| 이상반응 |
1) 이 약의 안전성은 56주간 이 약을 투여한 4,754명의 과체중 또는 비만환자가 참여한 5개의 이중맹검 위약-대조 임상시험을 통해 (이 약 3,239명 vs 위약 1,515명) 평가되었다. 대부분의 환자는 이 약으로서 1일 날트렉손32mg/부프로피온360mg을 투여받았다. 일부 환자는 1일 기준 다른 투약 용량으로 (날트렉손 50mg, 부프로피온 400mg 포함) 투약하였다. 시험약을 투여 받은 모든 시험대상자는 식이 및 운동요법을 병행하였다. 한 임상시험은 집중행동교정프로그램에 참여하는 환자를 대상으로 평가하였고(N=793), 다른 임상시험은 제2형 당뇨환자를 대상으로 평가하였다(N=505). 이들 무작위 위약대조 시험에서 2,545명의 환자가 평균 치료기간 36주(중간값 56주) 동안 이 약 날트렉손32mg/부프로피온360mg을 투여받았다. 임상시험 참여 시험자의 평균 연령은 46세이고, 시험자의 82%가 여성, 78%가 백인, 25%가 고혈압환자, 13%가 제2형 당뇨환자, 56%가 이상지질혈증환자, 25%가 BMI 지수 40kg/m2 이상인 환자, 2% 이하가 관상동맥질환자로 구성되어 있다. 투약용량은 개시 후 4주 내 유지용량에 도달하도록 주 단위로 증량하였다.
이 약의 임상시험에서 시험약군의 24%, 위약군의 12%는 이상반응으로 인해 투약을 중단하였다. 이 약의 투약 중단을 야기하는 가장 흔한 이상반응은 구역(6.3%), 두통(1.7%), 구토(1.1%)로 나타났다.
(1) 흔한 이상반응
이 약을 투약 후 환자의 2% 이상 발생하고, 위약군에 비해 시험약군에서 더 자주 보고된 이상반응은 표 1 에 요약되어 있다.
표 1. 비만 또는 과체중 환자에서 시험약 투여 후 2%이상 발생하고, 위약군보다 높은 비율로 보고된 이상반응
| 이상반응 |
시험약 32mg/360mg N=2,545 % |
위약 N=1,515 % |
| 구역 |
32.5 |
6.7 |
| 변비 |
19.2 |
7.2 |
| 두통 |
17.6 |
10.4 |
| 구토 |
10.7 |
2.9 |
| 어지러움 |
9.9 |
3.4 |
| 불면 |
9.2 |
5.9 |
| 구갈 |
8.1 |
2.3 |
| 설사 |
7.1 |
5.2 |
| 불안 |
4.2 |
2.8 |
| 안면홍조 |
4.2 |
1.2 |
| 피로 |
4.0 |
3.4 |
| 떨림 |
4.0 |
0.7 |
| 상복부 통증 |
3.5 |
1.3 |
| 바이러스성 위장염 |
3.5 |
2.6 |
| 인플루엔자 |
3.4 |
3.2 |
| 이명(귀울림) |
3.3 |
0.6 |
| 요로감염 |
3.3 |
2.8 |
| 고혈압 |
3.2 |
2.2 |
| 복부 통증 |
2.8 |
1.4 |
| 다한증 |
2.6 |
0.6 |
| 자극예민성(과민성) |
2.6 |
1.8 |
| 혈압 증가 |
2.4 |
1.5 |
| 미각이상 |
2.4 |
0.7 |
| 발진 |
2.4 |
2.0 |
| 근육 염좌(좌상) |
2.2 |
1.7 |
| 심계항진 |
2.1 |
0.9 |
(2) 그 외 이상반응
다음의 이상반응은 시험약 투여 후 2% 미만 발생하나 그 발생률이 위약군보다 2배 이상으로 보고되었다.
·심장계: 빈맥, 심근경색
·청각계: 현기증, 멀미
·소화기계: 하복부통증, 트림, 입술부품(lip-swelling), 혈변, 탈장
·전신 및 투여부위 이상: 초조함, 비정상적인 느낌, 무력증, 목마름, 발열감
·간담도계: 담낭염
·감염: 폐렴, 포도상구균 감염증, 신장감염
·임상실험실수치: 혈중 크레아틴 상승, 간 효소 수치 상승, 적혈구용적(헤마토크리트)의 감소
·대사 및 영양계: 탈수
·근골격계: 추간판탈출증, 턱 통증
·신경계: 집중력장애, 기면, 기도진전(떨림), 균형장애, 기억장애, 기억상실, 정신장애, 전실신(실신 전 단계)
·정신계: 꿈 이상, 신경과민, 해리, 긴장, 불안, 감정기복
·비뇨기계: 절박뇨
·유방 및 생식기계: 질출혈, 월경불순, 발기부전, 외음질건조증
·피부 및 피하조직계: 탈모
① 정신 및 수면 장애
1년간의 통제연구 임상시험을 통해 시험약군이(32/360mg) 위약군보다 정신 및 수면 장애와 관련된 1가지 이상의 이상반응을 나타낸 환자가 많은 것으로 보고되었다(시험약군 22.2% vs. 위약군 15.5%). 이러한 이상반응은 수면장애(시험약군 13.8% vs. 위약군 8.4%), 우울(시험약 6.3% vs. 위약 5.9%), 불안(시험약군 6.1% vs. 위약군 4.4%)로 분류되었다. 65세 이상 고령자의 경우 조사한 표본 수가 적으나(시험약군 56명, 위약군 32명), 시험약군이 위약군보다 정신 및 수면장애 이상반응을 나타내는 것으로 나타났으며(시험약군 28.6% vs 위약군 6.3%), 주요 이상반응은 불명증(시험약군 10.7% vs. 위약군 3.1%), 우울(시험약군 7.1% vs. 위약군 3.1%)로 나타났다.
② 신경인지 이상반응
집중력 장애, 어지러움, 실신 등의 이상반응은 무작위로 투여한 시험약군(32/360mg)에서 위약군보다 빈번히 발생하였다(시험약군 15.0% vs. 위약군 5.5%). 가장 빈번한 인지 관련 이상반응은 집중력장애(시험약군 2.5% vs. 위약군 0.6%)로 나타났다. 어지러움, 실신 등의 이상반응은 위약군보다 시험약군에서 보다 빈번히 발생하였다(시험약군 10.6%, 위약군 3.6%, 이 중 어지러움 발생률은 시험약군 10.4%vs. 위약군 3.4%). 어지러움증은 시험약군의 0.9%, 위약군의 0.3%가 투약을 중지한 주요 원인으로 나타났다.
③ 혈청크레아틴 증가
1년간의 통제연구 임상시험을 통해 위약군보다 시험약군(32/360mg)에서 추적기간 동안 투여시점 대비 최대 혈청크레아티닌의 증가량(시험약군 0.15mg/dL, 위약군 0.07mg/dL) 뿐만 아니라, 시험완료 시 투여시점 보다 혈청크레아틴의 평균 증가량이 더 큰 것으로 나타났다(시험약군 0.07 mg/dL, 위약군 0.01mg/dL). 혈청크레아틴의 정상 상한 수치를 초과하거나 투여시점 보다 50% 이상 크게 증가한 경우는 시험약군에서 0.6%, 위약군에서 0.1%로 발생하였다. 혈청크레아티닌이 증가하는 경향이 나타나는 것은 OCT2억제의 결과일 수 있다.
2) 이 약의 시판 후 경험에서 보고된 약물이상반응을 아래 표에 나타내었다. 아래 표의 이상반응은 기관별 발현빈도에 따라 정리되었다. 발현 빈도는 다음과 같이 정의되었다. 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).
표 2. 시판 후 경험에서 보고된 이상반응
| 기관계 |
빈도 |
이상반응 |
| 신경계 이상 |
드물게 |
의식 소실 |
| 불명 |
세로토닌 증후군* |
| 혈관 이상 |
흔하게 |
고혈압** |
| 피부 및 피하조직 이상 |
불명 |
피부 홍반성 루푸스 전신 홍반성 루푸스 증후군 악화 급성 전신 피진성 농포증 |
*세로토닌 증후군은 부프로피온과 세로토닌성 의약품(SSRI, SNRI 등)의 상호 작용 결과로 발생할 수 있음.
**시판 후 고혈압 위기 사례들이 초기 용량의 변경 기간 동안 보고되었음.
3) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 613명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 42.90%(263/613명, 423건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
예상하지 못한 약물이상반응 3.75%(23/613명, 25건) |
| 때때로 (0.1~5% 미만) |
위장관 장애 |
소화 불량, 복부 팽창, 위 식도 역류 질환, 구강 감각 저하, 치핵 |
| 신경계 장애 |
혼미 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
통증, 흉부 불편감 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
여드름 |
| 정신 장애 |
의지 상실 |
4) 국내 시판 후 이상사례 분석평가 결과
국내 시판 후 이상사례(재심사 이상사례 포함) 보고자료(1989-2022.8.31.)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 추가적으로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
· 각종 위장관 장애 : 소화 불량
5) 국외 시판 후 이상사례
- 중증피부이상반응: 빈도불명하게 급성 전신발진농포증(AGEP)
|
| 상호작용 |
1) MAO억제제
MAO-A 및 MAO-B 억제제는 부프로피온의 각각 다른 기전으로 카테콜아민성 경로를 향상시키므로, 이 약은 MAO억제제와 병용투여 해서는 안된다.
2) 아편성 진통제
이 약은 아편성 또는 아편효능약(예, 메사돈) 의존성이 있는 환자 또는 급성 아편 금단증상을 지닌 환자에게 투여 금기된다. 아편수용체에 대한 날트렉손의 길항효과로 인해, 이 약을 복용중인 환자들은 기침감기약, 지사제 및 아편성 진통제 등 아편성을 함유하는 약물에 반응을 나타내지 않을 수 있다. 간헐적으로 아편성 치료가 요구되는 환자는 이 약의 투여를 일시적으로 중지하고, 아편성의 투여는 표준 용량을 상회하지 않아야 한다. 아편성 치료가 장기간 요구되는 환자는 이 약의 투여가 중단되어야 한다. 이 약은 만성적 아편성 치료 후 금단증상의 축적을 예방하기 위해 7~10일이 경과한 후 주의하여 투여할 수 있다.
3) CYP2D6에 의해 대사되는 약물
임상연구를 통해 이 약 (32mg 날트렉손/360mg 부프로피온)은 CYP2D6 효소 기질 약물인 메토프로롤 50mg과 매일 병용투여 되었다. 이 약은 메토프로롤 단독투여시 보다 메토프로롤의 AUC와 Cmax를 각각 4배 및 2배 증가시켰다. 이와 유사한, CYP2D6의 약동학적 노출을 증가시키는 약물상호작용이 부프로피온 단독으로서 Desipramine 및 벤라팍신에서 나타났다.
SSRI계 및 삼환계 항우울제, 항정신질환제(예. 할로페리돌, 리스페리돈, 치오리자딘), 베타차단제(예. 메토프로롤), Type 1C 항부정맥약(예. 프로파페논, 플레카이니드) 등과 같이 CYP2D6 동종효소에 의해 대사되는 약을 부프로피온과 병용 투여할 때에는 주의해야 하고, 병용투여 약물의 용량범위 중 최소용량으로 시작해야 한다. 만약 CYP2D6에 의해 대사되는 약물을 이미 투여중인 환자에게 이 약을 추가로 투여할 때에는 투여중 약물(특히 치료지수가 좁은 병용약물인 경우)의 용량 감소를 고려해야 한다.
날트렉손/부프로피온을 세로토닌성 제제(선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제 등)와 병용했을 때 생명을 위협할 수 있는 질환인 세로토닌 증후군이 시판 후 보고되었다.
4) CYP2B6 억제제, 유도제 및 기질
부프로피온은 CYP2B6에 의해 히드록시부프로피온으로 주로 대사된다. 그러므로 이 약은 CYP2B6 동종효소 또는 동종효소에 영향을 주는 약물과 약물상호작용의 가능성이 있다.
· CYP2B6 억제제 (티클로피딘, 클로피도그렐)
CYP2B6 억제제에 수반하여 투여되는 경우 부프로피온의 노출을 증가시킬 수 있으나 하이드록시부프로피온의 노출을 감소시킬 수 있다. CYP2B6와 수반하여 투여하는 동안 이 약은 1일 2정 이상 초과하지 않아야 한다 (아침 1정, 저녁 1정)
· CYP2B6 유도제 (리토나비르, 로피나비르, 에파비렌즈)
CYP2B6 유도제에 수반하여 투여되는 경우 부프로피온 및 히드록시부프로피온의 노출 및 효과를 감소시킬 수 있다. 리토나비르, 로피나비르, 에파비렌즈와 함께 투여하지 않는 것을 권장한다.
5) 발작 역치를 낮추는 약물
이 약과 발작 역치를 낮추는 약물(예. 항정신질환제, 항우울제, 테오필린, 전신작용 스테로이드제)을 병용 투여할 때에는 매우 주의하여야 한다. 초회량을 작게 하고 용량을 단계적으로 증가해야 한다. 부프로피온을 함유한 다른 약물과의 병용투여는 금기된다.
6) 도파민계 약물(레보도파, 아만타딘)
부프로피온, 레보도파 및 아만타딘은 도파민 항진효과를 가진다. 레보도파 또는 아만타딘과 부프로피온을 병용 투여한 환자에서 중추신경계 이상반응이 보고되었다(예. 불안, 동요, 떨림, 운동실조, 보행장애, 현기증, 어지러움). 이러한 이상반응은 누적된 도파민 항진효과에 의한 것으로 추측된다. 레보도파 또는 아만타딘을 복용중인 환자에게 이 약을 병용 투여할 때에는 주의해야 하고, 이상반응을 모니터링 해야 한다.
7) 알코올
시판 후 조사에서, 부프로피온에 의한 치료 중 알코올을 섭취한 환자에서 신경정신계 이상반응이나 알코올 내성 감소가 드물게 보고되었다. 이 약으로 치료하는 기간 동안 알코올의 섭취는 최소로 하거나 피해야 한다.
8) 실험실 분석과 관련된 상호작용
부프로피온 투여 환자의 일부 뇨검사에서 암페타민에 위양성 결과가 보고되었다. 양성을 확정하기 위해서 조금 더 특수한 분석법을 사용하여야 한다.
9) 이 약과 디곡신의 병용투여는 디곡신 수치를 감소시킬 수 있다. 병용 환자에서 디곡신 수치를 모니터링 해야 한다. 임상의들은 이 약 투여를 중단하면 디곡신 수치가 증가할 가능성이 있음을 인지해야 하며 환자에게 잠재적 디곡신 독성이 나타나지 않는지 모니터링 해야 한다.
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전문/일반
