1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
이 약은 주로 사이토크롬 P450 매개 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) 산화 대사를 통해 대사되며 대사되지 않은 약물은 직접 대변 또는 담즙으로 배설되고 사구체 여과를 통해 신장으로 배설된다. in vitro 연구에서 이 약은 막 수송 단백질 P-gp / BCRP의 기질인 것으로 나타났다. 이 효소들의 저해제 또는 유도제 또는 수송체들은 이 약의 노출에 영향을 미칠 수 있다.
(1) 강력한 다중 경로 CYP 및 P-gp/BCRP 저해제
① 항진균제
In vitro 연구에서, 강력한 CYP3A4와 P glycoprotein (P-gp) 억제제로 분류되는 케토코나졸은 이 약의 대사 과정에서 다중경로 CYP 와 P-gp/BCRP (Breast cancer resistance protein) 저해제로 확인되었다. 1일 1회 400 mg의 케토코나졸을 복용했을 때 이 약의 평균 AUC는 150% 증가하였으며(범위 최대 370%) 평균 Cmax는 46% 증가하였다. 최종 반감기는 7.3시간에서 9.2시간으로 증가하였으며 총 전신 청소율은 6.1 L/h에서 2.4 L/h로 감소하였다.
② 고활성 항바이러스 요법 (Highly active antiretroviral therapy, HAART)
In vitro 시험에서 아바카비어, 릴피비린, 에파비렌즈, 리토나비어, 코비시스탯 및 엘비테그라비어는 나열된 순서대로 아바카비어가 가장 강력한 저해제로, CYP1A1 및 이 약의 대사를 억제했다.
고활성 항바이러스 요법 (아바카비어, 아타자나비어, 코비시스탯, 다루나비어, 도루테그라비어, 에파비렌즈, 엘비테그라비어, 엠트리시타빈, 라미부딘, 릴피비린, 리토나비어, 및 테노포비어의 다양한 조합)이 이 약의 노출에 미치는 영향이 별도의 연구에서 HIV 환자를 대상으로 조사되었다. 이 약과 고활성 항바이러스 요법 (상기 HIV 치료제의 다양한 조합) 의 병용투여는, 과거 리오시구앗 단독 투여 군 대비 이 약의 평균 AUC를 약 160% 증가시켰고(아바카비어가 포함된 조합에서 가장 높은 AUC 증가가 나타남), 평균 Cmax를 약 30% 증가시켰다. HAART에 사용되는 HIV 약물의 다양한 조합과 함께 이 약 0.5mg를 단회 투여한 HIV 환자에서 관찰된 안전성 프로파일은 일반적으로 다른 환자 집단에서와 견줄 만하다.
(2) 다른 CYP 저해제 및 P-gp/BCRP 저해제
① 사이클로스포린
면역억제제 사이클로스포린 A와 같이 강력하게 P-gp/BCRP를 저해하는 약물은 주의해서 투여해야 한다.
② CYP1A1 저해제
재조합 CYP 동종효소(isoform)을 이용한 in vitro 연구에서 CYP1A1이 가장 효과적으로 이 약의 주요 대사산물의 형성을 촉매하는 것으로 확인되었다. 티로신 키나제 억제제 계열도 CYP1A1의 강력한 저해제인 것으로 확인되었으며, 이 중 엘로티닙과 게피티니브가 in vitro에서 가장 강력한 저해 효과를 보였다. 따라서, CYP1A1 저해에 따른 약물 상호작용은 이 약의 노출을 증가시킬 수 있다. 그러므로 강력한 CYP1A1 저해제 투여시에는 주의하여야 한다.
(3) 기타
① 제산제
이 약은 산성 용액에 비해 중성 pH에서 낮은 용해도를 보인다. 상부 위장관의 pH를 증가시키는 약물과의 병용 투여로 경구 생체 이용률이 감소할 수 있다. 제산제인 수산화알루미늄/수산화마그네슘과의 병용 투여로 이 약의 평균 AUC를 34%까지, Cmax을 56%까지 감소시켰다. 제산제는 이 약 투여 후 최소 1시간 이후에 복용해야 한다.
② CYP3A4 유도제
폐동맥고혈압 환자들이 중등도의 CYP3A4 유도제로 알려진 보센탄을 병용 투여했을 때 효과를 저해하지 않으면서 이 약의 항정상태 혈중농도를 27% 감소시켰다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제(예: 페니토인, 카바마제핀, 페노바르비톤 또는 St. John's Wort)의 병용 투여로, 이 약의 혈장 농도가 감소될 수 있다.
2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
In vitro에서 이 약 및 이 약의 주요 대사 산물은 치료적 혈장 농도에서 주요 CYP 동종효소(CYP 3A4 포함) 또는 수송체(예: P-gp/BCRP)의 저해제 또는 유도제로 작용하지 않는다. 이 약 및 이 약의 주요 대사 산물은 in vitro에서 강력한 CYP1A1 억제제로 나타났다. 따라서, CYP1A1 매개 생체 내 변환에 의해 상당 부분 대사되는 엘로티닙 또는 그라니세트론과의 병용 투여에 있어서 임상적으로 관련 있는 약물 상호작용을 배제할 수 없다.
3) 질산염 제제
이 약 2.5 mg 정은 복용 4시간과 8시간 후에 설하 투여된 니트로글리세린(0.4 mg)의 혈압 강하 작용을 상승시켰다. 그러므로, 어떠한 형태든 질산염 제제 또는 산화질소 공여제(예: 아질산아밀)와 이 약의 병용은 금기이다.
4) PDE 5 저해제
비임상 동물시험에서 이 약과 실데나필 또는 바데나필을 함께 투여했을 때 상가적인 전신 혈압 강하 작용이 나타났다. 높은 용량의 일부 사례에서는 전신 혈압강하 작용에 있어서 상가작용 이상의 효과가 관찰되었다.
안정적인 실데나필 치료(1회 20mg, 1일 3회 투여)를 받는 7명의 폐동맥고혈압 환자대상 탐색적 상호작용시험에서 이 약(0.5mg과 1mg을 순차적으로 투여)의 단회 투여로 상가적 혈역학적 효과가 나타났다. 이 시험에서 1 mg을 초과하는 용량은 연구되지 않았다.
12주 간의 병용 투여 시험에서 안정적으로 실데나필(1회 20mg, 1일 3회 투여)과 이 약(1회 1.0 mg-2.5 mg, 1일 3회 투여)을 복용한 12명의 환자와 실데나필 만을 복용한 6명의 환자를 비교했다. 이 시험의 비대조 장기 연장 시험에서 이 약을 실데나필과 함께 복용했을 때에 높은 중단율을 나타냈으며, 이는 주로 저혈압에 의한 것이었다. 폐동맥고혈압환자에서 실데나필을 병용 투여 했을 때, 임상적 유익성은 없었다.
PDE 5 억제제 (예: 실데나필, 타다라필, 바데나필)와 이 약의 병용 투여는 금기이다.
5) 가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC) 자극제
이 약과 다른 가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC) 자극제의 병용 투여는 금기이다. (‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조)
6) 와파린/ 펜프로쿠몬
이 약과 와파린의 병용 투여는 항응고제에 의해 유도된 프로트롬빈 시간에 영향을 미치지 않았다. 이 약과 다른 쿠마린 유도체 (예: 펜프로쿠몬)의 병용시에도 프로트롬빈 시간에 영향이 없을 것으로 예상된다. In vivo에서 이 약과 CYP2C9의 기질인 와파린의 약동학적 상호작용이 없는 것으로 입증되었다.
7) 아세틸살리실산
이 약은 아세틸살리실산에 의한 출혈 시간을 증가시키지 않았으며, 인체 내 혈소판 응집에도 영향을 미치지 않았다.
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전문/일반
