|
1) 외투세포 림프종
아래 기재된 자료들은 외투세포 림프종 환자 250명을 대상으로 한 2상 임상연구(PCYC-1104-CA) 및 3상 임상연구(MCL3001)에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.
외투세포 림프종 환자에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 설사, 출혈(예: 멍), 피로, 근골격 통증, 오심, 상기도 감염, 기침 및 발진이었다.
가장 흔한 3/4등급 이상반응(≥5%)은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 폐렴 및 빈혈이었다.
이 약으로 치료받은 외투세포 림프종 환자 250명 중, 7명(3%)의 환자가 약물이상반응으로 인하여 투여를 중단했다. 투여 중단으로 이어진 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 출혈, 폐렴 및 혈소판 감소증을 포함한다. 6%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여 용량을 감량하였다.
이 약의 치료에서 치명적이고 심각한 신부전이 발생하였다. 67%의 환자에서 이 약의 치료에 의해 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5배 증가하였다. 9%의 환자에서 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5~3배까지 증가하였다.
아래 표 1는 1104임상연구에서 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포 림프종 환자에서 이 약에 대한 중앙값 8.3개월 노출 시 약물이상반응이다.
표1. 이 약 560mg을 투여한 외투세포 림프종 환자에게서 10% 이상의 빈도로 보고된 약물이상반응 (1104임상연구, N=111)
| 전신기관계 |
약물이상반응 |
빈도 |
| 모든 등급(%) |
3등급 및 4등급 (%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴 |
12 |
5 |
| 요로감염 |
14 |
3 |
| 부비동염 |
14 |
1 |
| 상기도감염 |
26 |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
호중구감소증 |
19 |
17 |
| 혈소판감소증 |
21 |
12 |
| 빈혈 |
15 |
10 |
| 대사 및 영양 이상 장애 |
탈수 |
14 |
4 |
| 고요산혈증 |
17 |
5 |
| 식욕저하 |
23 |
2 |
| 신경계장애 |
어지러움 |
14 |
0 |
| 두통 |
12 |
0 |
| 호흡, 흉부 및 종격계 장애 |
호흡곤란 |
28 |
4 |
| 비출혈 |
11 |
0 |
| 기침 |
18 |
0 |
| 위장관 장애 |
설사 |
53 |
5 |
| 복통 |
18 |
5 |
| 구토 |
23 |
0 |
| 구내염 |
13 |
1 |
| 변비 |
28 |
0 |
| 오심 |
32 |
1 |
| 소화불량 |
11 |
0 |
| 피부 및 피하조직계 장애 |
발진 |
16 |
2 |
| 근골격 및 결합 조직계 장애 |
근경련 |
14 |
0 |
| 근육통 |
14 |
0 |
| 관절통 |
14 |
0 |
| 등통증 |
14 |
1 |
| 사지통증 |
12 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
발열 |
19 |
1 |
| 피로 |
43 |
5 |
| 무력증 |
12 |
3 |
| 말초부종 |
30 |
2 |
| 부상, 독성, 수술후 합병증 |
타박상 |
18 |
0 |
제 2상 연구에서, 중대한 약물이상반응이 보고되었다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 약물이상반응은 심방세동, 폐렴, 요로감염, 복통, 경막하혈종, 호중구감소성발열, 급성신부전, 말초부종, 발열이었다.
아래 표 2은 MCL3001임상연구에서 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포림프종 환자에서 이 약에 대한 중앙값 14.4개월 노출 시 약물이상반응이다.
표2. 이 약 560mg을 투여한 외투세포 림프종 환자에게서 보고된 약물이상반응 – MCL3001임상연구 (N=139)
| 전신기관계 |
약물이상반응 |
이 약 (n=139) |
템시롤리무스(n=139) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 및 4등급(%) |
모든 등급 (%) |
3등급 및 4등급(%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도감염 |
19 |
2 |
12 |
1 |
| 폐렴* |
14 |
10 |
19 |
12 |
| 안과 장애 |
결막염 |
12 |
0 |
5 |
0 |
| 심장 장애 |
심방세동 |
4 |
4 |
2 |
1 |
| 위장관 장애 |
복통 |
8 |
4 |
8 |
1 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
근육경축 |
19 |
0 |
3 |
0 |
* 다양한 이상반응을 통합한 명칭임.
2) 만성 림프구성 백혈병/소림프구성림프종
아래 기재된 자료들은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자 1,562명을 대상으로 한 2건의단일군, 공개 라벨 임상연구(PCYC-1102-CA, PCYC-1142-CA) 및 6건의 무작위배정 임상연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1130-CA, E1912 및 CLL3011)에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.
이 약을 투여받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 가장 흔하게 발생한 약물이상반응(≥20%)은 설사, 중성구감소증, 근골격통증, 발진, 혈소판감소증, 출혈(예:멍), 오심, 관절통, 두통, 상기도감염, 그리고 발열이었다. 가장 흔한(≥5%) 3/4 등급 약물이상반응은 중성구감소증, 림프구증가증, 혈소판감소증, 고혈압, 그리고 폐렴이었다.
이 약을 투여받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자의 6%가 약물이상반응으로 인하여 투여를 중단하였다. 치료 중단에 이르게한 가장 빈번한 약물이상반응에는 폐렴, 심방세동, 중성구 감소증, 그리고 발진이 포함되었다. 약 9%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여용량을 감량하였다.
➀ 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 단독요법
아래 표3은 PCYC-1115-CA 임상연구에서 이 약 노출 중앙값 17.4개월에 대한 약물이상반응이다. 클로람부실에 대한 노출 중앙값은 7.1개월이었다.
표 3. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1115-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응
| 전신기관계 약물이상반응 |
이 약 (N=135) |
클로람부실 (N=132) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상(%) |
| 위장관 장애 |
|
|
|
|
| 설사 |
42 |
4 |
17 |
0 |
| 구내염* |
14 |
1 |
4 |
1 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
|
|
| 근골격 통증* |
36 |
4 |
20 |
0 |
| 관절통 |
16 |
1 |
7 |
1 |
| 근육 연축 |
11 |
0 |
5 |
0 |
| 눈 장애 |
|
|
|
|
| 눈 건조 |
17 |
0 |
5 |
0 |
| 눈물 분비 증가 |
13 |
0 |
6 |
0 |
| 시야 흐림 |
13 |
0 |
8 |
0 |
| 시력 저하 |
11 |
0 |
2 |
0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
|
|
|
| 발진* |
21 |
4 |
12 |
2 |
| 멍* |
19 |
0 |
7 |
0 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
|
|
| 피부 감염* |
15 |
2 |
3 |
1 |
| 폐렴* |
14 |
8 |
7 |
4 |
| 요로 감염 |
10 |
1 |
8 |
1 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
|
|
|
| 기침 |
22 |
0 |
15 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
|
|
| 말초 부종 |
19 |
1 |
9 |
0 |
| 발열 |
17 |
0 |
14 |
2 |
| 혈관 장애 |
|
|
|
|
| 고혈압* |
14 |
4 |
1 |
0 |
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
| 두통 |
12 |
1 |
10 |
2 |
| 제시된 약물이상반응 용어에 대해 복수의 사례를 보고한 대상자는 각각의 약물이상반응 용어에 한번만 계산되었음. 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. |
➁ 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 병용요법
아래 표4는 PCYC-1130-CA 임상연구에서 이 약 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 29.3개월 및 클로람부실 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 5.1개월 노출 시 약물이상반응이다.
표4: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1130-CA 연구에서 이 약 투여군에서 최소 10% 이상 보고된 약물이상반응
| 전신기관계 약물이상반응§ |
이 약 + 오비누투주맙 (N=113) |
클로람부실 + 오비누투주맙 (N=115) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
|
|
|
| 중성구 감소증* |
48 |
39 |
64 |
48 |
| 혈소판 감소증* |
36 |
19 |
28 |
11 |
| 빈혈 |
17 |
4 |
25 |
8 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
|
|
|
| 발진* |
36 |
3 |
11 |
0 |
| 멍* |
32 |
3 |
3 |
0 |
| 위장관 장애 |
|
|
|
|
| 설사 |
34 |
3 |
10 |
0 |
| 변비 |
16 |
0 |
12 |
1 |
| 오심 |
12 |
0 |
30 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
|
|
| 근골격 통증* |
33 |
1 |
23 |
3 |
| 관절통 |
22 |
1 |
10 |
0 |
| 근육연축 |
13 |
0 |
6 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
|
|
|
| 기침 |
27 |
1 |
12 |
0 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
|
|
|
|
| 주입 관련 반응 |
25 |
2 |
58 |
8 |
| 혈관 장애 |
|
|
|
|
| 출혈* |
25 |
1 |
9 |
0 |
| 고혈압* |
17 |
4 |
4 |
3 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
|
|
| 폐렴* |
16 |
9 |
9 |
4† |
| 상기도 감염 |
14 |
1 |
6 |
0 |
| 피부 감염* |
13 |
1 |
3 |
0 |
| 요로 감염 |
12 |
3 |
7 |
1 |
| 비인두염 |
12 |
0 |
3 |
0 |
| 결막염 |
11 |
0 |
2 |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
| 고요산 혈증 |
13 |
1 |
0 |
0 |
| 심장 장애 |
|
|
|
|
| 심방세동 |
12 |
5 |
0 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
|
|
| 발열 |
19 |
2 |
26 |
1 |
| 피로 |
18 |
0 |
17 |
2 |
| 말초 부종 |
12 |
0 |
7 |
0 |
| 정신 장애 |
|
|
|
|
| 불면 |
12 |
0 |
4 |
0 |
| § 이 데이터는 치료군 간 약물이상반응을 비교하기에 적절한 근거를 제공하지 않음. 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. † 치명적인 결과가 있었던 한 건의 사례를 포함함. |
아래 표5와 표6은 E1912임상연구에서 이 약 + 리툭시맙에 대한 중앙값 34.3개월 및 플루다라빈+시클로포스파미드+리툭시맙(FCR)에 대한 중앙값 4.7개월 노출 시 약물이상반응과 실험실 검사수치 이상이다.
표5: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 E1912 연구에서 이 약 투여군에서 최소 15% 이상 보고된 약물이상반응
| 전신기관계 약물이상반응 |
이 약 + 리툭시맙 (N=352) |
플루다라빈 + 시클로포스파미드 + 리툭시맙 (N=158) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
|
|
| 피로 |
80 |
2 |
78 |
3 |
| 말초 부종 |
28 |
1 |
17 |
0 |
| 발열 |
27 |
1 |
27 |
1 |
| 통증 |
23 |
2 |
8 |
0 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
|
|
|
|
| 근골격 통증* |
61 |
5 |
35 |
2 |
| 관절통 |
41 |
5 |
10 |
1 |
| 위장관 장애 |
|
|
|
|
| 설사 |
53 |
4 |
27 |
1 |
| 오심 |
40 |
1 |
64 |
1 |
| 구내염* |
22 |
1 |
8 |
1 |
| 복통* |
19 |
2 |
10 |
1 |
| 구토 |
18 |
2 |
28 |
0 |
| 변비 |
17 |
0 |
32 |
0 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
|
|
|
|
| 발진* |
49 |
4 |
29 |
5 |
| 멍* |
36 |
1 |
4 |
1 |
| 혈관 장애 |
|
|
|
|
| 고혈압* |
42 |
19 |
22 |
6 |
| 출혈* |
31 |
2 |
8 |
1 |
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
| 두통 |
40 |
1 |
27 |
1 |
| 어지러움 |
21 |
1 |
13 |
1 |
| 말초 신경 병증* |
19 |
1 |
13 |
1 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
|
|
|
|
| 기침 |
32 |
0 |
25 |
0 |
| 호흡곤란 |
22 |
2 |
21 |
1 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
|
|
| 상기도 감염 |
29 |
1 |
19 |
2 |
| 피부 감염* |
16 |
1 |
3 |
1 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
| 고요산혈증 |
19 |
1 |
4 |
0 |
| 식욕저하 |
15 |
0 |
20 |
1 |
| 정신 장애 |
|
|
|
|
| 불면 |
16 |
1 |
19 |
1 |
| 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. |
표6. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 E1912 연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (15%이상, 모든 등급)
| |
이 약 + 리툭시맙 (N=352) |
플루다라빈 + 시클로포스파미드 + 리툭시맙 (N=158) |
| 모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 시험수치 이상 중성구 감소 혈소판 감소 헤모글로빈 감소 |
53 43 26 |
30 7 0 |
70 69 51 |
44 25 2 |
| 화학 검사수치 이상 크레아티닌 증가 빌리루빈 증가 AST 증가 |
38 30 25 |
1 2 3 |
17 15 23 |
1 0 ≤1 |
| IWCLL 기준에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함. |
아래 표7과 표8에 기술된 이상반응 및 실험실 검사수치이상은 이전에 치료받은 적이 없는 만 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1142-CA연구에서 중앙값 14.1개월간 베네토클락스와 병용한 이 약의 노출을 반영한다.
| 표7: 만 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1142-CA 연구 중 이 약 투여군의 최소 15% 이상 환자에서 보고된 이상반응 |
| 전신기관계 이상반응 |
이 약+ 베네토클락스 (N=323) |
| 모든 등급 (%) |
3 또는4등급 (%) |
| 위장관 장애 |
|
|
| 설사 |
67 |
4 |
| 오심 |
44 |
1 |
| 구내염* |
30 |
1 |
| 복통* |
24 |
1 |
| 구토 |
22 |
1 |
| 소화불량 |
18 |
0 |
| 변비 |
16 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
| 피로 |
26 |
2 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
| 상기도 감염 |
26 |
0 |
| 피부 감염* |
20 |
2 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
|
|
| 근골격 통증* |
41 |
1 |
| 관절통 |
34 |
2 |
| 근육 연축 |
24 |
0 |
| 신경계 장애 |
|
|
| 두통 |
27 |
1 |
| 어지러움 |
16 |
0 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
|
|
| 기침 |
17 |
0 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
|
|
| 멍* |
47 |
0 |
| 발진* |
38 |
3 |
| 혈관 장애 |
|
|
| 출혈* |
33 |
1 |
| 고혈압* |
16 |
7 |
통합 안전성 데이터는 고정기간(FD) 코호트와 첫 16주기 미세잔존질환(MRD) 코호트에서 기인함.
전신기관계 및 개별 이상반응은 이 약 투여군에서 발생 빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.
*다양한 이상반응 용어를 통합한 명칭임
| 표8: 만 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1142-CA연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (20%이상, 모든 등급) |
| |
이 약+ 베네토클락스 (N=323) |
| 모든 등급(%) |
3 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 시험수치 이상* |
|
|
| 중성구 감소 |
72 |
37 |
| 혈소판 감소 |
60 |
11 |
| 헤모글로빈 감소 |
22 |
<1 |
| 화학 검사수치 이상 |
|
|
| 고나트륨혈증 |
43 |
0 |
| 저칼슘혈증 |
38 |
<1 |
| 저마그네슘혈증 |
32 |
1 |
| 빌리루빈 증가 |
28 |
3 |
| 고칼륨혈증 |
26 |
2 |
| 고요산혈증 |
26 |
26 |
| AST 증가 |
23 |
2 |
| ALP 증가 |
22 |
<1 |
| ALT 증가 |
20 |
2 |
| 크레아티닌 증가 |
20 |
0 |
| *iwCLL기준 등급에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함 (iwCLL: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) <1: 0 초과 0.5% 미만의 값 |
고정기간 코호트 중 이 약과 베네토클락스를 병용 투여받은 환자에서 종양용해증후군은 보고되지 않았다.
아래 표 9 및 10에 기술된 이상반응 및 실험실 검사수치이상은 만 65세 이상 또는 CIRS 점수>6 또는 CrCL<70 mL/min인 만 65세 미만의 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3011연구에서 이 약 + 베네토클락스에 대한 중앙값 13.8개월 및 클로람부실 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 5.1개월의 노출을 반영한다.
| 표9: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3011 연구 중 이 약 투여군의 최소 15% 이상 환자에서 보고된 이상반응 |
| 전신기관계 이상반응 |
이 약+ 베네토클락스 (N=106)(%) |
클로람부실+오비누투주맙 (N=105)(%) |
| All Grades |
Grade 3 or 4 |
All Grades |
Grade 3 or 4 |
| 위장관 장애 |
|
|
|
|
| 설사 |
51 |
10 |
12 |
1 |
| 오심 |
26 |
0 |
26 |
0 |
| 구내염* |
15 |
0 |
3 |
0 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
|
|
|
|
| 발진* |
28 |
7 |
14 |
1 |
| 멍* |
23 |
1 |
3 |
0 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
|
|
|
|
| 근골격 통증* |
24 |
3 |
17 |
0 |
| 혈관 장애 |
|
|
|
|
| 출혈* |
23 |
4 |
5 |
1 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
|
|
| 요로 감염 |
16 |
2 |
5 |
2 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
|
|
| 말초 부종 |
15 |
0 |
3 |
0 |
| 피로 |
15 |
1 |
10 |
0 |
| *다양한 이상반응 용어를 통합한 명칭임. |
| 표10: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3011 연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (20%이상, 모든 등급) |
| |
이 약+ 베네토클락스 (N=106)(%) |
클로람부실+ 오비누투주맙 (N=105)(%) |
| 모든 등급 |
3 또는 4등급 |
모든 등급 |
3 또는 4등급 |
| 혈액학적 시험수치 이상* |
|
|
|
|
| 중성구 감소 |
76 |
42 |
90 |
54 |
| 혈소판 감소 |
49 |
13 |
74 |
31 |
| 헤모글로빈 감소 |
36 |
0 |
40 |
0 |
| 화학 검사수치 이상 |
|
|
|
|
| 저칼슘혈증 |
25 |
0 |
29 |
0 |
| 빌리루빈 증가 |
34 |
2 |
24 |
1 |
| 고칼륨혈증 |
29 |
2 |
21 |
1 |
| 고요산혈증 |
35 |
8 |
18 |
5 |
| AST 증가 |
22 |
2 |
29 |
3 |
| ALT 증가 |
21 |
3 |
25 |
3 |
| 크레아티닌 증가 |
31 |
1 |
16 |
0 |
| 크레아티닌 청소율 감소 |
38 |
5 |
16 |
1 |
| 저알부민혈증 |
34 |
0 |
19 |
2 |
| 저칼륨혈증 |
24 |
3 |
9 |
0 |
| 저나트륨혈증 |
24 |
8 |
25 |
1 |
| *iwCLL기준 등급에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함 (iwCLL: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) |
클로람부실과 오비누투주맙 병용요법을 투여 받은 6명의 환자에서 종양용해증후군이 보고되었고, 이 약과 베네토클락스 병용요법 투여 군에서는 종양용해증후군이 보고되지 않았다.
➂ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 단독요법
아래 표11 및 표12는 PCYC-1112-CA 임상연구에서 이 약에 대한 중앙값 8.6개월 및 오파투무맙에 대한 중앙값 5.3개월 노출 시 약물이상반응이다.
표 11. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1112-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응
| 전신기관계 약물이상반응 |
이 약 (N=195) |
오파투무맙 (N=191) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| 위장관 장애 |
|
|
|
|
| 설사 |
48 |
4 |
18 |
2 |
| 오심 |
26 |
2 |
18 |
0 |
| 구내염* |
17 |
1 |
6 |
1 |
| 변비 |
15 |
0 |
9 |
0 |
| 구토 |
14 |
0 |
6 |
1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
|
|
| 발열 |
24 |
2 |
15 |
2† |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
|
|
| 상기도 감염 |
16 |
1 |
11 |
2† |
| 폐렴* |
15 |
12† |
13 |
10† |
| 부비동염* |
11 |
1 |
6 |
0 |
| 요로 감염 |
10 |
4 |
5 |
1 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
|
|
|
| 발진* |
24 |
3 |
13 |
0 |
| 점상 출혈 |
14 |
0 |
1 |
0 |
| 멍* |
12 |
0 |
1 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
|
|
| 근골격 통증* |
28 |
2 |
18 |
1 |
| 관절통 |
17 |
1 |
7 |
0 |
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
| 두통 |
14 |
1 |
6 |
0 |
| 어지러움 |
11 |
0 |
5 |
0 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
|
|
|
|
| 타박상 |
11 |
0 |
3 |
0 |
| 눈 장애 |
|
|
|
|
| 시야 흐림 |
10 |
0 |
3 |
0 |
| 제시된 약물이상반응 용어에 대해 복수의 사례를 보고한 대상자는 각각의 약물이상반응 용어에 한번만 계산되었음. 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. † 각 군에서 치명적인 결과가 있었던 3건의 폐렴, 대조군에서 치명적인 결과가 있었던 1건의 발열 및 상기도감염이 포함됨. |
표 12: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1112-CA 연구에서 치료로 인한 혈액학적 시험수치 이상
| |
이 약 (N=195) |
오파투무맙 (N=191) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 및 4 등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 및 4등급 (%) |
| 중성구 감소 |
51 |
23 |
57 |
26 |
| 혈소판 감소 |
52 |
5 |
45 |
10 |
| 헤모글로빈 감소 |
36 |
0 |
21 |
0 |
| 시험대상자에서 치료로 인한 4등급 혈소판감소증(이 약 투여군에서 2% 및 오파투무맙 투여군 3%) 및 중성구 감소증(이 약 투여군에서 8% 및 오파투무맙 투여군에서 8%)이 발생함. |
➃ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 병용요법
아래 표 13는 CLL3001 임상연구에서 이 약+벤다무스틴/리툭시맙에 대한 중앙값 14.7개월 및 위약+벤다무스틴/리툭시맙에 대한 중앙값 12.8개월 노출 시 약물이상반응이다.
표 13. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3001 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응
| 전신기관계 약물이상반응 |
이 약 + 벤다무스틴/리툭시맙 (N=287) |
위약 + 벤다무스틴/리툭시맙 (N=287) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
|
|
|
| 중성구 감소증* |
66 |
61 |
60 |
56† |
| 혈소판 감소증* |
34 |
16 |
26 |
16 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
|
|
|
| 발진 * |
32 |
4 |
25 |
1 |
| 멍 * |
20 |
<1 |
8 |
<1 |
| 위장관 장애 |
|
|
|
|
| 설사 |
36 |
2 |
23 |
1 |
| 복통 |
12 |
1 |
8 |
<1 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
|
|
| 근골격 통증* |
29 |
2 |
20 |
0 |
| 근육 연축 |
12 |
<1 |
5 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
|
|
| 발열 |
25 |
4 |
22 |
2 |
| 혈관 장애 |
|
|
|
|
| 출혈* |
19 |
2† |
9 |
1 |
| 고혈압* |
11 |
5 |
5 |
2 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
|
|
| 기관지염 |
13 |
2 |
10 |
3 |
| 피부 감염* |
10 |
3 |
6 |
2 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
| 고요산 혈증 |
10 |
2 |
6 |
0 |
| 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. <1는 0을 초과하고 0.5% 미만의 빈도를 뜻 함. † 이 약 투여군에서 치명적인 결과가 있었던 2건의 출혈 및 대조군에서 치명적인 결과가 있었던 1건의 중성구감소증이 포함됨. |
이 약+벤다무스틴/리툭시맙으로 치료받은 환자의 7%(모든 등급)에서 심방세동이 발생하였다(위약군 2%). 3등급 및 4등급 심방세동의 빈도는 이 약+벤다무스틴/리툭시맙으로 치료받은 환자에서 3%, 위약+벤다무스틴/리툭시맙으로 치료받은 환자에서 1% 이었다.
3) 발덴스트롬 마크로글로불린혈증
아래 기재된 자료들은 이전에 치료받은 경험이 있는 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자 63명을 대상으로 한, 공개라벨 임상연구(PCYC-1118E) 및 이전 치료경험이 없거나 치료경험이 있는 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자 150명을 대상으로 한 무작위배정 3상 임상연구(PCYC-1127-CA)에서의 이 약에 대한 노출 시 약물이상반응이다.
PCYC-1127-CA 연구는 또한 부가적으로 이전에 리툭시맙을 포함하는 치료에 실패한 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자 31명을 대상으로한 단일치료군을 포함한다. PCYC-1127-CA 단일치료군에 포함된 환자의 안전성 프로파일은 이 약에 노출된 환자에서 전반적으로 알려진 발덴스트롬 마크로불린혈증 안전성 프로파일과 일치하였다.
PCYC-1118E 및 PCYC-1127-CA 연구에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 설사, 멍, 출혈, 근골격 통증, 발진, 중성구 감소증 및 오심이었다.
PCYC-1118E 및 PCYC-1127-CA 연구에서 이 약을 투여받은 환자의 5%가 약물이상반응으로 치료를 중단했다. 치료 중단을 유발한 가장 흔한 약물이상반응으로는 심방세동이 있었다. 약 14%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여용량을 감소하였다.
➀ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증: 단독요법
아래 표 14 및 표 15는 PCYC-1118E 연구에서 중앙값 11.7개월, PCYC-1127 연구의 단독치료군에서 중앙값 33개월 동안 이 약에 대한 노출을 반영한 약물이상반응이다.
표14. 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한 PCYC-1118E-CA 및 PCYC-1127 단독치료군에서 10% 이상 보고된 약물이상반응(N=94)
| 전신기관계 |
약물이상반응 |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| 위장관 장애 |
설사 오심 구내염* 변비 위 식도 역류 질환 |
38 21 15 12 12 |
2 0 0 1 0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
멍* 발진* |
28 21 |
1 1 |
| 혈관 장애 |
출혈* 고혈압* |
28 14 |
0 4 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
피로 발열 |
18 12 |
2 2 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근골격 통증* 근육 연축 |
21 19 |
0 0 |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염 피부 감염* 부비동염* 폐렴* |
19 18 16 13 |
0 3 0 5 |
| 신경계 장애 |
두통 어지러움 |
14 13 |
0 0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침 |
13 |
0 |
| 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. |
표 15: 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한 PCYC-1118E-CA 및 PCYC-1127-CA 단독치료군 연구에서 치료로 인한 혈액학적 시험수치 이상(N=94)
| |
환자 백분율 (N=94) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 혈소판 감소 |
38 |
11 |
| 중성구 감소 |
43 |
16 |
| 헤모글로빈 감소 |
21 |
6 |
| 치료로 인한 4등급 혈소판 감소증(4%) 및 중성구 감소증(7%)이 발생함. |
➁ 이전에 치료받은 적이 없거나 이전 치료 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증: 병용요법
아래 표16는 이전 치료경험이 없거나 이전 치료경험이 있는 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한 PCYC-1127-CA 임상연구에서 이 약+리툭시맙에 대한 중앙값 25.8 개월 및 위약+리툭시맙에 대한 중앙값 15.5개월 노출 시 약물이상반응이다.
표 16. 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한PCYC-1127-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응
| 전신기관계 약물이상반응 |
이 약 + 리툭시맙 (N=75) |
위약 + 리툭시맙 (N=75) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
|
|
|
| 멍* |
37 |
1 |
5 |
0 |
| 발진* |
24 |
1 |
11 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
|
|
| 근골격 통증* |
35 |
4 |
21 |
3 |
| 관절통 |
24 |
3 |
11 |
1 |
| 근육 연축 |
17 |
0 |
12 |
1 |
| 혈관 장애 |
|
|
|
|
| 출혈* |
32 |
3 |
17 |
4† |
| 고혈압* |
20 |
13 |
5 |
4 |
| 위장관 장애 |
|
|
|
|
| 설사 |
28 |
0 |
15 |
1 |
| 오심 |
21 |
0 |
12 |
0 |
| 소화불량 |
16 |
0 |
1 |
0 |
| 변비 |
13 |
1 |
11 |
1 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
|
|
| 폐렴* |
19 |
13 |
5 |
3 |
| 피부 감염* |
17 |
3 |
3 |
0 |
| 요로 감염 |
13 |
0 |
0 |
0 |
| 기관지염 |
12 |
3 |
7 |
0 |
| 인플루엔자 |
12 |
0 |
7 |
1 |
| 바이러스 상기도 감염 |
11 |
0 |
7 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
|
|
|
|
| 말초 부종 |
17 |
0 |
12 |
1 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
|
|
|
| 기침 |
17 |
0 |
11 |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
|
|
|
| 중성구 감소증* |
16 |
12 |
11 |
4 |
| 심장 장애 |
|
|
|
|
| 심방세동 |
15 |
12 |
3 |
1 |
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
| 어지러움 |
11 |
0 |
7 |
0 |
| 정신계 장애 |
|
|
|
|
| 불면 |
11 |
0 |
4 |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
| 저칼륨 혈증 |
11 |
0 |
1 |
1 |
| 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. † 치명적인 결과가 있었던 한 건의 사례를 포함함. |
3등급 또는 4등급의 주입관련반응은 이약+리툭시맙을 투여받은 환자의 1%에서 관찰되었다.
4) 추가적으로 중요한 약물이상반응
심혈관 사건
이 약에 대한 무작위대조연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1130-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1127-CA, E1912; n=2,115; 이 약 치료군 1,157명의 치료기간 중앙값 19.1 개월, 대조군 958명의 치료기간 5.3 개월)에 기반한 심혈관 사건 데이터에서 모든 등급을 포함한 심실성 부정맥 (심실 기외수축, 심실성 부정맥, 심실세동, 심실조동 및 심실 빈맥)의 발생빈도는 이 약 치료군 및 대조군에서 각각 1.0% 및 0.4% 이었고, 3등급 이상은 각각 0.3% 및 0% 이었다. 또한 모든 등급을 포함한 심실세동 및 심실조동의 발생빈도는 이 약 치료군 및 대조군에서 각각 8.4% 및 1.6% 이었고, 3등급 이상은 각각 4.0% 및 0.5% 이었다.
모든 등급을 포함한 허혈성 뇌혈관 사건(뇌혈관 사고, 허혈성 뇌졸중, 뇌허혈, 일과성 허혈 발작)의 발생빈도는 이 약 치료군 및 대조군에서 각각 1% 및 0.4%이었고, 3등급 이상은 각각 0.5% 및 0.2%이었다.
설사
무작위대조연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1130-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1127-CA; n=1605; 이 약 치료군 805명의 치료기간 중앙값 14.8 개월, 대조군 800명의 치료기간 5.6 개월)에서 모든 등급을 포함한 설사의 발생빈도는 이 약 치료군에서 39% 및 대조군에서 18%이었다. 3등급 설사는 이 약 치료군에서3% 및 대조군에서1% 발생하였다. 모든 등급을 포함한 설사에 대한 최초 발생시기 중앙값은 이 약 치료군에서 21일(범위: 0~708일) 및 대조군에서46일(범위: 0~492일)이었고, 3등급 설사는 각각 117일(범위: 3~414일) 및 194일(범위: 11~325일)이었다. 설사를 보고한 환자 중, 완전 해소는 이 약 치료군에서85% 및 대조군에서 89%이었고, 각각 15% 및 11%에서 분석시점 당시 해소가 보고되지 않았다. 최초 발생시점부터 해소까지 걸린 시간의 중앙값은 모든 등급을 포함한 설사의 경우 이 약 치료군에서7일(범위: 1~655일) 및 대조군에서4일(범위: 1~367일), 3등급 설사의 경우 각각 7일(범위: 1~78일) 및 19일(범위: 1~56일) 이었다. 설사로 인한 투여중단은 이 약 치료군에서 1% 미만 및 대조군에서 0% 이었다.
시각 장애
무작위대조연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1130-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1127-CA; n=1605; 이 약 치료군 805명의 치료기간 중앙값 14.8 개월, 대조군 800명의 치료기간 5.6 개월)에서 모든 등급을 포함한 둔화된 시야 및 시력 감소가 이 약 치료군에서 11%(1등급 10%, 2등급 2%, 3등급 이상은 없음) 및 대조군에서 6%(1등급 6%, 2등급 및 3등급 1% 미만) 발생하였다. 최초 발생시점까지의 중앙값은 이 약 치료군에서 91일(범위: 0~617일) 및 대조군에서 100일(범위: 2~477일)이었다. 시각 장애를 보고한 환자 중 완전 해소는 이 약 치료군에서 60% 및 대조군에서 71%이었고, 각각 40% 및 29%에서 분석시점 당시 해소가 보고되지 않았다. 발생시점부터 해소까지 걸린 시간의 중앙값은 이 약 치료군에서37일(범위: 1~457일) 및 대조군에서26일(범위: 1~721일) 이었다.
5) 시판 후 경험
이 약의 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응을 표 17에 나타내었다. 이 약물이상반응은 불특정 수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발생빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
표17. 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응
| 전신 기관계 |
약물이상반응 |
| 간담도 장애 |
급성 및/또는 치명적인 사례를 포함한 간 부전, 간의 경화 |
| 호흡계 장애 |
간질성 폐 질환 |
| 대사 및 영양 장애 |
종양 용해 증후군 |
| 면역계 장애 |
아나필락시스성 쇼크, 혈관 부종, 두드러기 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
스티븐스-존슨 증후군, 손발톱 파손, 지방층염, 호중구성 피부병, 화농육아종 |
| 심장 장애 |
치명적인 사례를 포함한 심부전 |
| 신장 및 비뇨기장애 |
급성 신손상 |
| 감염 |
B형 간염 재활성화 |
| 신경계 장애 |
말초 신경 병증 |
| 눈 장애 |
눈 출혈* |
| *일부 사례에서 시력 상실이 발생함. |
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전문/일반
