| 이상반응 |
임상시험에서의 이상반응 표는 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다. 각각의 기관계 대분류 내에서 이상반응은 빈도별로 정렬되어 있고 가장 빈번한 반응이 우선 기재되어 있다. 각각의 빈도 분류 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 제시되어 있다. 또한 각각의 이상반응에 해당하는 빈도 범주는 다음 규약 (CIOMS III)에 기반하고 있다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
1) 가장 많이 보고된 이상 반응은 구역(38%), 구토(23%)를 포함한 위장관계 이상반응이었고, 이는 특히 용량 적정기간 동안이었다. 임상시험에서 남성보다 여성 환자가 위장관계 이상반응과 체중감소가 더 빈번히 발생하는 것으로 나타났다.
2) 다음은 이 약으로 치료받는 알츠하이머형 치매환자들에서 보고된 이상반응이다.
(1) 감염 : 매우 드물게 요로감염증
(2) 정신계 : 흔하게 초조, 혼돈, 악몽, 불안, 흔하지 않게 불면, 우울, 매우 드물게 환각
(3) 신경계 : 매우 흔하게 어지러움(19%), 흔하게 두통, 졸음, 진전, 흔하지 않게 실신, 드물게 경련, 매우 드물게 추체외로 증상(파킨슨병 악화 포함.)
(4) 심혈관계 : 드물게 협심증, 심근경색증, 매우 드물게 심부정맥(예 : 서맥, 방실차단, 심방세동, 빈맥)
(5) 혈관계 : 매우 드물게 고혈압
(6) 소화기계 : 매우 흔하게 구역(38%), 구토(23%), 설사(15%), 식욕부진(11%), 흔하게 복통, 소화불량, 드물게 위궤양 및 십이지장궤양, 매우 드물게 위장관 출혈, 췌장염, 식도파열과 관련된 중증 구토
(7) 피부 및 피하조직 : 흔하게 발한증가, 드물게 발진, 가려움
(8) 전신 : 흔하게 피로, 무력증, 권태감, 흔하지 않게 넘어짐
(9) 기타 : 흔하게 체중 감소, 흔하지 않게 비정상적 간기능검사수치
3) 피부점막안증후군(스티븐-존슨 증후군)은 이 약을 다른 약과 병용하여 복용한 한 환자에서 나타났다.
4) 파킨슨병과 관련된 치매 환자를 대상으로 수행된 24주간 임상시험 기간 동안 보고된 이상반응은 다음과 같다.
| 임상시험 |
B2315 |
B2311 |
| 복용 약물 및 제형 |
이 약 캡슐제 |
이 약 캡슐제 |
위약 |
| 참여 환자수(%) |
294(100) |
362(100) |
179(100) |
| 기관계 |
빈도 |
이상반응 |
| 신경계 |
매우 흔하게 |
진전(22.8) |
진전(10.2) |
진전(3.9) |
| 흔하게 |
어지러움(8.2), 졸음증(6.1), 두통(4.1), 운동완만증(3.1), 파킨슨병의 악화*, 운동이상증(3.4), 톱니바퀴경축(3.1), 운동저하증(2.4) |
어지러움(5.5), 졸음증(3.6), 두통(4.1), 파킨슨병의 악화(3.3), 운동완만증(2.5), 운동이상증(1.4), 톱니바퀴경축(0.3), 운동저하증(0.3) |
어지러움(1.1), 졸음증(2.8), 두통(2.8), 파킨슨병의 악화(1.1), 운동완만증(1.7), 운동이상증(0.6), |
| 흔하지 않게 |
|
근육긴장이상증(0.8) |
근육긴장이상증(0.6) |
| 정신계 |
흔하게 |
불안(4.4), 불면(2.4), 초조(0.3) |
불안(3.0), 불면(2.8), 초조(2.8) |
불안(0.6), 불면(2.2), 초조(1.7) |
| 소화기계 |
매우 흔하게 |
구역(38.4), 구토(12.9) |
구역(29.0), 구토(16.6) |
구역(11.2), 구토(1.7) |
| 흔하게 |
설사(8.2), 복통 및 소화불량(4.1), 침샘과분비(2.0) |
설사(7.2), 복통 및 소화불량(4.1), 침샘과분비(1.4) |
설사(4.5), 복통 및 소화불량(0.6) |
| 심혈관계 |
흔하게 |
서맥(0.7) |
서맥(1.4) |
서맥(0.6) |
| 흔하지 않게 |
심방세동(0.3), 방실차단(0.3) |
심방세동(0.6) |
방실차단(0.6) |
| 대사 및 영양 |
흔하게 |
식욕감소(4.8), 탈수(0.7) |
식욕감소(7.7), 탈수(2.2) |
식욕감소(4.5), 탈수(1.1) |
| 피부 및 피하조직 |
흔하게 |
땀분비증가(2.0) |
땀분비증가(2.2) |
땀분비증가(0.6) |
| 전신 및 투여부위 |
매우 흔하게 |
넘어짐(9.9) |
넘어짐(5.8) |
넘어짐(6.1) |
| 흔하게 |
피로(5.4), 무력증(3.7) |
피로(3.9), 무력증(1.7), 보행장애(1.7) |
피로(2.8), 무력증(1.1) |
* B2315연구에서 파킨슨병의 악화는 사전 정의된 이상반응(진전, 운동완만증, 톱니바퀴경축, 넘어짐)에 의해 평가되었으며 각각은 그 빈도에 따라 기록되었다.
76주간의 전향적, 공개라벨 연구기간 동안 이 약 캡슐제로 치료된 파킨슨병과 관련된 치매 환자에서 보고된 이상반응은 다음과 같다 : 고혈압, 저혈압(흔하게)
이 약 패취제로 치료된 파킨슨병과 관련 치매 환자를 대상으로 한 임상시험에서 보고된 추가적인 이상반응은 다음과 같다 : 초조, 우울(흔하게)
5) 파킨슨병 관련 치매 환자의 24주 임상시험에서 파킨슨병 악화를 반영할 수 있는 사전 정의된 이상반응이 있는 환자 수와 이상반응 발생빈도를 다음 표에 나타냈다(B2311).
| |
이 약 복용환자 수(%) |
위약 복용환자 수(%) |
| 연구에 참여한 총 환자수 |
362(100) |
179(100) |
| 사전 정의된 이상반응을 보인 총 환자수 |
99(27.3) |
28(15.6) |
| 진전 |
37(10.2) |
7(3.9) |
| 넘어짐 |
21(5.8) |
11(6.1) |
| 파킨슨병(악화) |
12(3.3) |
2(1.1) |
| 타액 과분비 |
5(1.4) |
0 |
| 운동이상증 |
5(1.4) |
1(0.6) |
| 파킨슨증 |
8(2.2) |
1(0.6) |
| 운동저하증 |
1(0.3) |
0 |
| 운동장애 |
1(0.3) |
0 |
| 운동완만증 |
9(2.5) |
3(1.7) |
| 근육긴장이상증 |
3(0.8) |
1(0.6) |
| 보행장애 |
5(1.4) |
0 |
| 근육강직 |
1(0.3) |
0 |
| 균형장애 |
3(0.8) |
2(1.1) |
| 근골격경직 |
3(0.8) |
0 |
| 경직 |
1(0.3) |
0 |
| 운동기능이상 |
1(0.3) |
0 |
6) 국내 시판후 조사결과
국내에서 6년 동안 991명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응은 인과관계와 상관없이 6.05%(60례/991례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.94%(49례/991례)이다.
이 약과의 인과관계가 있는 것으로 조사된(또는 인과관계를 배제할 수 없는) 이상반응을 발현빈도율이 높은 순으로 다음과 같이 나타내었다.
구역이 1.41%(14례/991례)로 가장 많았고, 구토 1.01%(10례/991례), 어지러움 0.50%(5례/991례), 식욕부진 0.30%(3례/991례), 불면 0.30%(3례/991례), 무력 0.30%(3례/991례)의 순으로 나타났다. 복통, 소화불량, 진전, 졸음이 각 0.2%로 보고되었으며, 변비, 설사, 근긴장이상, 두통, 정좌불능, 지각이상, 착란, 추체외로장애, 성격장애, 혼몽, 폐렴, 발진, 패혈증이 각 1례씩 보고되었다.
이 중 시판 전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응으로 졸음증 2건과 지각이상, 성격장애, 정좌불능, 상기도감염, 변비, 착란, 혼몽, 폐렴, 패혈증 각 1건씩이 보고되었다.
7) 기타 시판 후 자발적 보고에 의한 이상반응 (빈도는 알려지지 않음)
시판 후 자발적 보고에서 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로 빈도에 대한 신뢰성 있는 평가는 어렵다.
빈도 불명 : 탈수, 공격성, 안절부절, 동기능부전증후군, 간염, 알레르기성 피부염(파종성)
8) 다음의 추가 이상반응이 이 약 패취제를 투여 받은 환자에서 관찰되었다.
흔하게 : 요실금
흔하지 않게 : 뇌혈관사고, 섬망
드물게 : 홍반, 두드러기, 물집, 알레르기피부염
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| 상호작용 |
1) 리바스티그민은 주로 에스테라제에 의한 가수분해를 통해 대사된다. CYP-450 동종효소에 의해서는 최소한의 대사가 이루어진다. 따라서 In vitro 시험에 근거하여, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 의 동종 효소계에 의해 대사되는 다른 약물들과의 약동학적 상호작용은 발생하지 않을 것으로 예상되나, 이 약이 다른 약물의 부틸콜린에스테라제 매개 대사를 저해할 수도 있다.
상호 작용이 예상되므로 병용 투여를 권장하지 않음
● 메토클로프라미드
추체외로계 증상이 증대될 가능성을 고려할 때, 메토클로프라미드와 이 약의 병용 투여는 권장하지 않는다.
● 콜린성 시스템에 작용하는 약물
이 약의 약력학적 효과의 관점에서, 효과가 증대될 가능성이 있기 때문에 이 약은 다른 콜린유사제제와 동시에 투여해서는 안 된다. 이 약은 항 콜린 작용 약물(예: 옥시부티닌, 톨터로딘)의 활성을 방해할 수도 있다.
● 숙사메토늄 근육 이완제
콜린에스테라제 저해제로서, 이 약은 마취 상태 동안 숙사메토늄 근육 이완제의 효과를 증대시킬 수 있다.
고려해야 할 예상 상호 작용
● QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물
이 약을 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 다른 약물(퀴니딘, 아미오다론, 피모지드, 할로판트린, 시사프리드, 시탈로프람, 미졸라스틴, 목시플록사신, 에리스로마이신을 포함하나 이에 국한되지 않음)과 병용할 때는 주의하도록 한다. 임상 모니터링(ECG)이 필요할 수 있다.
고려해야 할 관찰된 상호 작용
● 베타 차단제
이 약과 다양한 베타차단제(아테놀롤 포함)를 함께 사용할 때, (실신을 일으킬 수도 있는) 서맥을 유발할 수 있는 부가적인 효과가 보고되었다. 심장 선택적 베타 차단제는 가장 큰 위험과 관련될 것으로 예상되지만, 다른 베타 차단제를 사용한 환자에서도 역시 보고되었다.
니코틴과의 상호작용
집단 약동학 분석을 통해, 하루 최대 12mg의 리바스티그민을 캡슐로 경구 투여한 알츠하이머형 치매 환자(흡연자: 75명, 비흡연자: 549명)에서 니코틴이 이 약의 경구 청소율을 23% 증가시키는 것으로 나타났다.
일반적인 병용 투여 약물과의 상호작용
건강한 지원자들에 대한 연구에서 이 약(3 mg 단회용법)과 디곡신, 와파린, 디아제팜, 플루옥세틴 사이에서 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다. 이 약은 와파린으로 유도된 프로트롬빈 시간 증가에 영향을 주지 않는다. 이 약과 디곡신 병용투여 후 심전도에 대한 부적절한 효과는 관찰되지 않았다.
이 약과 흔하게 병용 처방되는 약물들(예 : 제산제, 진토제, 혈당강하제, 중추작용성 혈압강하제, 칼슘채널 차단제, 수축 작용제(inotropic drug), 협심증치료제, NSAIDs, 에스트로겐, 진통제, 벤조디아제핀 및 항히스타민제)과의 병용투여는 이 약의 약동학적 변화나 임상적 관련이 있는 이상반응의 위험이 증가되지 않았다.
2) 치매 환자들의 연구에서, 이 약과 리스페리돈의 병용투여가 어떠한 임상적으로 연관된 이상반응을 일으키는 것이 관찰되지 않았다. 그러나 리스페리돈은 파킨슨병 치매 환자들에게 사용금기이다. 이 약과 항불안제(벤조디아제핀 제외), 정신병 치료제(리스페리돈 제외), 항경련제 또는 항우울약과의 병용 경험은 없다. 이 약과 레보도파(벤세라지드 또는 카르비도파와 병용)를 병용하여 투여받는 파킨슨병 환자 치매 치료의 또 다른 연구에서 임상적으로 관련된 이상반응이 보고되지 않았다. |
전문/일반
