서방정을 투여한 환자의 8%, 위약을 투여환자는 3%에서 졸음이 보고되었다. 이상반응으로 인해 약물투여를 중단하거나 투여용량을 감소한 환자는 없었다. 레비티라세탐 서방정의 임상 경험이 레비티라세탐 일반정에 비해 현저히 적은 관계로, 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정의 임상시험에서 보고되지 않았을 수 있다. 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정 투여 시 발생할 가능성이 있다.
· 위약대조 시험에서 레비티라세탐 일반정을 투여한 성인환자는 14.8%, 위약투여환자는 8.4%에서 졸음이 보고되었다. 3000mg/day까지 용량반응은 명확하지 않다. 용량을 적정하지 않은 임상시험에서 레비티라세탐 일반정 4,000mg/day을 투여 받은 환자의 45%가 졸음을 나타내었으며, 0.3%가 졸음으로 심각한 이상반응을 나타내었다. 졸음 때문에 약물투여를 중단한 환자는 3%였으며, 투여용량을 감소한 환자는 1.4%였다(위약군 각각 0.7%, 0.9%). 레비티라세탐 일반정 투여환자 중 0.3%는 졸음 때문에 입원했다. 국내에서 실시된 조절불가능한 부분발작 발현 뇌전증환자를 대상으로 레비티라세탐 일반정을 투여한 비대조 3상 임상시험(n=100) 결과, 졸음의 발생빈도는 36.0%(36/100)로 동일한 디자인으로 진행된 외국의 비대조 임상시험(n=1541)에서 보고된 발현률(18.8%)보다 유의하게 높았다. 또한 레비티라세탐 일반정 투여군의 14.7%, 위약군의 9.1%에서 무력증이 보고되었으며, 각각 0.8%, 0.5%가 무력증으로 시험을 중단했으며, 용량을 감소한 환자는 각각 0.5%와 0.2%였다.
협조운동장애:
· 부분발작 환자를 대상으로 한 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 레비티라세탐 서방정을 투여한 환자에서 협조운동장애는 나타나지 않았다. 레비티라세탐 서방정의 임상 경험이 레비티라세탐 일반정에 비해 현저히 적은 관계로, 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정의 임상시험에서 보고되지 않았을 수 있다. 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정 투여 시 발생할 가능성이 있다.
· 레비티라세탐 일반정 투여환자의 총 3.4%가 운동실조증, 비정상적 보행, 협조운동실조 등의 협조운동장애를 경험했다(위약군 1.6%). 위약대조시험에서 레비티라세탐 일반정 투여환자의 총 0.4%가 운동실조증 때문에 약물투여를 중지했다(위약군 0%). 레비티라세탐 일반정 투여군은 0.7%, 위약투여군은 0.2%에서 협조운동장애 때문에 용량을 감소했다. 이 약 투여환자 중 1명은 기존의 운동실조증이 악화되어 입원했다.이러한 증상은 치료 시작 후 첫 4주간 가장 빈번하게 발생하였다.
· 환자의 협조운동장애 여부를 모니터링하여야 하며, 이 약이 미치는 영향에 대한 충분한 경험이 쌓일 때까지 적절히 알려야 한다. 또한 운전이나 기계조작에 대해 부정적인 영향을 판단하기 위해 이약 에 대한 충분한 경험이 있을 때까지 운전이나 기계조작은 하지 않도록 권고한다.
행동이상:
· 부분발작 환자를 대상으로 한 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 레비티라세탐 서방정을 투여한 환자의 7%에서 비정신병성 증상(과민성, 공격)이 보고되었고, 위약군에서는 보고되지 않았다. 이 약을 투여받은 환자의 7%가 과민성을 나타내었으며, 1%에서 공격이 보고되었다. 이러한 이상반응으로 인해 약물투여를 중단하거나 투여용량을 감소한 환자는 없었다. 레비티라세탐 서방정의 임상 경험이 레비티라세탐 일반정에 비해 현저히 적은 관계로, 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정의 임상시험에서 보고되지 않았을 수 있다. 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정 투여 시 발생할 가능성이 있다.
· 위약대조시험에서 정신병적 증상을 경험한 환자는 레비티라세탐 일반정 투여군 0.7%, 위약군 0.2%였으며, 레비티라세탐 일반정 투여환자 중 2명(0.3%)이 입원했고, 약물투여를 중지했다. 정신병과 관련한 2개 이상반응은 약물 투여 후 첫 주 내에 발생하였고, 약물 중단 후 1-2주내에 사라졌다. 환각과 관련된 2개 다른 이상반응은 1-5개월 후에 발생했고, 약물투여를 유지하는 동안 2-7일 내에 해결되었다. 정신병적 우울증을 경험한 환자 1명은 1개월 내에 발생하였고, 약물 투여하는 동안 45일 내에 해결되었다.
레비티라세탐 일반정 투여환자의 총 13.3%가 공격, 초조, 분노, 불안, 감정둔마, 이인증, 우울, 감정적 불안정성, 적개심, 과민성 등 행동학적 증상을 경험했다(위약군 6.2%). 이들 환자 중 1/2이상이 첫 4주 이내에 이와 같은 이상반응을 보고했다. 레비티라세탐 일반정 투여환자 중 1.7%가 약물투여를 중지했고, 0.8%가 용량을 감소하였다(위약군 각각 0.2%, 0.5%). 레비티라세탐 일반정 투여환자 중 총 0.8%가 심각한 행동적 이상반응을 나타내어 입원하였다(위약군 0.2%). 레비티라세탐 일반정 투여환자 중 4명(0.5%)이 자살을 시도했다(위약군 0%). 이 환자들 중 1명이 자살하였고 나머지 3명의 환자는 이상반응 때문에 약물을 중단하거나 용량을 감소하지 않았다. 이 이상반응은 환자가 4주에서 6개월 동안 치료받은 후에 발생하였다.
- 소아
졸음, 피로:
· 소아를 대상으로 한 이중맹검, 위약대조시험에서 레비티라세탐 일반정을 투여한 소아 환자는 22.8%, 위약투여환자는 11.3%에서 졸음이 보고되었다. 본 임상시험의 설계로는 용량-반응 효과를 정확하게 평가할 수 없었다. 졸음으로 인해 치료를 중단한 예는 없었으나 레비티라세탐 일반정 투여 소아환자의 약 3.0% 및 위약 투여 환자 3.1%에서 졸음으로 인해 용량이 감소되었다.
무력증:
· 레비티라세탐 일반정을 투여한 소아환자 8.9%에서, 위약투여 환자 3.1%에서 무력증이 보고되었다. 무력증으로 치료를 중단한 환자는 없었으나 레비티라세탐 일반정 투여 소아 환자의 3.0% 및 위약 투여환자 0%에서 무력증으로 인해 용량이 감소되었다.
행동이상:
· 레비티라세탐 일반정 투여환자의 총 37.6%가 초조, 불안, 감정둔마, 이인증, 우울, 감정적 불안정성, 적개심, 운동과다증, 신경과민, 신경증, 인격장애 등 행동 증상을 경험했다(위약군 18.6%). 레비티라세탐 일반정 투여환자 중 1명이 자살관념을 경험했다.
| |
레비티라세탐 일반정 투여군 |
위약투여군 |
| 적개심 |
11.9% |
6.2% |
| 신경과민 |
9.9% |
2.1% |
| 우울 |
3.0% |
1.0% |
정신적 및 비정신적 이상반응으로 인해 레비티라세탐 일반정 투여환자 중 총 3.0%, 위약투여환자 4.1%가 치료를 중단했다. 레비티라세탐 일반정 투여환자 10.9%, 위약투여환자 6.2%가 중단 또는 용량감소와 관련된 행동 증상을 경험했다.
3) 심각한 피부반응
레비티라세탐을 투여 받은 소아와 성인에서 스티븐스-존슨 증후군(Stevens- Johnson syndromr, SJS)과 중독성 표피 괴사증(toxic epidermal necrolysis, TEN)을 포함한 심각한 피부반응이 보고되었다. 발현 기간은 평균 14-17일이었으나, 발생례는 약물 투여 시작 이후 적어도 4개월 후에 보고되었다. 또한 레비티라세탐의 재투여로 인한 심각한 피부반응의 재발도 보고되었다. 발진과 레비티라세탐의 투여 간의 명확한 상관관계가 없음이 확인되지 않는 이상, 발진이 처음 확인되는 즉시 이 약의 투여를 중단해야 한다. 만약 SJS 또는 TEN으로 의심되는 증상이 발생할 경우, 이 약의 투여를 중단하고 다른 약물로의 변경을 고려해야 한다.
4) 임상시험에서 보고된 이상반응
(1) 레비티라세탐 서방정의 이상반응
부분발작 환자를 대상으로 레비티라세탐 서방정의 위약대조 임상시험을 실시하였다. 레비티라세탐 서방정과 다른 항뇌전증약 병용투여 시 위약군에 비해 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 신경과민 및 졸음이었다.
레비티라세탐 서방정 임상시험에서 보고된 이상반응
| |
이상반응 |
레비티라세탐 서방정 % (N=77) |
위약 % (N=77) |
| 위장관 장애 |
구역 |
5 |
3 |
| 감염 |
인플루엔자 |
8 |
4 |
| 비인두염 |
7 |
5 |
| 신경계 장애 |
졸음 |
8 |
3 |
| 어지러움 |
5 |
3 |
| 정신계 장애 |
과민성 |
7 |
0 |
레비티라세탐 서방정의 대조 임상시험에서 이상반응으로 인해 레비티라세탐 서방정을 투여한 환자 중 총 5%, 위약투여환자 3%가 치료를 중단했다. 레비티라세탐 서방정 투여군에서 위약 투여군에 비해 빈번히 발생하였고 치료 중단을 야기한 이상반응은 무기력, 뇌전증, 구강 궤양, 발진 및 호흡부전이었다. 각각의 이상반응은 레비티라세탐 서방정의 투여 중단을 야기하였다.
레비티라세탐 서방정의 임상 경험이 레비티라세탐 일반정에 비해 현저히 적은 관계로, 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정의 임상시험에서 보고되지 않았을 수 있다. 레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응이 레비티라세탐 서방정 투여 시 발생할 가능성이 있다.
(2) 레비티라세탐 일반정의 이상반응
레비티라세탐 일반정은 3,000명 이상의 피험자 및 환자에 투여되었다. 1,023명의 뇌전증환자가 대조 임상연구에 참여하였다.
· 경구제로 성인 부분발작환자를 대상으로 실시된 임상시험으로부터 얻은 통합 안전성 자료에 의하면, 레비티라세탐 일반정을 투여한 46.4%(위약군 42.2%)에서 이상반응을 경험하였다. 중대한 이상반응은 레비티라세탐 일반정을 투여한 2.4%(위약군 2.0%)에서 나타났으며 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 졸음, 무력증 및 어지러움이었다. 통합 안전성 분석에서, 명백한 용량-반응관계는 없었다. 그러나 이상반응과 관련된 중추신경계의 발현 및 중증도는 시간이 지남에 따라 감소하였다.
· 레비티라세탐 일반정의 단독요법 시 환자의 49.8%가 적어도 한가지의 약물과 관련된 이상반응을 경험하였다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 피로와 졸음이었다.
· 부분발작을 가진 소아(4~16세)에서 실시된 임상자료에 의하면, 레비티라세탐 일반정을 투여한 55.4%의 환자에서 이상반응을 경험하였다(위약군 40.2%). 이중 중대한 이상반응은 0.0%였다(위약군 1.0%). 소아 모집단에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸음, 적개심, 신경과민, 감성적 불안정성, 초조, 식욕부진, 무기력, 두통이었다. 성인보다 소아에서 더욱 빈번하게 발생한 행동이상 및 정신병적 이상반응을 제외하고 소아 환자에서의 안전성 결과는 성인에서의 안전성 결과와 일치하였다(38.6% vs 18.6%). 그러나, 상대적 위험은 성인과 비교할 때 유사하였다.
· 부분발작을 가진 소아(1개월~4세)에서 실시된 임상자료에 따르면 레비티라세탐 일반정을 투여한 환자의 21.7%, 위약을 투여한 환자 7.1%에서 이상반응을 경험하였다. 이 중 중대한 이상반응은 없었다. 장기추적시험(N01148) 동안 1개월-4세 소아에서 가장 빈번한 이상반응은 신경과민(7.9%), 경련(7.2%), 졸음 (6.6%), 정신운동 과활성(3.3%), 수면 장애 (3.3%), 공격성(3.3%)이였다. 1개월-4세의 소아 환자에서의 안전성 결과는 4-16세 소아에서의 안전성 프로파일과 일치하였다.
· 성인과 소아에서 실시된 임상시험에서 보고된 이상반응의 빈도는 아래와 같다(매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100,<1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우드물게(<1/10,000, 개별보고 포함)).
레비티라세탐 일반정 임상시험에서 보고된 이상반응
| 발현부위 |
빈도 |
이상반응 |
| 전신 및 투여부위 상태 |
흔하게 |
무력증, 피로 |
| 신경계 장애 |
매우 흔하게 |
졸음, 두통 |
| 흔하게 |
경련, 어지러움, 떨림, 균형 장애 |
| 흔하지 않게 |
기억상실, 조화운동불능/운동실조, 주의력 장애, 기억 손상 |
| 드물게 |
운동과다증 |
| 정신계 장애 |
흔하게 |
우울, 적개심/공격성, 불면, 신경과민/과민성 |
| 흔하지 않게 |
감정적 불안정성/기분의 요동, 초조 |
| 드물게 |
인격장애, 비정상적 사고 |
| 위장관 장애 |
흔하게 |
복통, 설사, 소화불량, 구역, 구토 |
| 대사 및 영양 장애 |
흔하게 |
식욕부진, 토피라메이트와 병용하는 경우 식욕부진의 위험이 높음 |
| 흔하지 않게 |
체중 증가 |
| 귀 및 미로 장애 |
흔하게 |
현훈(어지러움) |
| 시각장애 |
흔하지 않게 |
복시, 시야 흐림 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
흔하지 않게 |
근육통 |
| 상해, 중독, 및 시술 후 합병증 |
흔하지 않게 |
상해 |
| 감염 |
매우 흔하게 |
비인두염 |
| 드물게 |
감염 |
| 호흡기계 장애 |
흔하게 |
기침 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
흔하게 |
발진 |
| 흔하지 않게 |
습진, 가려움증 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
흔하지 않게 |
혈소판감소증 |
5) 시판 후 수집된 이상반응
.레비티라세탐 일반정의 시판 후 경험에서 신경계 및 정신과 질환 유해사례가 가장 빈번하게 보고되었다. 위의 임상시험에서 보고된 이상반응 이외에 추가로 시판 후 경험을 통해 보고된 이상반응은 아래와 같다.
| 발현부위 |
이상반응 |
| 신경계 장애 |
무도무정위운동증, 운동이상증, 감각이상, 기면, 보행장애, 발작 악화 |
| 정신계 장애 |
자살, 자살기도, 자살관념, 정신증 장애, 이상행동, 환각, 착란 상태, 공황발작, 불안, 분노, 섬망, 강박 장애 |
| 위장관 장애 |
췌장염 |
| 간담도계 장애 |
간부전, 간염, 간기능검사 이상 |
| 대사 및 영양 장애 |
체중 감소, 저나트륨혈증(Hyponatremia) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
독성표피괴사 용해(TEN), 스티븐스존슨 증후군(SJS), 다형홍반, 탈모(몇몇 경우, 이 약 중단 후 회복됨) |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
근육 약화 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
범혈구감소증(몇몇 경우에서 골수 억제를 동반함이 확인됨), 무과립구증, 백혈구감소증, 호중구감소증 |
| 면역기계 장애 |
호산구 증가증과 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), 과민반응(혈관부종, 아나필락시스 포함) |
| 신장 및 요로장애 |
급성 신장 손상 |
다음은 상세 설명이 있는 시판 후 수집된 이상반응들이다.
- 뇌병증(신경계 장애): 뇌병증 사례들은 일반적으로 투약 초기에 발생하였지만(수일에서 수개월) 투약 중단후 회복되었음.
- 신경이완제악성증후군(신경계 장애): 일본인 환자에서의 신경이완제악성증후군의 잠재적 소인을 제시하는 증거가 있음.
- 심전도 QT 연장(심장 장애): 심전도 QT 연장 사례가 시판 후 경험에서 드물게 보고되었음.
- 횡문근 융해 및 혈중 CPK(Creatinine phosphokinase) 증가(근골격계 및 결합조직장애): 비-일본인 환자와 비교시 일본인 환자에서 유병률이 더 높음
- 강박 장애나 정신 장애의 병력이 있는 환자에서 강박 장애가 매우 드물게 발생하는 사례가 시판 후 조사에서 관찰되었음
6) 레비티라세탐 일반정 및 액제의 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 4,896명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 7.76%(380명/4896명, 438건)이었고, 주된 유해사례는 졸음 2.23%(109명/4896명, 110건), 경련 1.21%(59명/4896명, 59건), 어지러움 1.04%(51명/4896명, 52건), 두통 0.59%(29명/4896명, 30건)이었다. 발현된 유해사례의 대부분이 경증 및 중등증이였다.
- 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 7.25%(355명/4896명, 406건)이었으며, 주된 약물유해반응은 졸음 2.23%(109명/4896명, 110건), 경련 1.06%(52명/4896명, 52건), 어지러움 0.98%(48명/4896명, 49건), 두통과 과민성이 각각 0.49%(24명/4896명, 25건)이었다.
- 중대한 유해사례에는 자살기도와 패혈증이 각각 1건씩 보고되었으며, 그 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례로는 자살기도가 1건 보고되었다.
- 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 0.39%(19명/4896명, 20건)로 변비, 두근거림, 실어증, 운동장애, 충동행동, 정신운동지연, 부종, 입술염, 복부팽만, 위장관계 장애, 침과다분비, 두드러기, 패혈증, 근골격계 경직, 목통증, 빈뇨증, 호흡곤란이 보고되었다.
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전문/일반
