| 이상반응 |
1) 안전성 프로파일의 전반적인 요약
EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자에 대한 시험
이 약 단독요법의 안전성은 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자 1813명으로부터 수집된 데이터를 기반으로 한다. 이러한 환자들은 4건의 무작위배정된 3상 임상시험(ADAURA: 보조 치료; FLAURA 및 FLAURA2(단독요법 군):1차 치료; AURA3: 2차 치료), 2건의 단일군 2상 임상시험(AURAex 및 AURA2: 2차 치료 이상) 및 1건의 1상 임상시험(AURA1: 1차 치료 이상)에서 이 약 1일 80 mg을 투여 받았다.
대부분의 이상반응 중증도는 1등급 또는 2등급이었다. 가장 흔한 빈도로 보고된 약물이상반응은 설사(47%), 발진(46%), 손발톱주위염(34%), 건성 피부(32%), 및 구내염(24%)이었다. 이 약에서 나타난 3등급 및 4등급 이상반응은 각각 9.2%와 0.2%였다. 이 약 80 mg을 1일 1회 치료받은 환자들에게서, 약물이상반응으로 인한 용량감소는 3.6%의 환자들에게서 나타났다. 이상반응으로 인한 투약중단은 4.7%이었다.
백금-기반 화학 방사선 요법 후 이 약(1일 1회 80 mg)의 안전성은 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자 143명에서 얻은 자료를 기반으로 한다.
페메트렉시드와 백금 기반 항암화학요법을 병용하여 투여한 이 약의 안전성은 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자 276명 데이터를 기반으로 하며, 이 약의 단독요법 및 페멕트렉시드와 백금 기반 항암화학요법의 알려진 안전성 프로파일과 일치했다.
스테로이드 치료가 필요한 간질성 폐질환, 약물 유도 간질성 폐질환, 방사선 폐염증의 과거 병력이 있거나 임상적으로 활동성 간질성 폐질환 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 안정 시 ECG (예를 들어, QTc 간격이 470 ms 초과)로 측정 시 리듬 및 전도가 임상적으로 중요한 비정상인 환자는 이러한 시험들에서 제외되었다. 스크리닝 및 이후 12주마다 환자의 좌심실박출률이 평가되었다.
AURAex 및 AURA2에 참여한 한국인 환자(66명)에서 전체 및 3/4등급 이상반응 발생율은 전체 환자군과 유사하였다. 다만, 한국인 환자에서 전체 환자군에 비해 상대적으로 많이 발생하는 이상반응은 발진, 소양증, 손발톱주위염, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증으로 나타났다. 상대적으로 낮은 빈도로 발생하는 이상반응은 설사, 오심으로 보고되었다. 이들 이상반응은 대부분 1등급 또는 2등급이었다.
2) 이상반응 표
이상반응은 ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2, 및 AURA1 시험들에서 이 약의 단독요법으로 1일 80 mg을 투여 받은 EGFR 변이 양성 환자 1813명의 통합 데이터세트에서의 비교 가능한 이상반응 발생률에 근거하여 표 2에 빈도 카테고리로 분류되었다.
약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류(System Organ Class;SOC)에 따라 나열하였다. 각 기관계 분류 내에서, 약물이상반응은 빈도 내림차순으로(즉, 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록) 나열하였다. 각 빈도 군 내에서, 약물이상반응은 중대성이 감소하는 순으로 나열하였다. 또한, 각 약물이상반응의 해당 빈도 범주는 CIOMS III 분류에 근거하여 다음과 같이 정의한다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(사용 가능한 데이터로부터 추정할 수 없음).
표 2. ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 시험들에서 보고된 이상반응a
| MedDRA SOC |
CIOMS 분류/전체 빈도(모든 CTCAE 등급b) |
CTCAE 3등급 이상의 빈도 |
| MedDRA 선호 용어 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 재생 불량성 빈혈 |
드물게(0.06%) |
0.06% |
| 눈 이상 |
| 각막염c |
흔하지 않게(0.6%) |
0.06% |
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
| 비출혈 |
흔하게(6%) |
0% |
| 간질성 폐질환d |
흔하게(4.0%)e |
1.4% |
| 위장관계 이상 |
| 설사 |
매우 흔하게(47%) |
1.4% |
| 구내염f |
매우 흔하게(24%) |
0.4% |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 발진g |
매우 흔하게 (46%) |
0.8% |
| 손발톱주위염h |
매우 흔하게 (34%) |
0.4% |
| 건성 피부i |
매우 흔하게 (32%) |
0.1% |
| 소양증j |
매우 흔하게 (17%) |
0.06% |
| 탈모증 |
흔하게(5%) |
0% |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
흔하게(2.1%) |
0% |
| 두드러기 |
흔하게(1.9%) |
0.1% |
| 피부 과다 색소 침착k |
흔하게(1.0%) |
0% |
| 다형성 홍반l |
흔하지 않게(0.3%) |
0% |
| 독성 표피 괴사 용해m |
흔하지 않게(0.2%) |
| 피부 혈관염m |
흔하지 않게(0.2%) |
| 스티븐스-존슨증후군n |
드물게(0.02%) |
| 실험실적 수치 |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
흔하게(1.9%) |
0.3% |
| QTc 간격 연장o |
흔하게(1.1%) |
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
| 백혈구 감소p |
매우 흔하게(65%) |
1.8% |
| 림프구 감소p |
매우 흔하게(64%) |
8% |
| 혈소판 수 감소p |
매우 흔하게(53%) |
1.3% |
| 호중구 감소p |
매우 흔하게(36%) |
4.0% |
| 혈액 크레아티닌 증가p |
흔하게(9%) |
0.2% |
a ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 시험들(AURA3, AURAex, AURA2 및 AURA1)로부터의 데이터가 통합되었다. 무작위배정된 치료로서 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 환자의 사례만 요약하였다.
b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0.
c 각막미란, 각막내피결손, 각막염, 점상각막염 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis), 기질성 폐렴 포함.
e 7 건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고됨.
f 입 궤양 형성, 구내염 포함
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성 발진(rash vesicular), 피부미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥장애(nail bed disorder), 손발톱바닥감염(nail bed infection), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱변색(nail discolouration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
i 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis) 포함.
k 시판 후 조사에서 지속색소이상홍반 사례가 보고되었다.
l ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 시험의 1813명 환자 중 6명이 다형성 홍반을 보고하였다. 시판 후 조사 연구(N=3578)로부터의 7건을 포함하여, 다형성 홍반의 시판 후 보고도 있었다.
m 추정 빈도. 추정치에 대한 95% CI의 상한은 3/1813 (0.17%)이다. 임상시험에서 보고 없음.
n 시판 후 연구에서 보고된 한 건의 사례이며, 빈도는 ADAURA, FLAURA, FLAURA2(단독요법 군) 및 AURA 연구와 시판 후 연구(N=5391)에서 도출되었다.
o QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
p 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 3. ADAURAa시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약 (N=337) |
위약 (N=343) |
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%)c |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%)c |
| MedDRA 선호 용어 |
| 눈 이상 |
| 각막염d |
0.6 |
0 |
0.3 |
0 |
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
| 비출혈 |
5.6 |
0 |
0.9 |
0 |
| 간질성 폐질환e |
3.0 |
0 |
0 |
0 |
| 위장관계 이상 |
| 설사 |
46.3 |
2.4 |
19.8 |
0.3 |
| 구내염f |
28.2 |
1.8 |
6.4 |
0 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 발진g |
39.2 |
0.3 |
19.0 |
0 |
| 손발톱주위염h |
36.5 |
0.9 |
3.8 |
0 |
| 건성 피부i |
29.4 |
0.3 |
7.3 |
0 |
| 소양증j |
19.3 |
0 |
8.7 |
0 |
| 탈모증 |
5.6 |
0 |
2.0 |
0 |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
1.8 |
0 |
0 |
0 |
| 피부 과다 색소 침착 |
1.8 |
0 |
0 |
0 |
| 두드러기 |
1.5 |
0 |
0.3 |
0.3 |
| 실험실적 수치 |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
3.3 |
0.9 |
| QTc 간격 연장k |
0.6 |
0 |
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
| 백혈구 감소l |
54.0 |
0 |
25.4 |
0 |
| 혈소판 수 감소l |
47.2 |
0 |
6.6 |
0.3 |
| 림프구 감소l |
43.8 |
2.2 |
14.4 |
0.9 |
| 호중구 감소l |
25.6 |
0.3 |
10.2 |
0.3 |
| 혈액 크레아티닌 증가l |
9.8 |
0 |
4.5 |
0.3 |
ADAURA 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 22.5 개월이었고 위약 군의 환자에서 18.7개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0
c 모든 사례는 3등급이었다. 사망은 없었다.
d 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis), 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect) 포함.
e 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis) 포함.
f 구내염(stomatitis), 입 궤양 형성(mouth ulceration) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 전신 발진(rash generalised), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성발진(rash vesicular), 피부 미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥 장애(nail bed disorder), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
i 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis), 전신 소양증(pruritis generalised) 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 4. LAURAa 시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약 (N=143) |
위약 (N=73) |
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| MedDRA 선호 용어 |
| 눈 이상 |
| 각막염c |
0.7 |
0 |
1.4 |
0 |
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
| 간질성 폐질환d |
8 |
2.1e |
1.4 |
0 |
| 비출혈 |
0.7 |
0 |
0 |
0 |
| 위장관계 이상 |
| 설사e |
36 |
2.1 |
14 |
0 |
| 구내염f |
15 |
0 |
4.1 |
0 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 발진g |
36 |
0.7 |
19 |
0 |
| 손발톱 주위염h |
23 |
0 |
1.4 |
0 |
| 건성 피부i |
17 |
0.7 |
5 |
0 |
| 소양증j |
13 |
0 |
7 |
0 |
| 탈모증 |
1.4 |
0 |
0 |
0 |
| 두드러기 |
1.4 |
0 |
1.4 |
0 |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 피부 과다 색소 침착 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 다형성 홍반 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 실험실적 수치 |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
3.5 |
1.4 |
0 |
0 |
| QTc 간격 연장k |
0.7 |
0 |
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
| 림프구 감소l |
70 |
3.5 |
40 |
1.4 |
| 백혈구 감소l |
66 |
2.8 |
24 |
0 |
| 혈소판 수 감소l |
51 |
1.4 |
8 |
1.4 |
| 중성구 감소l |
42 |
2.1 |
15 |
1.4 |
| 혈액 크레아티닌 증가l,m |
19 |
0 |
12 |
0 |
LAURA시험에서, 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 24.0개월, 위약군의 환자에서 8.3개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0.
c 각막미란, 각막내피결손, 각막염, 점상각막염 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis), 기질성 폐렴 포함.
e 1건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고됨.
f 입 궤양, 구내염 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성 발진(rash vesicular), 피부미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥장애(nail bed disorder), 손발톱바닥감염(nail bed infection), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱변색(nail discolouration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
i 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부 건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis) 포함.
k QTcF 연장이 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
m LAURA 시험의 베이스라인 혈액 크레아티닌 청소율(<30 mL/min)은 이 약의 다른 단독요법 시험들에서의 베이스라인 혈액 크레아틴 청소율(<50 mL/min)보다 낮으므로, 등급 변화가 일어날 가능성이 더 높았다.
표 5. FLAURAa 시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약 (N=279) |
EGFR TKI 대조약 (게피티닙 또는 엘로티닙) (N=277) |
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| MedDRA 선호 용어 |
| 눈 이상 |
| 각막염c |
0.4 |
0 |
1.4 |
0 |
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
| 비출혈 |
6.1 |
0 |
5.1 |
0 |
| 간질성 폐질환d |
3.9 |
1.1 |
2.2 |
1.4 |
| 위장관계 이상 |
| 설사e |
58 |
2.2 |
57 |
2.5 |
| 구내염f |
32 |
0.7 |
22 |
1.1 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 발진g |
58 |
1.1 |
78 |
6.9 |
| 건성 피부h |
36 |
0.4 |
36 |
1.1 |
| 손발톱주위염i |
35 |
0.4 |
33 |
0.7 |
| 소양증j |
17 |
0.4 |
17 |
0 |
| 탈모증 |
7.2 |
0 |
13 |
0 |
| 두드러기 |
2.2 |
0.7 |
0.4 |
0 |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
1.4 |
0 |
2.5 |
0 |
| 피부 과다 색소 침착 |
0.4 |
0 |
1.1 |
0 |
| 실험실적 수치 |
| QTc 간격 연장k |
1.1 |
0.7 |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
0.4 |
0.4 |
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
| 백혈구 감소l |
72 |
0.4 |
31 |
0.4 |
| 림프구 감소l |
63 |
5.6 |
36 |
4.2 |
| 혈소판수 감소l |
51 |
0.7 |
12 |
0.4 |
| 호중구 감소l |
41 |
3.0 |
10 |
0 |
| 혈액 크레아티닌 증가l |
8.8 |
0 |
6.7 |
0.4 |
FLAURA 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 16.2 개월이었고 EGFR TKI 대조약 군의 환자에서 11.5개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0.
c 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect), 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis) 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis) 포함.
e EGFR TKI 대조약 군에서 1건의 CTCAE 5등급(치명적) 사건이 보고되었다.
f 입 궤양 형성(mouth ulceration), 구내염(stomatitis) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular), 전신 발진(rash generalised), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성발진(rash vesicular), 피부 미란(skin erosion) 포함.
h 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
i손발톱바닥 장애(nail bed disorder), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis), 전신 소양증(pruritis generalised) 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
l실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 6. FLAURA2a 시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약과 페멕트렉시드와 백금 기반 항암화학요법 병용 (N=276) |
이 약 (N=275) |
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| MedDRA 선호 용어 |
| 눈 이상 |
| 각막염c |
0.7 |
0 |
0 |
0 |
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
| 비출혈 |
7 |
0.4 |
7 |
0 |
| 간질성 폐질환d |
3.3 |
0.7e |
3.6 |
1.8e |
| 위장관계 이상 |
| 설사 |
43 |
2.9 |
41 |
0.4 |
| 구내염f |
31 |
0.4 |
21 |
0.4 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 발진g |
49 |
2.5 |
44 |
1.5 |
| 손발톱주위염h |
27 |
0.7 |
32 |
0.4 |
| 건성 피부i |
24 |
0 |
31 |
0 |
| 탈모증 |
9 |
0 |
5 |
0 |
| 소양증j |
8 |
0 |
11 |
0 |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
5 |
0 |
3.3 |
0 |
| 피부 과다 색소 침착 |
2.5 |
0 |
1.1 |
0 |
| 두드러기 |
1.4 |
0.4 |
1.5 |
0 |
| 다형성 홍반 |
1.4 |
0.7 |
0.4 |
0 |
| 실험실적 수치 |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
3.3 |
1.1 |
3.3 |
0 |
| QTc 간격 연장k |
1.8 |
1.8 |
| (CTCAE 등급 변동으로 나타난 시험 결과에 근거한 결과) |
| 백혈구 감소l |
88 |
20 |
53 |
3.3 |
| 혈소판수 감소l |
85 |
16 |
44 |
1.8 |
| 호중구 감소l |
85 |
36 |
40 |
4.7 |
| 림프구 감소l |
78 |
16 |
55 |
7 |
| 혈액 크레아티닌 증가l |
22 |
0.4 |
8 |
0 |
FLAURA2 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약과 페멕트렉시드와 백금 기반 항암화학요법 병용 군의 환자에서 22.3 개월이었고 이 약 단일요법 군의 환자에서 19.3개월이었다.
a 무작위 배정된 치료로서 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.
b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 5.0.
c 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect), 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis) 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis), 기질화 폐렴(organising pnuemonia) 포함.
e 1건의 CTCAE 5등급(치명적) 사건이 보고되었다.
f 입 궤양 형성(mouth ulceration), 구내염(stomatitis) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 모낭성 발진(rash follicular) 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 소양성 발진(rash pruritic), 농포성 발진(rash pustular), 소수포성발진(rash vesicular), 피부 미란(skin erosion) 포함.
h 손발톱바닥 장애(nail bed disorder), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱색소침착(nail pigmentation), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱무름(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
I 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 피부건조(xeroderma), 건조증(xerosis) 포함.
j 눈꺼풀 소양증(eyelid pruritis), 소양증(pruritis) 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생률을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
표 7. AURA3a시험에서 보고된 이상반응
| MedDRA SOC |
이 약 (N=279) |
항암화학요법 (페메트렉시드/시스플라틴 또는 페메트렉시드/카보플라틴) (N=136) |
| NCI 등급b |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| MedDRA 선호용어 |
| 눈 이상 |
| 결막염c |
1.1 |
0 |
0.7 |
0 |
| 호흡계, 흉부 및 종격 이상 |
| 비출혈 |
5.4 |
0 |
1.5 |
0 |
| 간질성 폐질환d,e |
3.6 |
0.4 |
0.7 |
0.7 |
| 위장관계 질환 |
| 설사 |
41 |
1.1 |
11 |
1.5 |
| 구내염f |
19 |
0 |
15 |
1.5 |
| 피부 및 피하조직 질환 |
| 발진g |
34 |
0.7 |
5.9 |
0 |
| 건성 피부h |
23 |
0 |
4.4 |
0 |
| 손발톱주위염i |
22 |
0 |
1.5 |
0 |
| 소양증j |
13 |
0 |
5.1 |
0 |
| 탈모증 |
3.6 |
0 |
2.9 |
0 |
| 두드러기 |
2.5 |
0 |
1.5 |
0 |
| 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 |
1.8 |
0 |
0.7 |
0 |
| 피부 과다 색소 침착 |
0.4 |
0 |
3.7 |
0 |
| 실험실적 수치 |
| QTc 간격연장k |
1.4 |
0 |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
0.7 |
0.7 |
| (CTCAE grade 이동으로 나타난 시험 결과를 근거로 한 결과) |
| 백혈구 감소l |
61 |
1.1 |
75 |
5.3 |
| 혈소판수 감소l |
46 |
0.7 |
48 |
7.4 |
| 호중구 감소l |
27 |
2.2 |
49 |
12 |
| 혈액 크레아티닌 증가l |
6.5 |
0 |
9.2 |
0 |
AURA3 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 8.1개월이었고 항암화학요법 군의 환자에서 4.2개월이었다.
a 최소 1회 투여를 한 환자의 사례만 요약되어 있다.
b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상사례 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0
c 각막미란(corneal erosion), 각막내피결손(corneal epithelium defect), 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis) 포함.
d 간질성 폐질환(interstitial lung disease), 폐염증(pneumonitis) 포함.
e CTCAE 5등급(치명적) 1건이 보고되었다.
f입 궤양 형성(mouth ulceration), 구내염(stomatitis) 포함.
g 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 고름 물집(pustule), 발진(rash), 홍반성 발진(rash erythematous), 전신 발진(rash generalised), 반상 발진(rash macular), 반상-구진 발진(rash maculo-papular), 구진 발진(rash papular), 농포성 발진(rash pustular) 포함.
h 건성 피부(dry skin), 습진(eczema), 피부 열창(skin fissures), 건조증(xerosis) 포함.
i손발톱바닥장애(nail bed disorders), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱바닥압통(nail bed tenderness), 손발톱변색(nail discoloration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이영양증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱능성형성(nail ridging), 손발톱 통증(onychalgia), 손발톱파손(onychoclasis), 손발톱박리증(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱주위염(paronychia) 포함.
j 눈꺼풀 소양증, 소양증, 전신 소양증 포함.
k QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생을 나타낸다.
l 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.
단일군 임상2상 AURAex 및 AURA2 임상시험에서의 안전성 결과는 일반적으로 AURA3의 이 약 군에서 관찰된 것과 일치하였다. 추가적이거나 예상하지 못한 독성이 관찰되지 않았으며, 이상반응은 종류, 중증도 및 빈도 등이 알려진 것과 유사하였다.
선택된 이상반응에 대한 설명
혈액학적 독성
이 약으로 치료를 받은 환자에서 실험실적 백혈구, 림프구, 호중구 및 혈소판 수의 중앙값에 조기 감소가 관찰되었으며, 이는 시간이 지남에 따라 안정해진 후 정상 하한보다 높게 유지되었다. 백혈구 감소증, 림프구 감소증, 호중구 감소증, 및 혈소판 감소증 이상사례가 보고되었으며, 대부분은 경증 또는 중등증이었고 투여 중지로 이어지지 않았다.
3) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 호흡기계 : 폐색전증
|
전문/일반
