| 이상반응 |
이 약에 대한 안전성은 양성 전립선 비대증과 발기부전을 동반한 환자 500명을 대상으로 한 타다라필 대조 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험은 12주간의 치료기와 12주의 연장기로 구성되어 있으며, 12주의 공개 연장기 투여는 12주간의 치료기를 완료한 환자 중 440명을 대상으로 실시되었다.
1) 12주간의 치료기간 동안 수집된 이상반응
탐스로신염산염/타다라필 0.4/5mg 투여군 163명 중 흔하게 보고된 이상반응은 두통(5.52%), 안구 충혈(3.07%), 비충혈(3.07%), 홍조(2.45%), 어지럼증(1.84%), 근육통(1.84%), 역사정(1.23%)이었다. 이 약의 이상약물반응은 두통 8건, 안구 충혈 5건, 비충혈 5건, 홍조 4건, 근육통 3건, 어지럼증 2건, 역사정 2건, 결막 충혈 1건, 가슴 불편감 1건, 후두염 1건, 비염 1건, 성대 부전마비 1건, 사정장애 1건, 호흡 곤란 1건, 비출혈 1건이다.
다음 표는 이 임상시험에서 전체 투여군 500명 (타다라필 5mg 투여군 171명, 탐스로신염산염/타다라필 0.2/5mg 투여군 166명, 탐스로신염산염/타다라필 0.4/5mg 투여군 163명)에서 발생한 이상반응 중 1% 이상에서 보고되고 타다라필 5mg 투여군보다 높은 비율로 발생한 이상반응의 발생빈도를 요약한 것이다.
| |
타다라필/탐스로신염산염 투여군 |
타다라필 5mg 투여군 |
전체 투여군 |
| 기관 |
5/0.4mg (N=163) N(%) |
5/0.2mg (N=166) N(%) |
(N=171) N(%) |
(N=500) N(%) |
| 신경계 이상 |
| 두통 |
9 (5.52%) |
3 (1.81%) |
3 (1.75%) |
15 (3.00%) |
| 어지럼증 |
3 (1.84%) |
1 (0.60%) |
1 (0.58%) |
5 (1.00%) |
| 혈관계 이상 |
| 홍조 |
4 (2.45%) |
2 (1.20%) |
1 (0.58%) |
7 (1.40%) |
| 안면홍조 |
0 (0%) |
2 (1.20%) |
0 (0%) |
2 (0.40%) |
| 안구 이상 |
| 안구 충혈 |
5 (3.07%) |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
6 (1.20%) |
| 결막 충혈 |
1 (0.61%) |
2 (1.20%) |
0 (0%) |
3 (0.60%) |
| 위장관계 이상 |
| 소화불량 |
1 (0.61%) |
3 (1.81%) |
1 (0.58%) |
5 (1.00%) |
| 상복부 통증 |
1 (0.61%) |
2 (1.20%) |
1 (0.58%) |
4 (0.80%) |
| 호흡기, 흉부, 종격동 이상 |
| 비충혈 |
5 (3.07%) |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
6 (1.20%) |
| 근골격계 및 연결조직 이상 |
| 근육통 |
3 (1.84%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
3 (0.60%) |
| 생식기계 및 유방 이상 |
| 역사정 |
2 (1.23%) |
1 (0.60%) |
0 (0%) |
3 (0.60%) |
| 심장 이상 |
| 심계항진 |
0 (0%) |
2 (1.20%) |
0 (0%) |
2 (0.40%) |
2) 12주간의 연장기 동안 수집된 이상반응
이 약의 이상약물반응은 두통 2건, 정액량 감소 2건, 비충혈 2건, 비점막 건조 2건, 빈맥 1건, 안구 충혈 1건, 결막 충혈 1건, 상복부 통증 1건, 소화불량 1건, 기능성 위장 장애 1건, 말초부종 1건, 비인두염 1건, 사정 장애 1건이다.
다음 표는 12주의 공개 연장기 전체 투여군 440명 (타다라필 5mg → 탐스로신염산염/타다라필 0.4/5mg 투여군 150명, 탐스로신염산염/타다라필 0.2/5mg → 0.4/5mg 투여군 152명, 탐스로신염산염/타다라필 0.4/5mg 투여군 138명)에서 발생한 이상반응 중 1% 이상에서 보고된 이상반응의 발생빈도를 요약한 것이다.
| |
타다라필/탐스로신염산염 투여군 |
타다라필 5mg 투여군 |
전체 투여군 |
| 기관 |
5/0.4mg (N=138) N(%) |
5/0.2mg → 5/0.4mg (N=152) N(%) |
5mg → 5/0.4mg (N=150) N(%) |
(N=440) N(%) |
| 감염 및 기생충 침입 |
| 비인두염 |
1 (0.72%) |
2 (1.32%) |
2 (1.33%) |
5 (1.14%) |
| 신경계 이상 |
|
|
|
|
| 두통 |
0 (0%) |
3 (1.97%) |
0 (0%) |
3 (0.68%) |
| 호흡기, 흉부, 종격동 이상 |
| 알레르기성 비염 |
2 (1.45%) |
0 (0%) |
1 (0.67%) |
3 (0.68%) |
| 비충혈 |
2 (1.45%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
2 (0.45%) |
| 비점막 건조 |
0 (0%) |
0 (0%) |
2 (1.33%) |
2 (0.45%) |
| 위장관계 이상 |
|
|
|
|
| 위염 |
0 (0%) |
0 (0%) |
2 (1.33%) |
2 (0.45%) |
| 대장 용종 |
2 (1.45%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
2 (0.45%) |
| 검사수치 이상 |
| 정액량 감소 |
0 (0%) |
2 (1.32%) |
0 (0%) |
2 (0.45%) |
3) 탐스로신염산염/타다라필 0.4/5mg 투여군 163명에서 보고된 저혈압과 관련가능성이 있는 이상반응의 발생빈도는 어지럼증 3건(1.84%), 두통 9건(5.52%)이었다.
한정된 인원의 건강한 자원자를 대상으로 한 상호작용연구에서 tamsulosin 0.4mg과 tadalafil 5mg 복합제 투여시 각 단일제 투여시보다 증상동반여부와 무관하게 기립성저혈압이 더 많이 보고되었다.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 645명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.32%(73/645명, 96건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
중대한 약물이상반응 0.00% (0/645명, 0건) |
예상하지 못한 약물이상반응 0.47% (3/645명, 3건) |
| 흔하지 않게 (≥0.1이고<1%) |
각종 눈 장애 |
- |
황반 변성 |
| 임상 검사 |
- |
안구 내압 증가 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
- |
열감 |
○ 타다라필에서 수집된 정보
1) 양성 전립선 비대증과 양성 전립선 비대증 및 발기부전을 동반한 환자에 대한 1일 1회 용법의 임상 시험 경험
12주 기간의, 3건의 위약-대조 제 3상 임상시험(이 중 2건은 양성 전립선 비대증 환자, 나머지 1건은 양성 전립선 비대증 및 발기부전을 동반한 환자)에서, 타다라필을 투여받은 환자의 평균 연령은 63세 (44-93세)였고 이상반응으로 인한 중단율은 3.6%인 반면, 위약 투여 환자에서는 1.6%였다. 적어도 타다라필을 투여받은 2명의 환자에 의해 보고된 치료중단을 유발한 이상반응으로는 두통, 상복부 통증, 근육통이다. 다음의 이상반응이 보고되었다(표 1 참고).
표1: 양성 전립선 비대증에서 1일 1회 용법의 타다라필의 12주 치료 기간의, 3건의 위약-대조 임상 시험에서 1일 1회 용법의 5 mg 치료 환자의 ≥1%에서 보고되고 위약 보다 높은 빈도로 나타난 약물치료 관련 이상반응 (2개의 양성 전립선 비대증 임상과 1개의 양성 전립선 비대증 및 발기부전에 대한 임상 포함)
| 이상반응 |
위약 (N=576) |
타다라필 5mg (N=581) |
| 두통 |
2.3% |
4.1% |
| 소화불량 |
0.2% |
2.4% |
| 요통 |
1.4% |
2.4% |
| 비인두염 |
1.6% |
2.1% |
| 설사 |
1.0% |
1.4% |
| 팔다리 통증 |
0.0% |
1.4% |
| 근육통 |
0.3% |
1.2% |
| 어지러움 |
0.5% |
1.0% |
추가적으로, 양성 전립선 비대증과 발기부전 및 양성 전립선 비대증 대조 임상시험에서 덜 빈번한 이상반응(<1%)으로는 위식도 역류, 상복부 통증, 오심, 구토, 관절통, 근육연축(muscle spasm)이 있다.
양성 전립선 비대증, 양성 전립선 비대증/발기부전에 대한 타다라필의 1일 1회 용법에서 요통 또는 근육통의 발생률은 표 1에 서술하였다.
타다라필의 임상 약리 시험에서, 요통 또는 근육통은 일반적으로 투여 후 12-24시간 후에 발생하였고, 일반적으로 48시간 이내에 소실되었다. 타다라필 투여와 관련된 요통/근육통은 확산 양측 하부 허리, 둔부, 대퇴 또는 등허리 근육 불편의 특징을 나타내며, 횡와위(옆으로 누움)에 의해 악화되었다. 일반적으로, 통증은 경증 또는 중등증으로 보고되었고, 의학적 치료 없이 소실되었으나, 중증의 요통은 낮은 빈도로 보고되었다(<5%). 의학적 치료가 필요할 때, 아세트아미노펜 또는 비스테로이드성 소염제가 일반적으로 효과적이지만, 치료를 요하는 피험자의 일부에서, 경도의 마약성(예. 코데인) 진통제가 사용되었다. 1년간 공개 연장 시험에서, 요통과 근육통은 환자의 각각 5.5%와 1.3%에서 보고되었다. 염증, 근육 손상 또는 신손상에 대한 평가를 포함한 진단적 검사 결과, 의학적으로 유의한 기존 병인의 증거는 없었다. 요통과 근육통의 이상반응은 일반적으로 경증 또는 중등증 이었고, 중단율은 <1%였다.
타다라필을 투여한 모든 시험들에서 색각 변화의 빈도는 드물었다(환자의 <0.1%).
다음은 1일 1회 용법 또는 필요 시 용법으로 복용한 타다라필의 대조 임상 시험에서 보고된 추가적인, 덜 빈번한 이상반응(<2%)을 나타낸 것이다. 이러한 이상반응들과 타다라필의 인과적 관련성은 확실하지 않다. 이 목록에서 제외된 것은 경미하고, 약물 사용과 관련 가능성이 없으며 정확하지 않아서 의미가 없는 사례들이다.
- 전신 : 근무력, 안면부종, 피로, 통증
- 심혈관계 : 협심증, 흉통, 저혈압, 심근경색, 기립성 저혈압, 심계항진, 실신, 빈맥
- 소화기계 : 간기능 검사 수치 비정상, 구내건조, 연하곤란, 식도염, 위염, GGTP 증가, 묽은 변, 오심, 상복부 통증, 구토, 위식도 역류, 치질성 출혈, 직장출혈
- 근골격계 : 관절통, 목 통증
- 신경계 : 어지러움, 감각저하, 불면증, 이상감각, 졸음, 현기증
- 신장 및 비뇨기계 : 신장애
- 호흡기계 : 호흡곤란, 비출혈, 인두염
- 피부 : 가려움, 발진, 발한
- 안과 : 시야 흐림, 색각이상, 결막염(결막 충혈 포함), 눈 통증, 눈물 분비 증가, 눈꺼풀 부종
- 청각 : 갑작스러운 청력 감소 또는 상실, 이명
- 비뇨생식기계 : 발기 증가, 자발적 음경 발기
2) 해외 시판 후 사용 경험
다음 이상반응은 타다라필의 승인 후 사용 기간 중 확인되었다. 이러한 반응들은 불특정 크기의 모집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로, 항상 약물 노출과의 인과적 관련성을 확립하거나, 이들의 빈도를 신뢰적으로 평가할 수 있는 것은 아니다. 이러한 이상반응들은 중대성, 보고 빈도, 명백한 다른 원인이 없음 또는 이들 인자들의 복합적 요소로 인해 포함되었다.
심혈관계 및 뇌혈관계- 타다라필의 사용과 일시적으로 관련이 있는 것으로는 심근경색, 심장 돌연사, 뇌졸중, 흉통, 심계항진, 심실 부정맥 및 빈맥을 포함한 중대한 심혈관계 이상반응이 시판 후 보고되었다. 이들 환자들은 모두는 아니지만 대부분 기존에 심혈관계 위험 인자가 있었다. 이러한 이상반응 중 대부분은 성행위 중 또는 직후에 발생한 것으로 보고되었고, 일부는 성 행위 없이, 타다라필 사용 직후에 발생한 것으로 보고되었다. 다른 이상반응들은 타다라필 사용 및 성행위 후 수시간 내지 수일 후에 발생한 것으로 보고되었다. 이러한 이상반응들이 타다라필, 성행위, 환자의 기존 심혈관계 질환과 직접적으로 관련이 있는지, 이러한 인자들의 복합적 요소들과 관련이 있는지 또는 다른 인자들과 관련이 있는지 여부는 확인할 수 없다[1. 경고 항 참조].
전신- 두드러기, 스티븐-존슨 증후군, 표피 박리성 피부염을 포함한 과민 반응
신경계- 편두통, 발작 및 발작의 재발, 일과성전체기억상실증
안과- 시야 결손(중심 장액성 맥락 망막 병증 포함), 망막 정맥 폐쇄, 망막 동맥 폐쇄, 영구적 시력 상실을 포함한 시력 감소의 원인이 되는 비동맥전방허혈성시신경증 (Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy [NAION])이 타다라필을 포함한 PDE5 저해제의 사용과 시기적으로 관련하여 시판 후 드물게 보고되었다. 이러한 환자들은 모두는 아니지만 대부분이 기존에 다음을 포함한(반드시 이에 한정되지는 않음) NAION의 발현에 대한 해부학적 위험인자 또는 혈관 위험 인자를 가지고 있었다: 낮은 유두함몰 비율(low cup/ disc ratio, crowded disc), 50세 이상, 당뇨병, 고혈압, 관상 동맥 질환, 고지혈증, 흡연. 이러한 이상반응 발생이 PDE5 저해제 사용 또는 환자의 기존 혈관 위험 인자 또는 해부학적 결함 또는 이러한 인자들의 복합적 요소 또는 기타 인자와 직접적으로 관련이 있는지 여부를 확인하는 것은 불가능하다[5. 일반적 주의 항 참조].
청각— 시판 후 타다라필을 포함한 PDE5 저해제의 사용과 시기적으로 연관성이 있는 것으로 갑작스러운 청각 상실 또는 감소의 증례가 보고되었다. 일부 증례에서, 청각 이상반응에 중요한 역할을 할 수 있는 의학적 상태 및 기타 인자들이 보고되었다. 많은 증례에서, 의학적 추적관찰 정보는 제한적이었다. 이렇게 보고된 이상반응이 타다라필의 사용과 직접적으로 관련이 있는지, 환자의 청각 상실에 대한 기존 위험 인자와 관련이 있는지, 이러한 인자들의 복합적 요소에 의한 것인지, 다른 인자에 의한 것인지 여부는 확인할 수 없다[5. 일반적 주의 항 참조].
비뇨생식기계— 지속발기증[1. 경고 항 참조]
면역계 - 혈관부종
3) 타다라필 1일 1회 투여 시 심전도 이상과 일차성 동서맥(Primarily sinus bradycardia)이 위약군보다 약간 높게 발현되었다. 대부분의 심전도 이상은 이상반응과 무관하였다.
4) 국내 자발적 부작용 보고 결과, 부작용이 보고된 다른 의약품에서 발생한 부작용과 비교하여 통계적으로 유의하게 발생한 유해사례 중 예상하지 못한 유해사례는 다음과 같이 나타났다. 다만, 타다라필과의 인과관계는 확인되지 않았다.
- 효과없음 (medicine ineffective)
- 전신 : 오한
- 근골격계 : 골격통증
○ 탐스로신염산염에서 수집된 정보
1) 탐스로신염산염에 대한 안전성은 양성 전립샘 비대증 환자 482명을 대상으로 한 12주간의 위약 대조 임상시험에서 평가되었다.
0.4mg 투여군 155명 중 흔하게 보고된 이상반응은 복부불쾌감(1.94%), 상복부 통증(1.94%), 어지러움(1.94%), 설사(1.29%), 소화불량(1.29%), 대상포진(1.29%), 정액량 감소(1.29%), 두통(1.29%) 이었다. 탐스로신염산염과 인과관계를 배제할 수 없는 이상약물반응은 정액량 감소 2건, 어지러움 2건, 현기증 1건, 안구통증 1건, 복부 불쾌감 1건, 상복부 통증 1건, 구갈 1건, 사정장애 1건, 역사정 1건, 비충혈 1건이며, 안구통증(중등증)을 제외한 모든 이상약물반응은 경증으로 나타났다.
다음 표는 이 임상시험에서 인과관계와 상관없이 전체 투여군 482명 (위약 투여군 162명, 탐스로신염산염 0.2mg 투여군 165명, 탐스로신염산염 0.4mg 투여군 155명)에서 발생한 이상반응 중 1% 이상에서 보고되고 위약 투여군보다 높은 비율로 발생한 이상반응의 발생빈도를 요약한 것이다.
| |
탐스로신염산염 투여군 (N=320) |
위약 투여군 |
전체 투여군 |
| 기관 |
0.4mg (N=155) N(%) |
0.2mg (N=165) N(%) |
위약 (N=162) N(%) |
(N=482) N(%) |
| 소화기계 |
| 복부 불편감 |
3 (1.94%) |
0 (0%) |
1 (0.62%) |
4 (0.83%) |
| 상복부 통증 |
3 (1.94%) |
1 (0.61%) |
0 (0%) |
4 (0.83%) |
| 설사 |
2 (1.29%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
2 (0.41%) |
| 소화불량 |
2 (1.29%) |
0 (0%) |
2 (1.23%) |
4 (0.83%) |
| 감염 |
| 대상포진 |
2 (1.29%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
2 (0.41%) |
| 신경계 |
| 어지러움 |
3 (1.94%) |
1 (0.61%) |
1 (0.62%) |
5 (1.04%) |
| 두통 |
2 (1.29%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
2 (0.41%) |
| 생식기계 |
| 역사정 |
1 (0.65%) |
2 (1.21%) |
0 (0%) |
3 (0.62%) |
| 정액량 감소 |
2 (1.29%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
2 (0.41%) |
| 피부 및 피하조직계 |
| 가려움증 |
0 (0%) |
2 (1.21%) |
0 (0%) |
2 (0.41%) |
2) 아래에 명시된 정보는 탐스로신염산염 0.2mg 에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
(1) 실신, 의식상실(빈도 불명) : 혈압저하에 동반하는 일과성의 의식상실 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타나는 경우에는 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
(2) 정신신경계 : 때때로 어지럼, 균형감각의 이상, 기립성 어지럼, 두통, 졸음, 신경과민, 불면, 성욕저하, 초조감(빈도불명), 저림감(빈도불명)이 나타날 수 있다.
(3) 순환기계 : 때때로 빈맥, 혈압저하, 기립 저혈압, 심계항진, 부정맥이 나타날 수 있다.
(4) 과민반응 : 때때로 발진, 가려움, 두드러기 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지해야 한다.
(5) 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 위부불쾌감, 위중감, 위통, 식욕부진, 구갈, 변비, 설사, 치아장애, 연하장애가 나타날 수 있다.
(6) 간장애, 황달(빈도 불명) : AST 상승, ALT 상승, 황달 등이 나타나는 경우가 있으므로, 충분히 관찰하고 이상반응이 나타나는 경우에는 이 약의 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
(7) 기타 : 때때로 인두부 작열감, 전신권태감, 코막힘, 코피, 부종, 요실금, 미각이상, 여성형유방, 지속발기증, 감염, 무기력증, 등통증, 흉통, 비염, 인두염, 기침 증가, 부비동염, 비정상 사정, 약시, 수술 중 홍채긴장저하증후군(Intraoperative Floppy Iris Syndrome), 시야흐림, 시각장애, 다형홍반, 박탈피부염이 나타날 수 있다.
(8) 국내 시판 후 조사결과(조사증례수 : 3,720명) 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 탐스로신염산염과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 호흡곤란, 사정부전, 발적, 이명(캡슐제에 한함.).
(9) 외국(미국)에서의 시판 후 조사결과 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이는 자발적 보고에 의한 것으로 발현율의 신뢰성 있는 평가나 인과관계의 판단이 항상 이루어진 것은 아니다. 미국에서는 1) 이상반응의 중대성 2) 보고 횟수 3) 이 약과의 인과관계 정도를 근거로 하여 다음의 이상반응을 사용상의 주의사항에 포함하였다.혀, 입술 및 얼굴부위의 피부질환, 가려움, 혈관부종 등의 알레르기 반응 및 두드러기, 심계항진, 저혈압, 피부박리, 변비, 구토, 드물게 지속발기증이 보고되었다. 또한 알파1-차단제를 복용하고 있거나 이전에 복용했던 일부 환자에서 백내장 또는 녹내장 수술을 하는 동안 수술 중 홍채긴장저하증후군(IFIS)으로 알려져 있는 작은 동공증후군의 변형이 보고되었다.
3) 탐스로신염산염 0.4mg에 대한 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 682명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 10.26%(70/682명, 총 77건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
| |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 0.73%(5/682명, 6건) |
| 흔하지 않게(0.1～1%미만) |
간 및 담도계 질환 |
담관염 |
| 근육-골격계 장애 |
어깨회선근증후군 |
| 방어기전 장애 |
남성생식기관농양 |
| 생식기능 장애(남성) |
서혜부탈장 |
| 위장관계 장애 |
결장염 |
| 혈관 질환 |
일과성허혈발작 |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 4.69%(32/682명, 37건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.73%(5/682명, 5건) |
| 흔하지 않게(0.1～1%미만) |
비뇨기계 질환 |
신결석, 혈뇨, 배뇨곤란, 빈뇨, 신경인성방광, 요로결석 |
배뇨곤란 |
| 위장관계 장애 |
복통, 결장염, 급성복통, 소장게실염, 혈변 |
소장게실염, 복부 팽창* |
| 생식기능 장애(남성) |
발기기능장애, 발기부전, 서혜부탈장, 전립선염 |
발기기능장애 |
| 전신적 질환 |
눈주위부종, 요통, 전신쇠약 |
전신쇠약, 이물감*, 말초 부종* |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
떨림, 척수병증, 파킨슨증 |
떨림 |
| 근육-골격계 장애 |
골절, 어깨회선근증후근 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
담관염 |
- |
| 기타 용어 |
급성알코올중독 |
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* 탐스로신염산염 0.4mg 서방성필름코팅정, 서방정, 서방성캡슐제의 국내 시판 후 조사 결과
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| 상호작용 |
이 약의 주성분인 탐스로신염산염 0.4mg과 타다라필 5mg을 건강한 지원자에 투여하여 실시한 약물상호작용 시험 결과, 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 나타나지 않았다. 해당 임상시험에서 건강한 성인 남성을 대상으로 기립성 저혈압이 발생할 가능성에 대하여 조사하였는데 46.67%(14명/30명, 16건(탐스로신염산염/타다라필 0.4/5mg 병용 투여군 7건, 타다라필 5mg 투여군 4건, 탐스로신염산염 0.4mg 투여군 5건)에서 보고되었다.
의사는 이 약의 복용으로 인한 잠재적인 기립성 저혈압 가능성에 관해서 환자들에게 적절한 임상적인 권고(appropriate clinical advice)를 하여야 한다.
다른 약물들과 탐스로신염산염/타다라필 복합제와의 약물상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았으나, 탐스로신염산염과 타다라필 개개 약물에 대한 연구는 아래와 같이 수행되었다.
○ 타다라필
아래에서 보는 바와 같이, 타다라필 10mg 및/또는 20mg에 대하여 많은 상호작용 연구가 실시되었다. 타다라필 10mg 용량만을 사용한 상호작용 연구들에 관해서는 고용량 투여시 임상적으로 유의한 상호작용이 나타날 가능성을 완전히 배제할 수 없다.
1) 타다라필에 대한 다른 약물들의 작용
- 타다라필은 주로 CYP3A4에 의하여 대사된다. CYP3A4의 선택적인 저해제인 케토코나졸(1일 200mg)은 타다라필 단독 투여시의 AUC, Cmax 값에 비해, 타다라필(10mg)의 AUC를 2배, Cmax를 15 % 증가시켰고, 케토코나졸(1일 400mg)은 타다라필(20mg)의 AUC를 4배, Cmax를 22 % 증가시켰다.
- CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6을 저해하는 protease inhibitor인 ritonavir(1일 2회 200mg 투여)는 Cmax의 변화없이 타다라필(20mg)의 AUC를 2배 증가시켰다.
- 특이적인 상호작용이 연구되지는 않았지만, saquinavir 등의 다른 protease inhibitors, 그리고 erythromycin, clarithromycin, itraconazole 및 grapefruit juice와 같은 다른 CYP3A4 inhibitors는 타다라필의 혈장 농도를 증가시킬 것으로 예상되므로 주의하여 병용 투여 되어야 한다. 그 결과로서 4항에 열거한 이상반응의 발생빈도가 증가될 수 있다.
- CYP3A4 유도물질인 리팜피신(rifampicin)은, 타다라필 단독투여시(10mg 용량)의 AUC 값에 비해, 타다라필의 AUC를 88% 감소시켰다. 이는 타다라필의 효능을 감소시킬 수 있지만, 그 감소 정도는 알려지지 않았다. 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin) 및 카르바마제핀(carbamazepine)과 같이 다른 CYP3A4 유도물질과의 병용 투여 역시 타다라필의 혈장 농도를 감소시킬 수 있음을 예상할 수 있다.
- 타다라필의 분포(disposition)에서 수송자(transporters)의 역할(예를 들면 p-glycoprotein)은 알려져 있지 않다. 따라서, 수송자(transporters)의 저해에 의한 약물상호 작용 가능성도 있다.
- 타다라필과 제산제 (수산화마그네슘/수산화알루미늄)의 병용투여시 이 약의 노출(AUC)에는 변화 없이 이 약의 흡수율이 명백히 감소되었다.
2) 다른 약물들에 대한 타다라필의 작용
- 임상시험에서, 타다라필(5mg, 10mg과 20mg)은 질산염(nitrates)의 혈압저하 작용을 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 어떠한 형태의 유기 질산염(organic nitrate) 제제라도 정기적 및/또는 간헐적으로 복용하는 환자에게는 이 약의 투여가 금기이다[1. 경고 및 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조]. 임상시험 결과에 따르면, 150명의 환자가 타다라필을 매일 20mg씩 7일 동안 투여하고 0.4mg nitroglycerin 설하정을 다양한 시간대에 투여하였을 때, 이러한 상호작용은 24시간 이상 지속되었고 타다라필을 마지막으로 투여한 후 48시간이 지났을 때 더 이상 나타나지 않았다. 따라서, 이 약을 투여(타다라필 2.5mg-20mg)한 환자가 생명에 위협을 받는 상황에 처하여 질산염의 투여가 의학적으로 반드시 필요한 경우에는 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소한 48시간이 지난 후에야 질산염의 투여를 고려할 수 있다. 그러한 상황에서 질산염을 투여할 때는 적절한 혈액 역학적 모니터링(haemodynamic monitoring)과 함께 의사의 세심한 감독이 수반되어야 한다.
- 타다라필은 CYP450 isoforms에 의하여 대사되는 약물의 청소율(clearance)을 임상적으로 유의하게 저해하거나 유도할 것으로 예상되지 않는다. 임상시험 결과 타다라필이 CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 및 CYP2C19를 포함하는 CYP450 isoforms을 저해하거나 유도하지 않는다는 것이 확인되었다.
- 타다라필(10mg, 20mg)은 S-와파린 또는 R-와파린(CYP2C9 기질)에 대한 노출(AUC)에 있어서 임상적으로 유의한 작용을 나타내지 않았으며, 타다라필은 와파린(warfarin)에 의해 유도된 프로트롬빈 시간(prothrombin time)의 변화에도 영향을 미치지 않았다.
- 타다라필(10mg, 20mg)은 아세틸살리실산(acetyl salicylic acid)에 의한 출혈 시간을 증가시키지 않았다.
- 임상 약리학 시험에서 타다라필이 항고혈압제의 혈압저하 작용을 증가시킬 가능성에 대하여 조사하였다. 칼슘통로차단제(amlodipine), 안지오텐신 전환효소(ACE) 저해제(enalapril), 베타-아드레날린성 수용체 차단제(metoprolol), 치아짓계 이뇨제(bendrofluazide), 안지오텐신 II 수용체 차단제(다양한 형태 및 용량, 단독 또는 치아짓계 이뇨제(thiazides), 칼슘통로차단제, 베타-차단제, 및/또는 알파-차단제와의 병용)를 포함하여, 주요 항고혈압제군이 연구되었다. 타다라필(20mg 용량이 적용된 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 amlodipine에 대한 연구들을 제외한 10mg)은 이 계열의 어떠한 약물과도 임상적으로 유의한 상호작용이 없었다.
- 다른 임상약리 시험에서 타다라필 20mg을 항고혈압 치료제 4종류까지와 함께 병용투여하여 연구하였다. 여러 항고혈압 치료제를 투여한 환자에서 ambulatory blood pressure의 변화는 혈압조절 정도와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이와 관련하여, 혈압조절이 잘 되지 않는 환자에서는, 비록 이러한 혈압감소가 대부분의 환자에서 저혈압 증상과 관련이 있지는 않았지만 그 감소가 더 컸다. 혈압조절이 잘 되고 있는 환자에서는 혈압감소가 적었고 건강한 사람에서 나타나는 것과 비슷하였다.
- 항고혈압 약제(antihypertensive medications)를 병용하는 환자들에서, 타다라필 20mg이 혈압 감소를 일으킬 수 있으며, 이것은(알파차단제는 제외, 아래 참조) 일반적으로 중요치 않으며 임상적으로 유의하지 않을 것으로 판단된다. 제 3상 임상시험 자료의 분석 결과, 항고혈압 약제를 이 약과 병용한 환자군과 항고혈압 약제 없이 이 약을 복용한 환자군 간에 이상반응에는 차이가 없었다. 그러나, 항고혈압 약제를 병용하는 경우 혈압의 감소 가능성에 관해서 환자들에게 적절한 임상적인 권고(appropriate clinical advice)를 하여야 한다.
- 알파(1)-adrenergic receptor blocker인 독사조신(1일 4mg 또는 8mg)과 타다라필(5mg 1일 1회용법 또는 20mg 단회투여)을 병용한 환자에서 독사조신의 혈압저하 효과가 유의한 정도로 증가하였다. 이 효과는 투여 후 12 시간까지 여전히 나타났으며 기절을 포함한 증상이 나타날 수 있다. 따라서, 타다라필과 독사조신과의 병용은 권장되지 않는다.
- 한정된 인원의 건강한 지원자를 대상으로 한 상호작용 연구에서, 타다라필(10mg, 20mg)과 알푸조신(alfuzosin) 혹은 선택적인 알파(1A)-adrenergic receptor 차단제인 탐스로신(tamsulosin)의 병용투여시 임상적으로 유의한 혈압변화가 보고되지 않았다. 그러나, 알파 차단제로 치료 받고 있는 환자 및 특히 고령자의 경우는 타다라필 사용시 주의를 기울여야 한다. 치료는 최소용량으로 시작해서 점진적으로 조절되어야 한다.
- 알코올 농도(평균 최대 혈중 농도 0.08%)가 타다라필(10mg 또는 20mg)의 병용 투여에 의해 영향 받지 않았다. 또한, 알코올을 병용 투여한 후 3시간째에 타다라필 농도의 변화가 나타나지 않았다.
알코올은 그 흡수효과를 최대화 하기위한 방법(하룻밤동안 단식하고 알코올 투여 후 2시간까지 음식을 주지 않음)으로 투여되었다. 타다라필(20mg)과 알코올을 함께 투여하는 경우 타다라필은 고용량의 알코올(0.7g/kg 또는 80kg 남성에서 40% 알코올[보드카] 약 180ml)에 의하여 유도되는 평균 혈압감소를 증가시키지 않았지만, 일부 환자에서는 체위성 현기증과 기립성 저혈압이 관찰되었다. 타다라필을 저용량의 알코올(0.6g/kg)과 투여하였을 때, 저혈압은 관찰되지 않았고 현기증은 알코올 단독으로 투여하였을 때와 유사한 빈도로 나타났다. 인식기능에 대한 알코올의 작용은 타다라필(10mg)에 의하여 증가되지 않았다.
- 타다라필은 ethinylestradiol의 경구 생체이용률(bioavailability)을 증가시키는 것으로 나타났다. 임상적인 중요성은 불확실하지만 terbutaline의 경구 투여시 유사한 증가가 예상될 수도 있다.
- 임상 약리학 연구에서 타다라필 10mg을 테오필린(theophylline(a non-selective phosphodiesterase inhibitor))과 함께 투여했을 때 약동학적 상호작용이 없었다. 유일한 약력학적 작용은 약간의 심박수(3.5 bpm) 증가였다. 동 연구에서 이 작용은 중요하지 않고 임상적인 유의성도 없었지만, 이러한 약물들을 병용 투여할 경우에는 이러한 작용을 고려하여야 한다.
- 항당뇨병 약제들과의 특이적인 상호작용 연구가 수행되지 않았다.
○ 탐스로신염산염
1) 혈압강하제를 복용중인 환자는 기립시의 혈압조절 능력이 저하되는 경우가 있으며, 혈압강하제와 병용시 기립저혈압이 나타날 수 있으므로 감량하는 등 주의한다.
2) 탐스로신염산염의 알파 차단 작용으로 인해 PDE5 억제제(실데나필시트르산염, 바데나필염산염 등)와 이 약의 병용 투여시 PDE5 억제제의 혈관 이완성 혈압강하작용이 증가할 수 있다. 탐스로신염산염과 PDE5 억제제의 병용 투여 시 저혈압 발생의 가능성이 보고된 바 있다.
3) 마취제와 다른 알파-차단제와의 상호작용은 결정된 바 없으나, 상호작용이 예상되며, 혈압강하작용의 이론적 위험이 있다.
4) 시메티딘과의 상호작용에 대한 연구결과 탐스로신염산염 청소율(25 % 감소)과 AUC(44 % 증가)에서 중요한 변화가 나타났으므로 시메티딘과의 병용시 주의한다(특히 0.4 mg 이상의 용량 투여시).
5) 탐스로신염산염과 와르파린과의 상호작용은 제한된 in vitro, in vivo 시험에서 결정적인 결론에 이르지 못했으므로 병용시 주의한다.
6)건강인을 대상으로 한 약동학 시험에서 강한 CYP3A4 또는 CYP2D6 억제제와 탐스로신염산염의 병용시 탐스로신염산염의 노출이 증가할 수 있음이 관찰되었다. 케토코나졸(CYP3A4 억제제)과 탐스로신염산염 0.4 mg의 병용시 탐스로신의 Cmax 및 AUC는 각각 2.2배, 2.8배 증가하였다. CYP2D6 저대사군(poor metabolizer)에서 강한 CYP3A4 억제제와 탐스로신염산염의 병용시 탐스로신 노출이 증가될 가능성이 있다. CYP2D6에 대한 다형성(polymorphism)은 일반적으로 알려져 있지 않기 때문에 탐스로신염산염은 강한 CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르)와 함께 투여해서는 안된다. 중등도의 CYP3A4 억제제(에리트로마이신, 플루코나졸, 딜티아젬, 베라파밀)와 탐스로신염산염의 병용시 주의한다. 파록세틴(CYP2D6 억제제)과 탐스로신염산염 0.4 mg의 병용시 탐스로신의 Cmax 및 AUC는 각각 1.3배, 1.6배 증가하였다. |
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