| 이상반응 |
이 항목에서는 이상약물반응을 기술하였다. 이상약물반응이란 활용 가능한 이상반응 정보의 포괄적인 분석에 근거하여 메틸페니데이트 사용과 합당하게 관련이 있다고 간주되는 이상반응을 의미한다. 메틸페니데이트와의 인과관계는 개별 사례에서 확실하게 규명될 수 없다. 또한, 임상시험은 상당히 다양한 조건에서 시행이 되기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응의 발현율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응의 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며 치료 관행에서 관찰되는 발현율을 반영하지 않을 수 있다.
1) 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응
① 투여 중단과 관련된 이상약물반응
소아와 청소년을 대상으로 한 4건의 위약대조 시험에서 이 약을 투여한 2명의 환자(0.6%)는 우울감(1명, 0.3%)과 두통 및 불면증(1명, 0.3%)으로, 위약 투여한 6명(1.9%)은 두통 및 불면증(1명, 0.3%), 과민성(2명, 0.6%), 두통(1명, 0.3%), 정신운동 과다활동(1명, 0.3%), 틱(1명, 0.3%)의 이상약물반응으로 투여를 중단하였다.
성인을 대상으로 한 2건의 위약대조 시험에서 이 약을 투여한 25명의 환자(6.0%)와 위약을 투여한 6명의 환자(2.8%)가 이상약물반응으로 투여를 중단하였다. 0.5%를 초과하는 이상약물반응으로는 이 약을 투여한 환자 중 불안(1.7%), 과민성(1.4%), 혈압상승(1.0%), 신경과민(0.7%)이 포함되었고, 위약을 투여한 환자 중에는 혈압상승과 우울감이 0.9%였다.
소아와 청소년 및 성인을 대상으로 한 11건의 공개임상시험에서 이 약을 투여한 266명의 환자(7.0%)가 이상약물반응으로 투여를 중단하였다. 0.5%를 초과하는 이상약물반응에는 불면증(1.2%), 과민성(0.8%), 불안(0.7%), 식욕감소(0.7%), 틱(0.6%) 등이 포함되었다.
② 틱
장기간 비대조 시험(소아 432명)에서, 이 약 투여 27개월 후 새로운 틱 발생의 누적 발현율은 9% 이었다.
두 번째 비대조 시험(소아 682명)에서, 새로운 틱 발생의 누적 발현율은 1% 이었다(9/682명의 소아). 투여기간은 9개월까지이었으며 평균 투여기간은 7.2개월 이었다.
③ 고혈압
소아를 대상으로 2건의 laboratory classroom 임상시험에서, 이 약 1일 1회와 메틸페니데이트 1일 3회 모두 위약에 비해 휴지기 맥박을 평균 2-6bpm 상승시켰고, 수축기 및 확장기 혈압을 대략 1-4mmHg 상승시켰다.
청소년을 대상으로 한 위약 대조시험에서, 초기로부터 이중맹검기 종료시까지 휴지기 맥박의 평균 상승이 이 약과 위약에서 관찰되었다(각각 5, 3회/분). 이 약과 위약투여 환자에서 이중맹검기 종료시 혈압의 초기로부터의 평균 상승은 각각 0.7과 0.7mmHg(수축기), 2.6과 1.4mmHg(확장기) 이었다.
성인을 대상으로 한 위약대조 시험에서, 초기로부터 이중맹검 종료시까지 이 약 투여군에서 기립시 맥박이 3.9~9.8 bpm 증가하였고, 위약군에서는 2.7회/분 증가하였다. 초기로부터 이중맹검 종료시까지 기립시 혈압 변화는 이 약 투여군에서는 0.1～2.2mmHg(수축기), -0.7～2.2mmHg(확장기)로 변화하였고, 위약군에서는 1.1mmHg(수축기) 및 -1.8mmHg(확장기) 이었다. 또 다른 성인을 대상으로 한 위약대조 시험에서, 초기로부터 이중맹검 종료시까지 휴지기 맥박의 평균 변화가 이 약과 위약 투여군에서 관찰되었다(각각 3.6, -1.6회/분). 이 약과 위약 투여 환자에서 이중맹검 종료시까지 혈압의 변화는 각각 -1.2와 -0.5mmHg(수축기)와 1.1과 0.4mmHg(확장기) 이었다.
④ 이중맹검 데이터- 1% 이상의 빈도로 보고된 이상약물반응
소아 또는 성인 환자의 이중맹검 이상약물반응 표에 나타난 이상약물반응은 양쪽 환자군 모두와 관련될 수 있다.
<소아 환자>
이 약의 안전성을 4건의 위약대조, 이중맹검 임상시험에 참여한 639명의 ADHD 소아환자(어린이 및 청소년)에서 평가하였다. 본 항에서 나타낸 정보는 통합 데이터로부터 도출되었다.
이 약을 투여받은 어린이 및 청소년 환자의 1% 이상에서 보고된 이상약물반응을 아래 표1에 나타내었다.
표 1. 4건의 위약대조, 이중맹검 임상시험에서 이 약을 투여받은 어린이 및 청소년 환자의 1% 이상에서 보고된 이상약물반응
| 전신/조직계 이상약물반응 |
이 약 (n=321) % |
위약 (n=318) % |
| 감염 및 기생충 침입 |
|
|
| 코인두염 |
2.8 |
2.2 |
| 정신장애 |
|
|
| 불면* |
2.8 |
0.3 |
| 신경계 장애 |
|
|
| 어지러움 |
1.9 |
0 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
|
|
| 기침 |
1.9 |
0.9 |
| 입인두통증 |
1.2 |
0.9 |
| 위장관 장애 |
|
|
| 상복부 통증 |
6.2 |
3.8 |
| 구토 |
2.8 |
1.6 |
| 일반적 장애 및 투여부위상태 |
|
|
| 발열 |
2.2 |
0.9 |
* 초기불면 (이약에서 0.6%)과 불면(이약에서 2.2%)은 불면으로 합하였다.
이상약물반응의 대부분은 경증 내지 중등도였다.
<성인 환자>
이 약의 안전성을 3건의 위약대조, 이중맹검 임상시험에 참여한 905명의 ADHD 성인환자에서 평가하였다. 본 항에서 나타낸 정보는 통합 데이터로부터 도출되었다.
이 약을 투여받은 성인 환자의 1% 이상에서 보고된 이상약물반응을 아래 표 4에 나타내었다.
표 2. 3건의 위약대조, 이중맹검 임상시험에서 이 약을 투여받은 성인환자의 1% 이상에서 보고된 이상약물반응
| 전신/조직계 이상약물반응 |
이 약 (n=596) % |
위약 (n=309) % |
| 감염 및 기생충 침입 |
|
|
| 상부호흡기 감염 |
1.7 |
1.0 |
| 부비동염 |
1.3 |
1.0 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
| 식욕 감소 |
24.8 |
6.1 |
| 식욕 부진 |
4.2 |
1.3 |
| 정신 장애 |
|
|
| 불면 |
13.3 |
7.8 |
| 불안 |
8.4 |
2.9 |
| 초기불면 |
5.7 |
2.6 |
| 우울감 |
4.4 |
2.6 |
| 안절부절 |
4.0 |
0 |
| 초조 |
3.2 |
0.6 |
| 신경과민 |
2.3 |
0.6 |
| 이갈이 |
1.5 |
0.6 |
| 우울증 |
1.5 |
0.6 |
| 정동 불안정 |
1.3 |
0.6 |
| 성욕 감소 |
1.5 |
0.6 |
| 공황 발작 |
1.3 |
0.3 |
| 긴장 |
1.3 |
0.3 |
| 공격성 |
1.2 |
0.6 |
| 착란상태 |
1.0 |
0.3 |
| 신경계 장애 |
|
|
| 두통 |
24.2 |
18.8 |
| 어지러움 |
7.4 |
5.5 |
| 떨림 |
3.4 |
0.6 |
| 감각이상 |
1.2 |
0 |
| 긴장두통 |
1.0 |
0.3 |
| 눈 장애 |
|
|
| 조절 장애 |
1.3 |
0 |
| 흐린 시야 |
1.3 |
1.0 |
| 귀 및 미로 장애 |
|
|
| 현기증 |
2.0 |
0.3 |
| 심 장애 |
|
|
| 빈맥 |
6.0 |
0 |
| 두근거림 |
4.5 |
0.6 |
| 혈관 장애 |
|
|
| 고혈압 |
2.2 |
1.6 |
| 얼굴 홍조 |
1.3 |
0.6 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
|
|
| 입인두통증 |
1.5 |
1.3 |
| 기침 |
1.2 |
1.0 |
| 호흡곤란 |
1.2 |
0.6 |
| 위장관 장애 |
|
|
| 입안 건조 |
15.1 |
3.6 |
| 구역 |
14.3 |
4.9 |
| 소화불량 |
2.0 |
1.9 |
| 구토 |
1.8 |
0.6 |
| 변비 |
1.5 |
0.6 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
|
| 땀과다증 |
5.7 |
1.3 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
| 근긴장 |
1.3 |
0 |
| 근연축 |
1.0 |
0.3 |
| 생식기계 및 유방 장애 |
|
|
| 발기부전 |
1.0 |
0.3 |
| 일반적 장애 및 투여부위상태 |
|
|
| 과민성 |
5.2 |
2.9 |
| 피로 |
4.7 |
4.2 |
| 갈증 |
1.8 |
0.6 |
| 무력증 |
1.2 |
0 |
| 조사 |
|
|
| 체중감소 |
8.7 |
3.6 |
| 심박수 증가 |
3.0 |
1.9 |
| 혈압 상승 |
2.5 |
1.9 |
| 알라닌아미노전이효소 증가 |
1.0 |
0 |
이상약물반응의 대부분은 경증 내지 중등도였다.
⑤ 공개시험(open-label) 데이터-1% 이상의 빈도로 보고된 이상약물반응
이 약의 안전성을 12 건의 공개시험에 참여한 소아 및 성인 ADHD 환자 3,782 명에서 평가하였다. 본 항에서 나타낸 정보는 통합 데이터로부터 도출되었다.
이 약을 투여받은 환자의 1% 이상에서 보고된 이상약물반응과 표 1, 2에 나타나지 않은 이상약물반응을 아래 표 3에 나타내었다.
표 3. 12 건의 공개시험에서 이 약을 투여받은 환자의 1% 이상에서 보고된 이상약물반응
| 전신/조직계 이상약물반응 |
이 약 (n=3,782 ) % |
| 정신 장애 |
|
| 틱 |
2.0 |
| 기분동요 |
1.1 |
| 신경계 장애 |
|
| 졸림 |
1.0 |
| 위장관 장애 |
|
| 설사 |
2.4 |
| 복부 불쾌감 |
1.3 |
| 복통 |
1.2 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
| 발진 |
1.3 |
| 일반적 장애 및 투여부위상태 |
|
| 신경질 |
1.4 |
이상약물반응의 대부분은 경증 내지 중등도였다.
⑥ 이중맹검 및 공개시험 데이터- 1% 미만에서 보고된 이상약물반응
이중맹검 및 공개시험 데이터에서 이 약을 투여 받은 소아 및 성인 환자의 1% 미만에서 나타난 이상약물반응을 표 4에 나타내었다.
표 4. 이중맹검 및 공개시험 데이터에서 이 약을 투여 받은 소아 및 성인 환자의 1% 미만에서 나타난 이상약물반응
| 전신/조직계 이상약물반응 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 백혈구 감소 |
| 정신 장애 |
| 분노, 수면장애, 과다경계, 눈물이 많아짐, 기분 변화 |
| 신경계 장애 |
| 정신운동과다, 진정, 기면 |
| 눈 장애 |
| 눈 건조 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 반상발진 |
| 조사 |
| 심장잡음 |
이상약물반응의 대부분은 경증 내지 중등도였다.
⑦ 시판후 데이터
시판후 경험에서 얻어진 이 약의 이상약물반응을 표 5에 나타내었다. 표에서 빈도는 다음에 따라 나타내었다.
매우 흔하게: (≥ 10 %) ≥ 1/10
흔하게: (≥ 1 % 이고 < 10 %) ≥ 1/100 및 < 1/10
흔하지 않게: (≥ 0.1 % 및 < 1 %) ≥ 1/1,000 및 < 1/100
드물게: (≥ 0.01 % 및 < 0.1 %) ≥ 1/10,000 및 < 1/1,000
매우 드물게: (< 0.01 %) < 1/10,000, 분리된 보고 포함
알 수 없음: 현재 데이터로 추정될 수 없음
표 5. 자발적 보고율로부터 추정한 빈도에 따른 이 약의 시판 후 경험에서 밝혀진 이상약물반응
| 혈액 및 림프계 장애 매우 드물게 |
범혈구감소증, 혈소판감소증, 혈소판감소성자반증 |
| 면역계 장애 드물게 |
다음과 같은 과민반응: 혈관부종, 아나필락시스반응, 귀바퀴 부기, 물집, 박탈성상태, 두드러기, 달리 분류되지 않은 가려움증, 발진, 달리 분류되지 않은 발진과 피진(Eruptions and Exanthemas) |
| 정신 장애 매우 드물게 |
방향감각장애, 환각, 환청, 환시, 조증, 다변증, 성욕장애(성욕감소 관련 제외) |
| 신경계 장애 매우 드물게 |
경련, 대발작 경련(Grand mal convulsions), 뇌혈관 장애(뇌혈관염, 뇌출혈, 뇌동맥염, 뇌혈관폐색), 운동이상증 |
| 눈 장애 매우 드물게 |
복시, 동공확대, 시력장애 |
| 심장 장애 매우 드물게 |
협심증, 서맥, 주기외수축, 상심실성 빈맥, 심실주기외수축 |
| 혈관 장애 매우 드물게 |
레이노 현상(Raynaud's phenomenon) |
| 피부 및 피하 조직 장애 매우 드물게 |
탈모, 홍반 |
| 근골격 및 결합조직 장애 매우 드물게 |
관절통, 근육통, 근육단일수축 |
| 생식계 및 유방 장애 매우 드물게 |
지속발기증 |
| 일반적장애 및 투여부위상태 드물게 매우 드물게 |
치료반응 감소 가슴통증, 흉부 불편감, 약효 감소, 고열증 |
| 조사 매우 드물게 |
혈소판수 감소, 백혈구수 이상 |
| 간담도장애 매우 드물게 |
혈중 알카라인 포스파타아제 증가, 혈중 빌리루빈 증가, 간 효소 증가, 간세포성 손상, 급성 간부전 |
2) 다른 메틸페니데이트염산염 제제의 이상 반응
다른 메틸페니데이트염산염 제제에서 보고된 가장 일반적인 이상반응은 신경과민증과 불면증이었다. 다른 이상반응으로는 과민증(피부발진, 두드러기, 발열, 관절통, 박탈성 피부염, 괴사성 혈관염의 조직병리학적 소견을 가진 다형성 홍반, 혈소판 감소성 자반증 포함) ; 식욕부진; 구역; 어지러움 ; 두통; 이상운동증 ; 졸음; 혈압 및 맥박 변화-상승 및 감소 ; 빈맥; 협심증; 복통; 장기간 투여 중 체중 감소 등이 있었다. 뚜렛 증후군이 드물게 보고되었다. 중독성 정신병이 보고되었다. 정확한 인과관계는 확립되지 않았지만, 이 약 복용 환자에게서 다음의 이상반응이 보고된 바 있다. : 간성 혼수 : 뇌혈관 동맥염 및/또는 폐색 빈혈 ; 일시적인 우울감 드문 모발 감소. 악성신경이완증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome : NMS)이 매우 드물게 보고된 바 있으며, 이러한 환자들의 대부분은 NMS와 관련된 치료를 받고 있었다. 한 보고에서, 약 18개월 동안 메틸페니데이트를 복용한 10세의 소년의 경우에는 벤라팍신을 처음 복용한 후 45분 내에 NMS 유사 증상(event)을 일으켰다. 이것이 약물-약물 상호작용을 나타내는 것인지, 어느 한 약물에 대한 반응인지, 어떤 다른 원인이 있는지는 불확실하다.
소아에서, 식욕 감퇴, 복통, 장기간 투여시 체중감소, 불면증, 빈맥이 더 자주 발생할 수 있으며, 위에 언급된 다른 이상반응들도 발생할 수 있다.
3) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 신경계 : 세로토닌계 약물과 병용투여 시 세로토닌증후군
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| 상호작용 |
1) 이 약은 MAO 저해제 투여 중이거나, MAO 저해제 투여 중단 후 최소 14일 이내의 환자에는 투여하지 않아야 한다.
2) 혈압을 상승시킬 수 있으므로 승압약물과 병용시에는 주의하여야 한다.
3) 이 약은 고혈압 치료에 사용되는 약물의 효과를 감소시킬 수 있다. 혈압 모니터링과 필요에 따라 고혈압 치료제의 용량을 조절하는 것이 권장된다.
4) 할로겐화 마취제와 이 약의 병용은 수술 중 혈압과 심박수가 갑자기 상승할 위험을 증가시킨다. 수술 당일에는 메틸페니데이트의 치료를 중단해야 한다.
5) 임상약리시험에서 쿠마린 항응고제, 항경련제(페노바르미탈, 페니토인, 프리미돈 등) 및 일부 항우울제(삼환계 및 SSRI 약물)의 대사를 저해할 수 있는 것으로 나타났다. 메틸페니데이트와 병용시 이들 약물의 감량이 필요할 수 있다. 메틸페니데이트와 병용을 시작하거나 중단할 경우 약용량 조절 및 혈중 농도(또는 쿠마린인 경우 응고 시간) 관찰이 필요할 수 있다.
6) 메틸페니데이트와 세로토닌계 약물(예, 선택적세로토닌재흡수억제제 중 설트랄린) 의 병용투여 시 세로토닌 증후군이 보고된 바 있다. 이 약과 세로토닌계 약물의 병용투여가 요구될 경우 세로토닌 증후군 징후 및 증상의 즉각적인 인식이 중요하며, 세로토닌 증후군 증상은 정신상태변화(예, 초조, 환각, 섬망, 혼수), 자율신경 불안증(예, 빈맥, 불안정한 혈압, 어지럼, 발한, 홍조, 고열), 신경근증상(예, 떨림, 경축, 간대성 근경련, 반사항진, 조화운동불능), 발작 및/또는 위장관계 증상 (예, 구역, 구토, 설사)를 포함할 수 있다. 만약 세로토닌 증후군이 의심된다면 즉시 이 약의 투여를 중단해야한다.
7) 메틸페니데이트의 주된 작용은 세포 외 도파민 수치를 증가시키는 것이기 때문에 일부 항정신병 약물과 병용투여시 약력학적 상호작용과 연관될 수 있다. 이 약과 항정신병 약물을 동시에 투여하거나, 약물의 둘 중 하나 또는 모두의 용량을 조절할 때 추체외로 증상이 나타날 수 있으므로 메틸페니데이트와 항정신병제를 함께 투여 받고 있는 환자는 주의해야 한다.
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전문/일반
